要約
治療選択性を有する新規な天然化合物を発見し、開発すること、または正常細胞に対する有意な毒性なしに癌細胞を優先的に死滅させることができることは、癌化学療法における重要な領域である。 KushenのSophoraのflavescensのAitonの乾燥された根に炎症性病気および癌を扱う伝統中国薬で、使用の長い歴史があります。 Ｋｕｓｈｅｎアルカロイド（ＫＳ-Ａ ｓ）とｋｕｓｈｅｎフラボノイド（ＫＳ-Ｆ ｓ）はｋｕｓｈｅｎの特徴のある成分である。 オキシマトリン，マトリン，総アルカロイドを含むＫ ｓ-Ａ Ｓは抗癌剤として中国で開発されている。 より強力な抗腫瘍活性は、in vitroおよびin vivoでKS-AsよりもKS-Fsで同定された。 ＫＳ-Ｆｓは新規抗腫よう剤として開発される可能性がある。
1. はじめに
治療選択性を有する、または正常細胞に対して有意な毒性を伴わずに癌細胞を優先的に殺すことができる新規な天然化合物を発見し、開発することは、癌化学療法における重要な領域である。 動物モデルにおける生物学的活性および低毒性のそれらの広い範囲のために、いくつかの天然産物は、癌のための代替治療として使用されてきた。 多くの抗癌剤は、天然に存在する化合物に由来する。 ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）およびタキソールは、そのような化合物の例である。
伝統的な中国医学kushenはSophora flavescens Aiton（マメ科）の乾燥した根です。 それは、固形腫瘍、炎症、および他の疾患の治療法として、西暦200年に中国の本Shen Nong Ben Cao Jingで最初に記載されました。 Kushenの伝統的な使用には、乾燥した植物の根の煎じ薬または粉末が含まれる。 それはウイルスの肝炎、癌、腸炎、ウイルスの心筋炎、不整脈および皮膚病（例えば、colpitis、乾癬、eczema）の処置のために一般的です。
kushenの既知の化学成分には、アルカロイド（3.3％）、フラボノイド（1.5％）、アルキルキサントン、キノン、トリテルペン配糖体、脂肪酸、精油が含まれる。 Ｋｕｓｈｅｎアルカロイド（ＫＳ-Ａ ｓ）とｋｕｓｈｅｎフラボノイド（ＫＳ-Ｆ ｓ）はｋｕｓｈｅｎの特徴のある成分である。 KS-Asは中国で抗癌剤として開発されています。 より強力な抗腫瘍活性は、KS-AsよりもKS-Fsで同定されている。
2. KS-As
KS-Asはよく研究されており、実験動物モデルや臨床研究で実証されているように、kushenの主要な活性成分であると考えられています。 Kushenの生物活性（抗腫瘍活性、抗ウイルス活性および抗炎症活性を含む）は、KS-As画分に示されている。
オキシマトリン、マトリン（図1）、および総アルカロイドを含むKS-Asは、1992年に中国国家食品医薬品局（SFDA）によって癌患者の治療のために承認されました。 多数のKS-Asプロダクトは癌および肝炎の処置のために中国で広く使用されました。 腫瘍学のためのSFDA承認されたKSの薬剤は単一の代理店としてまたは化学療法か放射線療法を伴って使用されるすべてのKS-です。 KS-Asが最初に承認された1992年以前の動物モデルおよび臨床試験におけるKS-Asの有効性に焦点を当てた研究はほとんどありませんでした。
Sophora flavescens由来の抗腫瘍化合物の分子構造。
いくつかの臨床研究では、KS-Asが様々なタイプの固形腫瘍（肺、肝臓、および消化管を含む）の治療に有効であることが報告されています。 治療応答は、化学療法薬物治療患者のそれに匹敵するか、またはそれよりも良好であった（表1）。 KS-Asは、化学療法剤と組み合わせて使用すると、骨髄中の毒性の低下など、癌患者における良好な安全性プロファイルを示しています。 KSとして扱われた癌患者のための長期存続データは十分に制御された臨床調査および大きい患者のコホートと示されることを残ります。
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| AML: acute myeloid leukemia; CAF: cyclophosphamide, adriamycin, and fluorouracil; CAP: cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin; CAVP: cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide; CBR: clinical benefit rate; CF: calcium 5-formyletrahydrofolate; CR: complete remission; DA: daunorubicin and cytarabine; DDP: cisplatin; FAM: fluorouracil, adriamycin, and mitomycin; FOLFOX: oxaliplatin, calcium folinate, and fluorouracil; FOLFOX4: oxaliplatin, calcium folinate and fluorouracil; fOLFRI: irinotecan, calcium folinate and fluorouracil; FOLFX: oxaliplatin, calcium folinate and fluorouracil; FOLRIRI: leucovorin, fluorouracil, and irinotecan; FP: fluorouracil and cisplatin; 5-FU: fluorouracil; GI: gastrointestinal; GP: gemcitabine and cisplatin; HCC: hepatocellular carcinoma; HCPT: hydroxycamptothecin; KPS: karnofsky performance scale; MA: mitoxantrone and cytarabine; MMC: mitomycin; MVP: mitomycin, vinblastine, and cisplatin; NP: vinorelbine and cisplatin; PDD: cisplatin; PR: partial remission; QoL: quality-of-life; TA: paclitaxel and epirubicin; TA(9): pirarubicin and cytarabine; TACE: fluorouracil, mitomycin, and epirubicin; TP: paclitaxel and cisplatin; TPF: paclitaxel, fluorouracil, and cisplatin; UFT: Tegafur-Uracil. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Matrine and Oxymatrine
Matrine and oxymatrine (Figure 1) are the two major alkaloid components found in the roots of Sophora species. それらは主にSophora japonica（kushen）、Sophora subprostrata（shandougen）、およびSophora alopecuroidesの地上部分から得られる。 マトリンは1958年に初めて単離され同定されたが、これまでのところソフォラ種でのみ見つかったユニークなテトラサイクロキノリジンジンアルカロイドである。
In vitro研究では、マトリンとオキシマトリンは、1.0-4.0mg/mLの半最大阻害濃度（IC50）で様々なヒト腫瘍細胞株の増殖を弱く阻害することが実証されている。
In vivoでの研究により、KS-As、オキシマトリン、およびマトリンは、H22、肝細胞癌、S180、肉腫、MA737乳癌細胞を含むマウス腫瘍の増殖を阻害することが示されている。 SGC-7901細胞株を用いたヒト異種移植腫瘍モデルでは、マトリンは、腫瘍における5-フルオロウラシルの阻害を強化した。
マトリンは、ヒト悪性黒色腫細胞株A375および子宮頸癌HeLa細胞の侵襲性および転移を阻害し、白血病K-562細胞の分化を誘導することもできる。 さらに、ラットC6神経膠腫細胞におけるマトリン誘導オートファジーは、電子顕微鏡によって観察されている。
KS-Asの抗腫瘍反応は、胃、食道、肝臓、結腸、肺、子宮頸部、卵巣、乳癌を含む様々なタイプの癌におけるいくつかの臨床試験で、単一の薬剤として、または化学 マトリンは増殖を抑制し，胃癌および子宮頸癌細胞ならびに白血病および神経膠腫細胞のアポトーシスを誘導することによって抗腫瘍効果を発揮することが報告されている。
いくつかのin vitroおよびin vivoでの研究では、マトリンの作用機序を解明しようとしています。 マトリンは、ミトコンドリアを介した経路によって、白血病、乳癌、非小細胞肺癌、肝癌、および胃癌細胞におけるアポトーシスを促進する。 ベクリン1はマトリン誘導オートファジーに関与しており、マトリンのアポトーシス促進機構はBax発現のアップレギュレーションに関連している可能性がある。 最近の証拠は、マトリンはまた、HCC細胞の浸潤および転移を減少させることにより、免疫応答を調節する上でかなりの効果を有することを示している。
組織の恒常性は、細胞の分裂、分化および死の間のバランスを必要とする。 腫瘍は、分裂、分化および死の異常な界面を有する「細胞周期障害」の一種である。 細胞の「生物学的修飾剤」として、マトリンは腫瘍細胞の異常な生物学的挙動を逆転させ、細胞の分裂、分化、および死の間のバランスを回復することがで
マトリンはまた、ヒト悪性黒色腫細胞株A375の侵襲性および転移を阻害することができる。 いくつかの研究では、マトリンがHeLa細胞の接着および移動を減少させることが報告されている。 癌細胞の増殖および浸潤に対するマトリンの作用機序は、上皮成長因子血管内皮成長因子血管内皮成長因子受容体１Ａｋｔ−核因子−κ Ｂ（ＥＧＦ／ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲ１−Ａｋｔ−ＮＦ−κ Ｂ）シグナリングに関連している（表２）。
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Matrineは腫瘍拡散およびVEGFの分泌に対して抗癌剤のセレコキシブ（cyclooxygenase-2抑制剤）、trichostatin A（ヒストンのdeacetylaseの抑制剤）およびrosiglitazoneとの相助効果を表示します。 マトリンは、ヒト非小細胞肺癌、乳癌、および肝細胞癌の治療において、広範な治療および／または補助的な治療用途を有し得る（表２）。
いくつかの研究では、ヒト胃癌細胞、膵臓癌、およびヒト乳癌細胞におけるオキシマトリンの抗癌活性についても報告されている。 オキシマトリンは、bcl-2およびIAPファミリーの調節、ミトコンドリアのシトクロムCの放出、およびカスパーゼ-3の活性化に起因する可能性があるヒト膵臓癌細胞のアポトーシス死を誘導することができる（表2）。
一般にYanshuの注入として知られている混合のkushenの注入（CKI）はoxymatrineおよびmatrineで第一次部品が2つのハーブ、Kushen（基数のSophoraeのFlavescentis）およびBaituling（RhizomaのSmilacisのGlabrae）から、得られます。 CKIは中国で単独でまたは化学療法か放射線療法を伴って長年にわたり広く使用されました。 臨床研究では、CKIは、がん患者の生活の質を向上させ、免疫機能を調節するだけでなく、化学療法と放射線療法の治療効果を相乗的にすることによって、化学療法と放射線療法の副作用を減衰させることが示されている（表1）。 ＣＫＩは、アポトーシスを誘導し、そのような細胞の遊走、浸潤、および接着を阻害することによって、腫瘍細胞の増殖を抑制することが実証されている。
がん幹細胞（CSCs）は、がんの開始、再発、転移において重要な役割を果たしています。 特定の薬剤は、Cscがほとんどの従来の治療に耐性であり、無期限に増殖するため、Cscを標的とすることは見出されていない。 ある研究では、CKIは側集団（SP;-90％）のサイズを抑制し、MCF-7SP細胞におけるWntシグナル伝達経路の主な遺伝子をダウンレギュレートした。 ＣＫＩはｗｎｔ／ｂ-カテニン経路をダウンレギュレートすることにより腫よう増殖を抑制したが，シスプラチンはＷｎｔ／ｂ-カテニン経路を活性化し，ＳＰ細胞を倹約した。 これらのデータは、ＣＫＩがＣｓｃを標的とする新規薬物として役立つことを示唆したが、さらなる研究が推奨される。
4. KS-Fs
いくつかのフラボノイド化合物の抗腫瘍効果（図1）は、in vitroおよびin vivoで実証されています。 驚くべきことに、KS-Fsの抗腫瘍活性は、植物の主要な活性成分であると考えられているKS-Asのものよりも強力であった。 クラリノン、2′-メトキシクラリノン、ソフォラフラバノンG（Sから単離されたラバンドゥリルフラバノン）などのKS-Fs。 flavescens）（図1）は、A549、NCI-H460（非小細胞肺）、SK-OV-3（卵巣）、SK-MEL-2（皮膚）、XF498（中枢神経系）、HCT-15（結腸）HL-60（骨髄性白血病）およびSPC-A-1（肺）細胞における細胞増殖を、IC50値が2μ g/mL〜36μ g/mLの
抗腫瘍効果は、H22、S180およびルイス肺腫瘍のマウスモデルだけでなく、ヒトH460およびEca-109異種移植腫瘍のヌードマウスモデルで確認された。 さらに，ＫＳ-Ｆ ｓおよびクラリノンは，Ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏでタキソールの抗腫よう活性を増強した。 KS-Fsの経口または静脈内最大許容用量は、それぞれ>2.8g/kgまたは750mg/kgであり、KS-Asの経口致死量中央値（≧1.18g/kg）よりもかなり多かった。 副作用は観察されなかった。 さらに、末梢血細胞数は、200mg/kg/日で2週間KS-Fsで処理された正常マウスでは有意に影響されなかった。
Kuraridin、sophora flavanone G、kurarinone、kushenol F、norkurarinolは非常に強いチロシナーゼ阻害活性を有する。 Kurarinol、kuraridinol、およびtrifolirhizinは著しく（>50％）メラニン合成を阻害した。
KS-Fsとクラリノンの作用機序は、腫瘍壊死アルファワン（TNFal）誘導NF-κ b活性化の阻害を伴い、アポトーシスを増強する。 アポトーシス誘導効果はタキソールの存在下で増強された。 クラリノンで処理したh460異種移植マウスでは、bcl-2のダウンレギュレーションと腫瘍におけるカスパーゼ8とカスパーゼ3のアップレギュレーションが観察 KS-FsおよびkurarinoneはNF-κ bの活発化および多数の受容器のチロシンのキナーゼ活動の阻止を含む多数の細胞ターゲットで機能によって腫瘍のapoptosisを、誘導します。 Kurarinoneとkuraridinは、IkBaタンパク質分解とp65核転座の阻害だけでなく、細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）1/2、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）、およびp38マイトジェン活性化プロ 構成的なNF-κ bおよびRSK2活性は、ヒト癌（造血悪性腫瘍および固形腫瘍を含む）の重要な特徴であるため、プレニル化フラバノンは、癌治療のためのERK/RSK2
KS-Fsから五十から六フラボノイドが同定されている。 KS-Fsの二十から一は、抗腫瘍活性を有することが判明しています。 研究は、より強力な抗腫瘍活性がKS-As画分の代わりにKS-Fsで観察されることを示しています。 KS-Fsは、細胞増殖アッセイにおけるKS-Asよりも10倍以上強力であった。 臨床腫瘍学の設定のKS-Fsの安全そして効力のそれ以上の評価は保証されます。 ＫＳ-Ｆｓは固形腫ようの植物薬として開発され，クラリノンはマーカー化合物として使用される可能性がある。 KS-Fs化合物の追加の構造修飾はまた、より強力な薬物候補を生成することができます。
5. 結論と今後の展望
この論文では、kushenとその成分のin vitroおよびin vivoでの抗腫瘍効果と作用機序をまとめました。 Kushen抽出物の多くの特許は、米国、中国およびその他の国で適用されている（表3）。 これらの結果は、kushen（またはその成分）単独または化学療法剤との組み合わせが、腫瘍における様々な分子経路を調節したり、癌の治療に使用することがで ここに記述されている調査および他の所で癌の介在のための新しいchemopreventionの代理店としてkushenのフラボノイドの使用を強調します。 Kushenを用いた今後の研究は、腫瘍細胞の抑制とアポトーシスのための様々な分子機構と標的を定義するのに役立つことが期待されます。 Kushenとの多施設、大きいサンプル、無作為化された、二重盲検の、制御されたchemopreventionの臨床試験の数は非常に限られています。 広範な臨床研究は単独でまたは化学療法の代理店を伴ってkushenの安全そしてchemopreventionの効力を更に評価するために保証されます。
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謝辞
この研究は国立自然科学財団によって支援されました（助成金番号。 30701070)、上海の科学技術プロジェクト(11DZ1971702)、王Bao-En肝線維症研究基金(20100048)、上海ライジングスタープログラム(08QA1406200)、上海伝統中国医学大学のXinglin学者プログラム、上海市教育委員会のE研究所(プロジェクトE03008)、大学の革新的な研究チーム、上海市教育委員会、上海伝統中国臨床医学の重要な研究室、および肝臓と胆嚢の主要分野の伝統的な中国医学の国家管理の膀胱疾患 中国人民解放軍所属。
