肺がんの分野が精密医療時代にさらに傾き続けるにつれて、kras G12Cは、複数の治療法が開発されている新たな実用的な標的となっている、とBOB T.Li,MDは述べています。 臨床試験が続くと同時に、このスペースで監視するべき2つの代理店はsotorasib（AMG510）およびadagrasib（MRTX849）を含んでいます。1
肺がんのKrasを標的とする
Krasは歴史的に薬物療法に適さないと考えられていた、とLi氏は第15回ニューヨーク肺癌シンポジウムの発表で説明した。 彼は、”その構造生物学が非常に球状で滑らかで丸いため、何十年もの間、druggableと考えられてきました。 また、薬物を気にするポケットの完全な欠如もあります。 EGFR、ALK、および他の癌遺伝子ドライバと同様に、KRASへの重要なアプローチはありません。「
KRASはヒトの癌で最も変異した癌遺伝子（80％）であると考えられており、肺癌患者の予後不良と長い間関連してきました。2 2014年に遡及的分析により、KRAS変異が無病生存率（DFS）および全生存率（OS）の予後因子であることが決定され、癌遺伝子を標的とする薬物を開発する必要3
Krasに関する長年の研究では、kras変異を有する患者のDFS率を28.5ヶ月（95％CI16.8-40.2）とし、kras野生型疾患を有する患者では到達しなかった中央値（Log-rank P=.006). さらに、KRAS変異を有する患者は、24ヶ月（72.9％±4.8）対79で有意に低いOS率を有していた。KRAS野生型の患者では6％（±4.2）（Log-rank P=。041).3
過去にKRAS変異を有する患者を治療するために、腫瘍学者は化学療法、免疫療法、およびその両方の組み合わせを利用してきました。 2000年代初頭にKRAS変異を有する患者を観察したDavid A.Erberhard、MD、PhD、et alによると、この変異はエルロチニブ（Tarceva）およびカルボプラチン＋パクリタキセルの化学療法レジメンへの応答の予後である。4
KRAS変異型肺癌の治療パラダイムに現在存在する問題は、承認された標的療法がないことである。 最近の研究は、この満たされていない必要性を埋めることを目指しています。1
肺がんにおけるKRASを標的とした開発中の薬剤
薬物投与不可能なKRAS G12C変異が複数の初期段階の臨床試験で実証されている。 まとめると、この研究は、KRASを標的とすることにより、KRAS変異型非小細胞肺癌（NSCLC）患者の異なる有効性転帰が潜在的に改善されることを示している。1
Sotorasib
クラス初のKRAS G12c阻害剤であるsotorasib（旧AMG510）は、第1/2相CodeBreak100臨床試験（nct03600883）において、腫瘍タイプにわたる有望性を示した。 Toplineの結果はKRAS G12c突然変異体NSCLCの重く前処理された患者の32.2%の満足な客観的な応答率(ORR)を明らかにした。5
Liは、欧州腫瘍学会（ESMO）仮想年次会議2020のプレゼンテーションを強調し、この試験に関するさらなる情報を提供した。 この研究では、以前の標準的な治療法を受けておらず、活動的な脳metastasesを持たないKRAS G12C変異を有する局所進行および切除不能または転移性NSCLCを有する59人の患者が登録された。 総研究集団は、様々なKRAS G12c変異体局所進行または転移性悪性腫瘍を有する129人の患者を含んでいた。 一次エンドポイントは安全性であり、二次エンドポイントは薬物動態（PK）、ORR、応答期間（DOR）、疾患制御率（DCR）、無増悪生存率（PFS）、および安定した疾患の期間（SD）であった。
本研究におけるソトラシブの投与は180mgで開始された。 用量を低用量から360mg、720mg、続いて960mgにエスカレートした。 この研究の3人の患者は180mgの用量を受け、16人の患者は360mgのソトラシブで治療され、6人の患者に720mgを与え、34人の患者に960mgの用量を与えた。
患者は、中央値11.7ヶ月間ソトラシブによる治療を受けた（範囲、4.8-21.2）。 データカットオフの時点で、14人の患者が治療を続けていた、35人の疾患の進行があり、5人が死亡していた。
一次エンドポイントを評価したところ、研究者は用量制限毒性や治療関連の死亡を発見しませんでした。 治療関連有害事象（TRAEs）は、全体の人口の66.1％で観察された。 TRAEsはグレード3以上の重症度で18.6％であった。
最も一般的なTRAEsは下痢（25.4％）、アラニントランスフェラーゼ（ALT）が増加した（20.3）、アスパラギン酸トランスフェラーゼ（AST）が増加した（20.3）であった。 最も一般的なグレード3TRAEsには、ALTの増加（10.2％）、下痢（5.1％）、ASTの増加（5.1％）、アルカリホスファターゼの増加（3.4％）が含まれていました。 また、これらのTRAEsは1人の患者を除くすべてで可逆的であったことが指摘された。 Ｔｒａｅｓが安全に逆転した患者は，ソトラシブによる治療を継続した。
ベースライン測定と比較して、データカットオフでの腫瘍負担は、患者の71.2％におけるソトラシブによる治療後の減少を示した。 32.2％（95％CI、20.6％〜45.6％）のORRはすべての部分応答（PRs）で構成され、患者の55.9％がSDを有していた。 対照的に、進行性疾患は人口の8.5％で観察された。 全体のDCRは88.1％（95％CI、77.1％〜95.1％）であった。
ソトラシブに反応した患者のうち、DORの中央値は10.9ヶ月（範囲、1.1+から13.6）であり、SDの中央値期間は4.0ヶ月（範囲、1.4から10.9+）であった。 PFSの中央値は6.3ヶ月であった（範囲、0.0+14.9）。
CodeBreak100とは別に、NSCLCのKRASをターゲットにすることは、特にソトラシブを含む活発な研究分野です。1現在、ドセタキセルと組み合わせたソトラシブの第3相多施設共同CodeBreak200臨床試験（NCT04303780）は、KRAS G12C変異を有する局所進行し、切除不能または転移性NSCLCを有する患者を募集している18歳以上のECOGパフォーマンスステータスが1であり、以前に治療されている。 研究の主なエンドポイントはPFSであり、二次エンドポイントには、OS、ORR、患者報告アウトカム、生活の質、DOR、応答までの時間、DCR、および安全性が含まれます。
アダグラシブ
第1/2相多拡張コホート臨床試験（KRYSTAL-1、NCT03785249）において、adagrasibはKRAS G12C変異を有する進行固形腫瘍を有する患者において評価された。6
試験の第1相用量増加部分から、アダグラシブの最大許容用量（MTD）は1日2回600mgであったことが決定された。 薬剤は、研究の第1b相セグメントにおけるNSCLCを有する18人の患者に単剤療法として600mgレベルで投与された。 薬剤はまた、様々な拡張コホートにおいて、ペンブロリズマブ（Keytruda）、アファチニブ（Gilotrif）、またはセツキシマブ（Erbitux）のいずれかと組み合わせて投与された。 第1相同時終点は、安全性、MTD、PK、および推奨される第2相用量であった。
KRYSTAL-1の第2相セグメントでは、NSCLC患者61人のアダグラシブ単独療法を検討し、RECIST1.1あたりのORRの一次エンドポイントと安全性の二次エンドポイ
この第1/2相試験の適格性基準は、患者はKRAS G12C変異、切除不能または転移性疾患、治療または安定した脳metastasesを有する固形腫瘍を有し、患者はNSCLC患者の化学療法の後または併用してPD-1/PD-L1阻害剤による治療中または治療後に進行している必要があることを指摘した。
以前の動物モデルでは、アダグラシブは2.63μ g/μ lのCaveで良好なPKを示し、これは全用量間隔の目標閾値を2.5倍上回っていた。 この前臨床研究の後、薬剤はまた、許容可能な安全性および早期有効性を実証した。
アダグラシブに対する反応に関するプールされたデータは、第1/1b相セグメントの単一薬剤で治療された評価可能な患者14人でORRが43％であり、PRsが43％、SDが57％で、DCRが100％であった。 また、試験のすべてのセグメントにわたってアダグラシブ単独療法で推奨される第2相用量で治療されたすべての患者のうち、ORRは45％でPRsが45％、SDが51％で、DCRは96％であった。 治療期間の中央値は8.2ヶ月（範囲、1.4-13。1+）、Liは、ベースラインと比較して、アダグラシブが患者の腫瘍負担の減少につながったことを指摘した。
これらのプールされたデータのデータカットオフの時点で、回答した患者の83％が進行しておらず、研究に残っています。 さらに、65%はまだadagrasibを受け取っています。
krytal-1でアダグラシブを投与すると、集団の85%で任意のグレードのTraeが、30%でグレード3/4Trae、2%でグレード5Traeが発生しました。 最も一般的な任意のグレードTRAEsは、吐き気（54％）、下痢（51％）、嘔吐（35％）、および疲労（32％）でした。 最も一般的なグレード3/4イベントは、患者の6％で発生した疲労でした。 グレード5のイベントには、1人の患者の肺炎と1人の患者の心不全が含まれていました。 TRAEsの7.3％がアダグラシブ治療の中止につながったことが指摘された。
krasをターゲットにしたこれらの既存のデータは、フィールドに格納されているものの始まりにすぎません。 KRAS阻害を検討する今後の試験には、KRAS G12C変異患者の治療としての治験薬JNJ-74699157およびGDC-6036の第1相試験、およびpan-KRAS変異患者の治療としてのBI1701963の第1相試験が含まれます。
1. リ——– 肺癌における新しい標的：KRASおよびHER2。 で発表：15th Annual New York Lung Cancers Symposium;2020年11月7日;Virtual。
2. Slebo RJC,Kibbelear RE,Daliesio O,et al. 肺腺癌における予後マーカーとしてのK-ras癌遺伝子活性化。 N Engl J Med. 1990;323(9):561-565. 土井:10.1056/NEJM199008303230902
3. Nadal E,Chen G,Prensner JR,et al. KRAS-G12C変異は、外科的に切除された肺腺癌における予後不良と関連している。 Jトラク-オンコル 2014;9:1513-1522. doi：10.1097/JTO。0000000000000305
4. Eberhard DA,Johnson BE,Amler LC,et al. 表皮成長因子受容体およびKRASにおける変異は、化学療法単独およびエルロチニブとの組み合わせで治療された非小細胞肺癌患者における予測および予後の指標である。 Jクリン-オンコール 2005;23(25):5900-5909. 土井:10.1200/JCO.2005.02.857
5Hong DS,Bang Y,Barlesi F,et al. ＡＭＧ５ １ ０（ソトラシブ）で治療された進行非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者（ｐｔｓ）における臨床的利益およびバイオマーカーの耐久性。 アン-オンコル 2020;31(suppl_4):S754-S840. 土井:10.1016/j.annonc.2020.08.1571
6. Janne PA,Rybkin II,Spira AI,et al. KRYSTAL-1：kras G12C変異を有する進行/転移性非小細胞肺癌（NSCLC）におけるアダグラシブ（mrtx849）の活性および安全性。 で発表：ENA2020EORTC NCI AACR32nd Symposium;2020年10月24-25日。 略称はLBA-03。
