L-NMMA(一酸化窒素シンターゼ阻害剤)は心原性ショックの治療に有効

L-NMMAは非特異的なNOシンターゼ阻害剤である。 それは知られている最も有効なvasoconstrictorsの1です;従って、それはさまざまなタイプの衝撃で検査されました。 しかし、L-NMMAは、虚血作用の可能性に関する懸念のために心原性ショックでは検討されていない。

方法

患者

心原性ショックを合併した広範な心筋梗塞を有する患者を本研究のために考慮した。 すべての患者は機械換気と大動脈内バルーンポンプ（ＩＡＢＰ）で治療した。 入院直後に，すべての患者は可能な場合に冠動脈カテーテル法と一次経皮的冠動脈介入を受けた。 患者はアスピリン，ＩＶヘパリン，ＩＶ液，ＩＶフロサミド滴下を受けた。 IVドーパミンおよびドブタミンは、登録前に少なくとも10μ g·kg−1·分−1の用量に少なくとも3時間投与された。 心原性ショックは、上記の治療にもかかわらず、胸部x線、心臓指数<2.5L/（min·m2）、およびくさび圧>15mm hgによって決定された肺鬱血を伴う100mm Hg以下の持続的な無augmented収縮期血圧（iabp増強なしで測定された収縮期血圧）として定義された。

包含および除外基準

患者は、難治性心原性ショック（入院および冠状カテーテル法の24時間後に持続または悪化した心原性ショック）を経験し、心臓病学および冠状集中治療室（ICU）の長による治療を超えていると判断された場合に、研究に登録された。 患者の選択に続いて、患者と家族はインフォームドコンセントフォームに署名する必要がありました。

有意な頻脈性不整脈または徐脈性不整脈、有意な弁膜性心疾患、またはその他の機械的合併症（二次性心不全、発熱>38℃、またはクレアチニン>200μ mol/mL）を有する

治療プロトコル

l-NMMA投与の少なくとも3時間前に動脈ラインとSwan-Ganzカテーテルを挿入した。 処置中、O2飽和、脈拍、血圧、尿の出力、くさび圧力および心拍出量はすべて絶えず監視されました。＜５ ２ ９ ０＞＜９ ２ ６ ８＞Ｌ−ＮＭＭＡ（Ｃｌｉｎａｌｆａ，Ｃａｌ−Ｂｉｏｃｈｅｍ）を１ｍｇ／ｋｇボーラスとして投与した後、１ｍｇ・ｋｇ−１・ｈ−１の滴下として５時間継続した。 Ｌ-ＮＭＭＡ投与中，液体，カテコールアミン，機械換気，およびＩＡＢＰによる治療は一定に保たれた。 この研究は、病院と保健省倫理審査委員会によって承認されました。

アウトカムは、L-NMMA投与中の血行力学的変数の変化を測定する

主要アウトカム

。

二次的転帰

(1)1ヶ月のフォローアップ中の臨床転帰。 （2）処置の期間の間の不利なでき事。

統計的方法

ペアの測定値を持つ2尾のStudentのt検定を使用して、連続変数を比較しました。 研究の期間にわたる所与のパラメータ内の変化は、反復測定を伴うＡ ＮＯＶＡによって分析された。 <0.05の確率値は有意であると考えられた。

結果

この研究のために11人の患者を募集した。 研究集団のベースライン特性を表1に示す。

血行力学的変化

脈圧、肺圧および血管抵抗、および全身血管抵抗（SVR）の変化を表2に示す。

平均動脈血圧および尿出力

ベースライン非オーグメント平均動脈圧（MAP）は76±9mm Hgであり、尿出力は63±25cc/hであった。

心臓指数

ベースライン心臓指数（図2）は2.0±0.5L/（min·m2）でした。 治療の最初の1時間の間に15％減少したが、MAPとSVRは劇的に増加した（P=0.001）;しかし、治療の3時間後のMAPのさらなる変化にもかかわらず、心臓指数は回復し始め、24時間のフォローアップでベースラインレベルを上回るまで増加した。

肺毛細血管くさび圧

心拍出量と同様に、くさび圧（図2）は、治療の最初の時間中に13％増加した。 しかし、治療の第二時間までに、くさび圧は前処理ベースラインに減少し、24時間で変化しなかった。

臨床結果

L-NMMA投与後、機械換気およびIABPから離乳することができました。 冠状動脈ＩＣＵから退院した。 七人の患者が自宅に退院した。 彼らはフォローアップの1-3ヶ月で生きていた。 1ヶ月の訪問での駆出率は30.8±4.5％であった。 死亡した4人の患者は、それぞれl-NMMA投与後1、2、3、および6日で多臓器不全、敗血症、敗血症および出血、およびコレステロール塞栓に屈した。

安全性

L-NMMA投与中に死亡した患者はいません。 我々は、L-NMMA治療の臨床的または実験室的な悪影響を検出することができませんでした。

ディスカッション

心原性ショックの理想的な薬理学的治療はとらえどころのないです。 心原性ショックを有する患者の心筋収縮性を改善するように設計された治療は、臨床試験で繰り返し失敗している。 これは，心原性ショックを有するほとんどの患者に見られる範囲の心機能パラメータ（心臓指数，駆出率）がショックのない患者に一般的に見られるという知見によって説明される可能性がある。 しかし、本研究で示されているように、心原性ショックを有するほとんどの患者におけるSVR測定値は、正常値をわずかに上回っているだけである。 したがって、心機能自体の低下ではなく、不適応メカニズムが心原性ショックにおける高い罹患率および死亡率に寄与し得る可能性がある。

本研究では、心原性ショックを有する患者へのL-NMMA投与は、選択的かつ有意な血管収縮を誘導し、さらに心臓または他の虚血の臨床徴候なしにMAPの急 ＳＶＲ（後負荷）のこの増加は，心臓指数の小さく一過性の減少を伴い，脈拍数および肺毛細血管くさび圧（前負荷）の変化は事実上起こらず，ｌ-ＮＭＭＡ投与中に心筋収縮性が増加することを示唆した。 したがって，Ｌ-ＮＭＭＡは活発な利尿を誘発し，機械換気およびＩＡＢＰの迅速な離乳を可能にした。 2人の上級心臓専門医が治療を超えていると判断した患者のうち、セブンは1ヶ月のフォローアップで生きている。 本研究の結果は、以下のメカニズムによって説明することができる：

改善された心筋灌流

文献のレビューは、冠動脈血流に対するL-NMMAの効果に関す いくつかの研究では、Ｌ−ＮＭＭＡが実際に虚血後の冠状動脈血流を増加させ、したがって収縮性を改善することが示された。1さらなる研究では、急性虚血患者における梗塞関連動脈の血管再建に成功したにもかかわらず、心筋灌流は回復しなかった。したがって、十分な末梢血管収縮によって補償されない心臓収縮性の低下から始まり、MAPの減少をもたらす粘性サイクルが存在する可能性がある。 虚血の存在下では、梗塞関連心筋における冠状流の自己調節が失われる; したがって、MAPの減少は、心筋灌流の障害をもたらし、より多くの虚血、見事な、および心臓性能のさらなる低下を誘導する。 したがって、L-NMMAによって達成されるMAPの有意な増加は、心筋灌流を改善し、したがって虚血を緩和し、見事にし、心筋性能を改善する可能性がある。

心筋収縮性への直接的な影響

最近の実験データは、NOが心筋に二相性効果を有することを示している3 : 低レベルでは、局所心筋収縮性の冠状動脈供給への結合および心筋弛緩に有益な効果を誘導し、それ故にフランク-スターリング機構を維持する。したがって、放出が少なすぎると、自己永続性虚血および肺水腫につながる可能性がある。 実際、我々は、低血圧を複雑にしない重度の肺水腫を有する患者において、高用量硝酸塩の投与が肺水腫の制御を改善し、心筋梗塞を予防することを実証しかし、より高い濃度では、NOは心筋収縮性を低下させ、この効果はL-NMMA投与で逆転させることができる。67この効果は、急性心臓代償不全の間に実質的にレベルが増加しないことが実証されているため、本研究の文脈において特に重要である。8

L-NMMAの有益な効果を説明する二つのさらなるメカニズムがあります。 まず，ＮＯはヒトにおけるβ-アドレナリン作動性刺激に対する陽性変力反応を阻害する。 したがって，ｌ-ＮＭＭＡはカテコールアミンの効果を増強する可能性がある。 第二に、NOは、l-NMMA

によってブロックすることができる虚血性心筋グルコース代謝にいくつかの負の効果を有する可能性があり、本予備研究では、我々はL-NMMAの観察された有益な効果の原因であるメカニズムを決定することができなかった。 しかし、一つの重要な結論は、我々のデータだけでなく、心原性ショックの最近の研究から出てきます。 心臓の能力を高める薬物は、そのような患者に悪影響を及ぼすと思われる; IABPは結果を改善しないで血行力学の変数に対する一時的な効果だけもたらし、即時の冠状revascularizationは即時の存続に対する適度な効果だけ作り出すためにしたがって、心収縮性自体の増加は、心原性ショックの治療における唯一の標的とみなされるべきではない。 慢性心不全と同様の急性心不全では，神経ホルモン血管メディエーターの効果が臨床転帰の同様に重要な決定因子である可能性があり，これらの有害なメディエーターの特異的ターゲティングは，心拍出量と血圧を増加させる非特異的でおそらく有害な試みに優先すべきである。 NO経路の操作は、これらの新しい治療戦略の1つである可能性があります。

本研究の限界

本研究の結果は、最も極端な形態の心原性ショックを有する少数の患者におけるL-NMMAの予備報告に過ぎない。 様々な病因および異なる重症度の心原性ショックを有する患者における異なる用量のL-NMMAの効果を調べるためには、より大きな前向きのプラセボ対照試験が必要である。

脚注