Kounis syndrome/Medicina Intensiva

はじめに

KSは、急性冠動脈イベントとアナフィラキシーまたはアナフィラキシー様アレルギー反応の同時出現として、1991年にKounisとZavrasによって最初に記載された。1

1998年に出版された社説で、ブラウンヴァルトは、血管攣縮性狭心症はアレルギー反応によって誘発され、ヒスタミンやロイコトリエンなどのメディエーターが冠状動脈の平滑筋に作用することができると述べた。2これに関連して、アレルギー性狭心症およびアレルギー性急性梗塞はKSとして認識されている。3今日でもこの症候群はほとんど知られておらず、入手可能な情報のほとんどは臨床例（これまでの文献では約300）の記述から来ており、主に成人に対応しており、いくつかの孤立した小児症例がある。4薬物、昆虫の刺し傷、食品、環境暴露、病状など、複数の原因が記載されています。5,6

ARIAM study7の最近のデータは、おそらくKSのほとんどの症例を含む一過性STセグメント上昇を伴う急性心筋梗塞が4を占めることを示している。ACSのすべての症例の6％が集中治療室（ICU）に入院したが、非常に小さな割合の症例だけが根本的な原因としてKSを有するであろう。

分類

KSは二つのサブタイプに分割されています8:

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  タイプI（冠状動脈疾患なし）: 心臓酵素は正常であるか、または激しい心筋梗塞の方の進行を反映するかもしれないが、アレルギーのでき事が虚血に二次胸痛および心電図の変更を引き起こ このタイプの説明は、内皮機能不全および/または微小血管狭心症であろう。

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  II型（冠状動脈疾患を伴う）: 既存のアテローム病（既知であるかどうかにかかわらず）の患者における急性アレルギー反応中の胸痛。 このような場合の急性メディエーター放出は、アテローマプラークの侵食または破裂を誘発し、臨床的に急性心筋梗塞をもたらす可能性がある。

近年、薬物溶出ステント血栓症を有する患者を含む第三のタイプが提案されており、Giemsaおよびヘマトキシリン-エオシン染色により、それぞれ肥満細胞および好酸球の存在が明らかになる9。10

これまでに3つの条件がKSに関連しています:

• –

  たこつぼ心筋症11（左心室に影響を与えるストレス誘発性心筋症、心室基部の運動亢進および頂点および中間ゾーンの運動低下を生じる）。 これらの変化は、KSと同じように炎症性メディエーターの作用によって引き起こされるであろう。

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  同種心臓移植における冠状動脈血管疾患。

• –

  過敏性心筋炎。 どちらの場合もアレルギーの原因があります–心筋症の場合にはksおよび心筋および伝導系の場合には冠状動脈に影響を与えます。 臨床的に二つの条件は区別できないかもしれません–磁気共鳴イメージング（MRI）といくつかのケースでは心臓生検を必要とする鑑別診断。12

病因

表1に反映されるように、多くの薬剤がKSを生じさせることができる。

In the 昆虫の刺し傷およびかみ傷（蜂およびスズメバチ）の場合、毒は直接心毒性を引き起こすが、また肥満細胞の活発化のアレルゲンとして、することがで13

理論的には、任意の薬物はアレルギー反応を引き起こす可能性があり、したがって潜在的にKSを引き起こす可能性があります。 実際には、この症候群に最も頻繁に関連する薬物物質は、ベタラクタム、非ステロイド性抗炎症薬（Nsaid）、全身麻酔薬およびヨウ素造影剤である。14-16

食品（貝類やキウイ）、ラテックス、ヘビ毒は他の潜在的な原因です。

関連疾患に関しては、クローン性肥満細胞増殖を特徴とし、臨床的に反復アナフィラキシーエピソードに関連する肥満細胞症に言及する必要があります。 患者はアナフィラキシーエピソードの外で高い血清トリプターゼレベルを示し、確定診断は骨髄生検所見に基づいている。

異物は、従来のステントや薬物溶出ステントを含むアレルギー反応やKSを引き起こす可能性があります。17,18最近のレビューでは、Chen et al.ステントの金属成分（ニッケルおよびモリブデン）が陽性であるepicutaneousまたはパッチテストの患者は、そのような陽性テストのない患者よりもステント血栓症に罹患する傾向が大きいことが分かった。 一方，薬物溶出ステント配置後の新しい冠状事象は，局所現象だけでなく，血栓性および／または血管収縮現象を誘導することができるメディエーターの放出を含む一般化された過敏反応を表す可能性がある。 文献は、このようなステントの移植後のいくつかの冠状動脈における重度のびまん性痙攣および同時痙攣の症例を記載している。 ステントが配置されている血管以外の動脈における冠攣縮の誘導、ならびに冠状動脈だけでなく複数の血栓症は、この理論を支持する。19ステント血栓症の結果として死亡した患者の組織学的所見は、好酸球浸潤および内膜治癒不良を示し、抽出された血栓は好中球および好酸球浸潤をさらに、これらの患者および他の患者は、潜在的に抗原性であるアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）（アスピリン）およびクロピドグレルなどの抗血小板薬を受ける。21

Physiopathology

食物、昆虫毒、ヨウ素造影剤、薬物などのアレルゲンは肥満細胞の脱顆粒を誘導し、その結果、多くの血管活性メディエーター（ヒスタミン、ロイコトリエン、セロトニン）およびプロテアーゼ（トリプターゼ、キマーゼ）の局所および全身血流に放出される。22

ヒスタミンとロイコトリエンは強力な冠動脈血管収縮剤であり、トリプターゼとキマーゼはメタロプロテイナーゼを活性化し、コラーゲンの分解とアテローマプラークの侵食を誘発し、冠動脈イベントを開始する。

心臓ヒスタミンは四つのタイプの受容体に作用し、それぞれがアレルギー性心筋損傷の重症度に寄与する可能性がある。 H1受容体は冠状血管収縮を仲介し、h2受容体はより少ない程度に冠状弛緩に介入する。 両方の受容体活性の間の相互作用は、拡張期血圧の低下および脈圧の上昇を誘導する。 H3受容体はノルアドレナリンの放出を阻害し、h4受容体は肥満細胞、好酸球およびリンパ球の走化性を調節し、好酸球の形状の変化を生じ、分子接着を支持する。同様に、ヒスタミンは血小板を活性化し、アドレナリンやトロンビンなどの他のアゴニストの凝集応答を増強し、組織因子の発現および活性を低下させることができる23、24–この酵素は凝固カスケードの重要な要素であり、最終的なトロンビン形成を支持する。

組織因子

キマーゼはアンギオテンシンIをアンギオテンシンIIに変換し、これはヒスタミンと相乗的に冠状動脈の中膜の細胞の受容体に作用し、冠状攣縮を悪化させる。25

アレルギー反応を患っているすべての患者が冠状動脈イベントを発症するわけではなく、そのようなイベントの発生を決定するものは明確では 肥満細胞の活性化およびメディエーターの放出には限界があり、それ以上に冠攣縮および/またはプラーク破裂が起こることが示唆されている。 この限界は、抗原−抗体反応の位置、曝露領域、メディエーターの放出、およびもちろん、アレルギー反応の重症度に密接に関連しているであろう。26

KSと虚血性心疾患との間には、アレルギー反応によって引き起こされない共通点があると仮定されている。 実際、アレルギー反応と一致しない冠状動脈症候群の患者は、健常人と比較して、血液および尿の炎症メディエーター（ヒスタミン、ロイコトリエン、トロンボキサン、インターロイキン-6、さらにはトリプターゼ）濃度が上昇していることが観察されている。

アテローマプラークに浸潤する炎症性細胞（肥満細胞、マクロファージおよびTリンパ球）は、冠状動脈イベント中の急性炎症反応としてだけでなく、実際のプラーク侵食が起こる前にそうすることを示唆する十分な証拠さえある。 これらのデータは、リスクのある患者の特定や治療戦略の計画に将来の影響を与える可能性があります。

診断

KSの診断は非常に臨床的であり、急性アレルギー反応および時間的に一致する冠状事象を示唆する徴候および症状の同定に基づいている。 患者は、血管特性の胸痛を伴う倦怠感として現れることができる冠動脈症候群を提示し、同時にアナフィラキシー反応の典型的な症状を示す：既知のア

冠状動脈症候群には、血管攣縮および/または急性心筋梗塞の証拠の有無にかかわらず、心電図上の変化および/または心臓酵素上昇を伴う不安定狭心症 最も頻繁な症状および心電図変化を表2に記載する。

臨床歴史はaを確立するために必要です 可能な誘発因子との時間内の因果関係。 この意味で、そして通常の情報に加えて、我々は患者の可能性のあるアレルギー先行詞（ラテックス、果物、薬物物質および昆虫の刺し傷やNsaidなど見過ごされてきたかもしれない薬の最近の使用などの状況に対するアレルギー）を探求しなければならない。

KSの診断テスト病理学はありません。 症候群が疑われる場合は、次のことを行う必要があります:

• 心電図（心電図）: 最も頻度の高いＥＣＧ所見は四つの前および下のリードにおけるＳ ｔセグメント上昇であるが，トレースは正常であるか，または非特異的所見のみを示すことができる。 右冠状動脈は、血管攣縮の影響を最も受けやすい血管であるが、その理由は明らかではない（表2）。

• 実験室試験: 一方ではこれらのテストが心臓損傷を査定するのに使用され、通常ACS(心臓酵素、血数、コレステロール値、D二量体)の患者の場合には要求されるテストであり、一方では可能なアレルギー反応(トリプターゼ、27ヒスタミン、arachidonic酸プロダクト、インターロイキン、腫瘍壊死の要因(TNF)、補足物、eos球増加症、総IgEおよび特定のIgEのレベル)を証拠に使用されている。 ガイドは、トリプターゼ、ヒスタミン、補体、好酸球および総IgEの決定を推奨する。 これらのパラメータの正常性は、事前のアレルギー反応の可能性を排除するものではない。

  スペインのGalaxia guideによると、トリプターゼ濃度はアナフィラキシーの診断に最も有用なパラメータであり、感度は73％、特異性は98％である。 これらの割合は、パラメータがシリアルベースで評価されるとさらに増加します。 反応直後の薬物治療の開始時;症状の発症後2時間;そして24時間後に再び。 トリプターゼのレベルは通常反作用の後で6と9hours間の常態に戻ります。

  血清トリプターゼは、血漿ヒスタミンよりも肥満細胞活性のより実用的なマーカーである。 これは、ヒスタミンの半減期が60分であり、反応開始後の最大ピークは5-10分であり、トリプターゼの場合は90分であり、後者の使用を容易にするためである。 24時間尿中のメチルヒスタミンの測定も行うことができる。

  特異的なIgE抗体の欠如または総IgE上昇は、原則としてアレルギー反応がIgEによって媒介されるときに脱顆粒が起こるため、肥満細胞の脱顆粒を破棄しない–これは常にそうであるとは限らない。

  ロイコトリエンやトロンボキサンなどの他の炎症性マーカーは、非アレルギー起源の急性心筋梗塞で有意な上昇を示すため、この症候群を伝統的な虚血性イベントと区別することができない。

• 心エコー図: 心エコー検査は、心膜炎や大動脈解離などの胸痛の他の原因から症候群を区別することができます。 心エコー図は患者のほとんどの部分的なcontractilityの変化を明らかにします;これらの変化は通常激しい段階に続く複雑化なしで数日か週の内に、消えます。

• Arteriography:この技術は冠状解剖学を評価するか、intracoronary薬剤とvasospasmを扱うか、または示されたところで血管形成術を行うように要求されるかもしれません。 II型KSが疑われる患者では、潜在的な冠状動脈疾患を同定するために、冠動脈内超音波検査も行われるべきである。

• 血管生検：この技術は、痙攣の部位、破裂したプラーク、およびアテローム症の影響を受けやすい領域での肥満細胞浸潤を明らかにする。しかし、心筋生検所見は典型的には正常である。

• 退院時には、完全なアレルギー学的評価のために患者を専門医に紹介することをお勧めします。

治療

現在、KSに言及された特定の臨床診療ガイドはなく、この症候群の治療に関する情報のほとんどは個々の症例報告または症例シリーズから来ています。 示された管理は、ACSおよびアナフィラキシーに特異的であり、使用される薬物が、別々に考慮されたこれらの障害への適用において明確に示されているが、同一患者に共同投与された場合に禁忌を示す可能性があるという追加の合併症を伴うことである。 この側面は、アドレナリンの使用に関連して特に関連している。 その結果、KSの処理は、以下に説明するように、一連の特別な考慮事項に値する。29

急性冠動脈症候群の管理（American College of Cardiology and The American Heart Association30のガイドから適応）

酸素および血管拡張薬はすべての患者に適応しているが、ASA、クロピドグレル、ニトログリセリン、ベータブロッカーなどの他の薬物の有用性は、アナフィラキシー反応を悪化させる潜在的なリスクを考慮して評価されるべきである。

アセチルサリチル酸(アスピリン)

アスピリンはACSのすべての患者にできるだけ早く投与し、禁忌の場合を除き無期限に投与を継続すべきである(エビデンスiのレベル、勧告Aのグレード)。 アレルギー患者または重要な胃腸不耐性を有する被験者では、クロピドグレルを使用することができる。

アスピリンはアレルギー反応やアナフィラキシー様症状を引き起こす可能性があります。 実際、その作用機序の結果として、アスピリンは既存のアナフィラキシーを悪化させることさえある。 その結果，ＫＳにおける有用性は明らかではないが，ＡＣＳにおいては有益であるが，アナフィラキシーを悪化させる可能性があるためである。 リスク-ベネフィット比の適切な評価に続いて、アスピリンの投与を決定する場合は、合理的にICUで治療を提供する必要があります。

II型SKおよびアスピリンアレルギーの患者では、この薬で脱感作を行うことができます。

ニトログリセリン

ニトログリセリンは心筋酸素放出を増加させ、冠状動脈および末梢血管を拡張し、予圧を低下させる。 ACS患者は、持続的な虚血、心不全または動脈性高血圧（AHT）（証拠Iのレベル、勧告Bのグレード）の場合、最初の48時間に静脈内ニトログリセリンを投与すべきで

ニトログリセリンは低血圧や頻脈を引き起こす可能性があり、アナフィラキシー反応を複雑にする可能性がありますが、低血圧ではない患者に使用す

Β遮断薬

これらの薬物は、細胞膜受容体に対するカテコールアミンの効果を遮断する。 ベータ遮断薬は冠状シンドロームに有用であるが、anaphylaxisの選択の処置であるアドレナリンの有利な効果を減してもいいです。 以前にβ遮断薬を受けていた、またはACSのためにそのような薬物を受けていたアナフィラキシーおよび低血圧の患者では、グルカゴンを使用するこ

カルシウムチャネル拮抗薬

カルシウム拮抗薬は、不安定狭心症で起こるように、胸痛の原因が血管攣縮である場合に選択される薬物である。 ベータ遮断薬が禁忌である場合、彼らはまた良い選択肢です。 カルシウムきっ抗薬は過敏症によって誘発される気管支けいれんの治療に有用であることから，ＫＳ患者の抗虚血治療におけるファーストラインオプションと考えられる。

モルヒネ

モルヒネは強力な鎮痛作用と抗不安作用を示します。 しかし、モルヒネ、コデイン、メペリジンなどのアヘン剤は、非特異的な肥満細胞の顆粒化を引き起こし、アレルギー反応を悪化させる可能性があるため、注意して使用する必要があります。

フェンタニルおよびその誘導体は、限られた肥満細胞活性化のみを示し、アヘン剤が必要な場合に選択の選択肢となる可能性がある。

酸素

ACS患者には、飽和値が90％未満、または低酸素血症のリスクがある場合に酸素を投与する必要があります。 アナフィラキシーショックの患者では、100％の酸素を投与し、必要に応じて換気サポートを行う必要があります。 従って酸素療法の徴候は討論に応じてありません。

アナフィラキシーの管理(American College of Allergy,Asthmas and Immunology31のガイドから適応)アドレナリン

アドレナリンはアナフィラキシーにおける選択された治療法である。 気管支痙攣および心血管虚脱を予防および元に戻すことができ、患者の生存を改善することが示されているため、さらに早期に投与する必要があ

アナフィラキシーの治療のためのガイドによって推奨される投与経路は、成人の0.3–0.5mlのアドレナリン1：1000の用量での筋肉内経路（大腿筋）である。 線量は20の後で繰り返すことができます分。 一方、ACSの文脈では、アドレナリンは虚血を悪化させ、QT間隔を延長し、冠状血管攣縮および不整脈を誘発する可能性がある。 したがって、KS患者では、リスクが利益を上回る可能性があり、アドレナリンの使用に関する確固たる勧告を確立する前にさらなる研究が必要である。

アドレナリンは亜硫酸塩アレルギーの既往がある患者では避けるべきである。32

H1遮断薬

h1受容体遮断薬は、アドレナリン投与後のセカンドライン治療とみなされ、アナフィラキシーの治療に代わることはできません。 H1ブロッカーは、掻痒、発疹、蕁麻疹および血管浮腫などの症状を改善する。 しかしボーラスの投薬により低血圧を引き起こし、冠状流れを損なうことができるのでそれらはゆっくり管理されなければなりません。 したがって、それらは血行力学的に安定した患者にのみ推奨される。 H1ブロッカーはKS（dexchlorpheniramine5mg、合計18mgまで日）で助言されます。

H2遮断薬

h2遮断薬は消化管出血を防ぐことができます。 H1およびH2遮断薬の共同投与は、H1遮断薬のみによる治療よりも良好な結果をもたらすと思われるので、それらの使用が推奨される。

コルチコステロイド

コルチコステロイドは、投与6時間後に効果を発揮し始め、アレルギー反応に重要な役割を果たす強力な抗炎症薬および免疫抑制薬であり、二相性および長期のアナフィラキシーの予防に有用である。 血管攣縮性狭心症の患者におけるコルチコステロイドおよび高血管拡張用量に難治性のアレルギーまたは症状の証拠は、症状を解決する上での有効性を実証している。33,34コルチコステロイドは治癒を遅らせ、損なうかもしれないが、心筋の壁の薄くなることと、KSの使用は多分安全、十分です–それ以上の調査がこの文脈

血管内容積置換

アナフィラキシーでは、血管内容積の最大40%が間質区画に移動し、血液量減少および血液濃縮を引き起こす。 したがって、そのような場合には、体積の拡張が重要です。 しかし、KS患者は左心室機能不全を発症する可能性があり、容積拡張は急性肺水腫および呼吸不全につながる可能性がある。 したがって、左心室機能の心エコー検査評価とともに、血行力学的モニタリングが必要である。

肥満細胞安定剤（ネドクロミル、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェン）

肥満細胞の活性化はKSの基礎となる主要なメカニズムであり、肥満細胞安定剤はアレルギー反応を緩和し、血栓現象を減少させる可能性がある。 それらの有効性および効力は疑問であるが、それらの使用は、薬物反応後にACSを発症する患者において考慮することができる。35Ridellaらによって公開された最近のレビュー.36は、ほとんどの症例がコルチコステロイド（76％）、H1遮断薬（70％）、ニトログリセリン（47％）およびH2遮断薬（35％）で治療されているが、アドレナリンは症例の23％、ASAは18％で使用されていたと報告している。 アトピー患者の場合、結果が陽性であることが証明され、肥満細胞安定剤がコルチコステロイドに関連して提供されるべきである場合、ステント成分の検査が行われなければならない。 いくつかのケースでは、免疫抑制剤が必要な場合があります。

予後

いくつかの研究では、i型KSで予後が良好であることが判明しているが、両方のタイプで予後は、最初のアレルギー反応の大きさ、患者の感受性、併存疾患、抗原抗体反応の位置、アレルゲンの濃度、およびその浸透経路に依存する。37

予後は急性期を超えて非常に良好であり、その間に患者は肺浮腫、不整脈および非常にまれな血栓を発症する可能性があるが、死は非常にまれで 長期フォローアップは、心不全の発生率が低いと、良好な予後を確認し、左心室機能の正常化を確認するために、患者の退院後四週間心エコー図を含める必38

数週間以内に収縮性の変化を完全に解決することが症候群の特徴であり、そのような解決が起こらない場合は、他の可能性のある診断を破棄

再発は報告されていませんが、アレルゲンへの繰り返し暴露は新しいエピソードを引き起こす可能性があります。

結論

KSは診断が不十分であり、ksの疫学、臨床的特徴および診断をよりよく理解し、適切な予防および治療手段をよりよく定義するためには、更なる研究が必要である。 アレルギー反応の治療はI型症候群で十分であるが、II型KSでは冠状動脈の拡張を通じてACSを治療することがさらに義務的である。 この場合、硝酸塩およびカルシウム拮抗薬を含む血管拡張薬は、最初の選択肢とみなされなければならない。

利益相反

Eduardo Palencia-Herrejonは、Astra Zeneca、Baxter、Edwards、Lilly、Pfizer、GSKから教育およびコンサルティング活動に対して経済的な補償を受けています。