L型カルシウムチャネル

電圧ゲート型カルシウムチャネルは、すべての興奮性細胞におけるカルシウムの流入に膜脱分極をカップリングさせるために不可欠である。 電圧ゲートカルシウムチャネルを介して興奮性細胞に流入するカルシウムは、電気的および化学的信号の両方を生成する二重の機能を果たす。 カルシウムによって制御される細胞内イベントは多様であり、多くの。 励起可能なセルは、その活動が正確に特定のタスクをサポートするように調整されている機能的に異なる電圧ゲートCa2+チャネルサブユニットの数か これらには、筋肉における興奮-収縮結合、ニューロン、有毛細胞、および内分泌細胞における興奮-分泌結合、および遺伝子発現の調節が含まれる。1-5テン遺伝子は、哺乳類の電圧ゲートカルシウムチャネル複合体の主要なCava1サブユニットをコードしています。6いくつかのゲノムからCava1遺伝子間の配列比較は、三つの主要な家族、Cav1A1、Cav2A1、およびCav3A1を明らかにする。6

選択的毒素が利用可能になる前でさえ、いくつかの研究者は、複数の機能的に異なるクラスの電圧ゲートカルシウムチャネルが心臓を含む様々な細胞型で発現されていることを実証した。8-11この部門は、活性化のそれらの電圧依存性が有意に異なっていたカルシウムチャネルの二つの異なるクラスの存在に基づいていました。 低電圧活性化カルシウムチャネルと高電圧活性化カルシウムチャネルの概念が確立され、単純ではあるが、これはカルシウムチャネルの異なるクラス

特定のCa2+チャネルサブタイプの存在を定義するための一連の標準的な基準を確立した心臓およびニューロンにおける電圧ゲートカルシウムチャネルの研究から、特定の特徴が浮上している。 Cav3A1サブユニット（a1g、a1h、a1i）を含む低電圧活性化、T型、Ca2+チャネルは、急速に活性化し、ゆっくりと非活性化し、顕著な電圧依存性不活性化 心臓組織の研究では、高電圧活性化チャネルは、遅い動力学で活性化するが、T型よりも急速に活性化するL型Cav1A1（a1c、a1d）含有チャネルと同義 それらは弱い電圧依存性不活性化を示すが、強いカルシウム依存性不活性化を示し、ジヒドロピリジンに敏感である。6,12ニューロンでは、高電圧活性化Ca2+チャネルは、さらにCav2A1サブユニット（a1a、a1b、a1e）を含むジヒドロピリジン感受性、L型およびジヒドロピリジン感受性、P/Q-、N-、およびR型に細分される。6,12,13

低い活性化しきい値と顕著な電圧依存性不活性化では、t型Ca2+チャネルは、洞房（SA）ノードでペースメーカーをサポートしています遅い拡張期脱分極相8,9,14,15心臓のSA結節組織におけるCav3A1遺伝子の存在は、このビューをサポートしています。16L型Ca2+チャネルは、他の一方で、最近まで膜電位が約-30mVを超えて脱分極するように拡張期脱分極の後の段階に関与していた。 活性化のためのより強い脱分極への依存は、L型Ca2+チャネルが活動電位の開始に寄与しないという見解と一致している。 しかし、循環研究のこの問題で報告Chiamvimonvatと同僚のものを含むCav1.3α1ノックアウトマウスの最近の研究は、SAノードの活動電位開始におけるL型Ca2+チャ17,18両方の研究では、l型Cav1.3α1遺伝子を欠いているマウスは、洞徐脈によって特徴付けられる有意なSAノード機能不全を示す。 他の研究者はまた、蝸牛の内側有毛細胞におけるCav1.3α1の顕著な発現と一致する完全な難聴を報告している。18,19

これらの知見は、L型Ca2+チャネルが高電圧活性化されているという古典的な記述とは明らかに逆説的である。 説明は比較的簡単です。 Cav1.3α1L型Ca2+チャネルは高電圧活性化されていません。 この結論を支持する証拠は、野生型とCav1.3α1ノックアウトマウスにおけるネイティブ電流の特性を比較することにより、StriessnigとChiamvimonvat研究の両方で提示さ17,18他の研究は、ニューロンおよび内分泌細胞から単離された最近クローンCav1.3α1サブユニットの機能特性を特徴付ける追加のサポートを提供します。18,20−22

Striessnigらは、Cav1.3α1−/-マウスの蝸牛の内側有毛細胞から記録され、Ca2+電流を活性化する低閾値の選択的損失を示した。 このことから、彼らは、同じマウスのペースメーカーで観察された異常を説明するために、SAノード細胞における同様の電流の存在を推論した。今回、Chiamvimonvatたちは、SAノードおよび野生型およびCav1.3α1-/-マウスの単離された細胞から記録することによって、この仮説を直接テストした。17循環研究のこの問題で報告されているように、Cav1.3α1の不在は、SAノード焼成の減少速度、比較的過分極電圧（-40および-45mV）で減速拡張期脱分極率、およ17これらの新しい研究は、Cav1という強力な支持を提供します。3α1アブレーション、SAノード機能不全、およびSAノード細胞におけるCa2+電流を活性化する低しきい値の損失は密接にリンクされています。

Cav1.3α1サブユニットを含むすべてのL型Ca2+チャネルは、過分極電圧で活性化しますか？ 答えは、組換えCav1.3α1チャネルの最近の機能解析に基づいて、おそらくはいです。図20-22図は、Cav1.3α1L型チャネルのピーク電流電圧関係を高電圧活性化Cav1.2α1L型チャネルと低電圧活性化Cav3.1α1T型チャネルと比較し 二つのL型Ca2+チャネル間の活性化の電圧依存性の大きな違いは、Cav1.3α1L型とCav3.1α1T型チャネルの活性化しきい値の類似性と同じくらい20,23カルシウムチャネルの特性は、特定の補助サブユニットとの関連を含むいくつかの要因によって影響されるが、異なる組織からクローン化されたCav1.3α1サブユニットの同様の特徴は、20-22マウスにおける二つの遺伝子アブレーション研究と組み合わせて、17、18は、低電圧依存性活性化がCav1の本質的な特徴であるという結論を支持する。3α1-l型Ca2+チャネルを含む。 明らかに、有意な機能の違いは、L型Cav1A1遺伝子の間に存在します。

Cav1.3α1を含むLチャネルが過分極膜電位で活性化する場合、この機能は、クローン化され、異種発現チャネルの以前の研究で強調されていないこと 他の因子はチャネル特性にほぼ確実に影響するが，細胞外二価カチオンの濃度は電荷スクリーニングの結果としての活性化の電圧依存性に大きな影響を及ぼし，研究間で有意に異なる因子である。 未知の理由のために、Cav1.3α1クローンから高い発現レベルを達成することは最近まで問題となっています。 低電流密度を補償するために、40mmol/Lまでの細胞外カルシウムおよびバリウムの濃度が使用されている。17,24Zhangらによって示唆されているように、17これは、組換えCav1.3α1チャネルの特性とSAノード細胞におけるネイティブ電流の機能解析から期待される活性化範囲との間の不一致に寄与する可能性が高い。 クローン化されたチャネルの以前の研究における細胞外二価カチオンの高濃度の使用は、おそらくCav1.3α1Lチャネルの異常に過分極活性化範囲を それはCav1こと注目すべきです。3α1L型電流-電圧関係は、40ミリモル/Lバリウムを使用すると、より脱分極された電圧≤20mVに向かってシフトされ、高電圧活性化L型チャネルの範20

今後の研究は、心臓のペースメーカーにおけるCav1.3α1含有L型Ca2+チャネルの相対的な重要性に対処するために必要となるでしょう。 Cav1.3α1mRNAは心房筋細胞に存在するが、25最近の研究は、特にCav3.1α1T型mRNAと比較した場合、レベルがSAノードで非常に低いことを示唆している。Ｃａｖ１の選択的阻害剤の入手可能性。3α1を含むLチャネルは、SAノード関数へのこのチャネルの相対的な寄与を決定するための有用なツールを証明するだろう。 古典的なL型Ca2+チャネルブロッカーは、この点では有用ではありません。 組換えCav1.3α1L型チャネルの最近の研究は、cav1.2α1L型チャネルと比較してジヒドロピリジンによるブロックに比較的低い感度を示唆して20,21CAV1.3α1のユニークなスプライスアイソフォームがSAノードで表現されているかどうかを確立することは興味深いものであろう。 Cav1の心房特異的スプライシングのいくつかのレベルの証拠があります。チャネルのドメインIVのS3–S4リンカー中の3α1RNA。25このサイトでのスプライシングは、<10mVによって活性化の電圧依存性をシフトし、ジヒドロピリジン結合に影響を与えないようです。最後に、Ｃａｖ１．３α１ｌ型チャネルとＴ型Ｃａ２＋チャネルとの間の活性化閾値の点での類似性に重点が置かれているとすれば、これらのチャネルを区別する特徴に注目することは価値がある。 T型Ca2+チャネルが顕著な電圧依存性不活性化を受けるのに対し、Cav1.3α1L型Ca2+チャネルは弱い電圧依存性が、強いカルシウム依存性、不活性化 さらに、Cav1.3α1L型Ca2+チャネルは、心臓で支配するT型Ca2+チャネルサブタイプと比較して急速に無効になります。

この社説で表明された意見は、必ずしも編集者またはアメリカ心臓協会の意見ではありません。

脚注