OMIM Entry-*609132-LYSINE DEMETHYLASE1A;KDM1A

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ヒストンH3(602810参照)lys4(H3K4)のメチル化は、遺伝子活性化に関与する重要なエピジェネティックな改変である。 H3K4ジとトリメチル化（H3K4Me2とH3K4Me3、それぞれ）残基は、H3K4モノメチル化（H3K4Me1）の高レベルがエンハンサー配列に関連付け ＫＤＭ１ＡおよびＫＤＭ１Ｂ（６ １ ３ ０ ８ １）は、Ｈ３Ｋ４Ｍｅ１およびＨ３Ｋ４Ｍｅ２のデメチラーゼであり、遺伝子抑制を引き起こす（Ｓｈａｏ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2014).

サイズ分画した脳cDNAライブラリーから得られたクローンを配列決定することにより、Nagase et al. (1998)KDM1Aをクローン化し、KIAA0601と呼んだ。 推定された蛋白質は886のアミノ酸を含んでいます。 RT-PCRは、腎臓と精巣で最高レベルで、テストされたほぼすべての組織でKDM1Aの発現を検出しました。 すい臓およびひ臓ではほとんど発現が検出されなかった。

Shi et al. (2004)は、LSD1と呼ばれるKDM1Aタンパク質が、クロマチン調節に関与するタンパク質に見られるN末端SWIRMドメインを有し、続いてFAD結合モチーフとアミンオキシダーゼドメインを有することを報告した。 アミンオキシダーゼとSWIRMドメインの両方を持つタンパク質を検索することにより、彼らはaof1（KDM1B）は、ヒトLSD1様タンパク質だけでなく、c.elegans、ショウジョウバエ、シロイヌナズナ、およびS.pombeのいくつかのLSD1様タンパク質として同定した。

Hakimi et al. (2003)は、遺伝子を静かに保つためにクロマチン構造を改変することによって機能する多タンパク質コレプレッサー複合体のファミリーを同定した。 これらの複合体のポリペプチド組成には、2つのサブユニット、HDAC1(601241)/HDAC2(605164)の共通コアと、著者らがBHC110と呼んだFAD結合タンパク質AOF2が含まれる。 これらの複合体の他のサブユニットには、ＺＮＦ２ ６ １（３ ０ ０ ０ ６ １）、ＧＴＦ２Ｉ（６ ０ １ ６ ７ ９）、および癌を引き起こす染色体転座に関連するポリペプチドが含まれる。

ヒストンN末端尾部の翻訳後修飾は、クロマチン構造および遺伝子転写に影響を与える。 Shi et al. (2004)は、ヒストンのアセチル化の程度はアセチルトランスフェラーゼと脱アセチラーゼの両方によって決定されるが、ヒストンのメチル化も反対の活性を有する酵素によって調節されるかどうかは不明であることを指摘した。 彼らは、lsd1、アミンオキシダーゼの核ホモログは、ヒストンデメチラーゼと転写コレプレッサーとして機能することを証拠を提供しました。 LSD1は、活性転写にリンクされているH3K4を特異的に脱メチル化した。 リジン脱メチル化はホルムアルデヒドを生成する酸化反応によって起こった。 RNA干渉によるLSD1の阻害は、LSD1がヒストン脱メチル化を介して転写を抑制することを示唆し、H3K4メチル化と標的遺伝子の付随する抑制の増加 その結果，Ｓ．ｐｏｍｂｅからヒトに保存されたヒストンデメチラーゼを同定し，ヒストンメチラーゼとデメチラーゼによるヒストンメチラーゼの動的調節を明らかにした。

Forneris et al. ら（２ ０ ０ ５）は、組換えヒトＬＳＤ１がｉｎ ｖｉｔｒｏで酸化還元酵素／酸化酵素クラスの典型的なフラボ酵素のように振る舞うことを見出した。 LSD1は、その基質の2電子酸化を触媒し、酸素を過酸化水素に変換した。 LSD1のC末端702アミノ酸は、N末端アミノ酸が活性または補因子結合のために重要ではないことを示す、機能的なヒストン脱メチル化部位と緊密に結 Forneris et al. (2005)は、クロマチン環境における過酸化水素の生成がDNAの酸化的損傷を助長し、有害である可能性があることを指摘した。 彼らは、LSD1がin vivoではオキシダーゼとして機能しないこと、酸素以外の分子が脱メチル化反応において電子受容体として機能することを提案した。

Shi et al. (2005)は、組換えヒトLSD1はヌクレオソーム基質を脱メチル化することができなかったが、HeLa細胞から精製されたLSD1は、基質がバルクヒストンまたはヌクレオソームに組み立てられたヒストンであるかどうかにかかわらず、ヒストンを脱メチル化したことを発見した。 質量分析およびウェスタンブロット分析により、ＬＳＤ１は、とりわけ、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＣＴＢＰ１（６ ０ ２ ６ １ ８）、ＲＣＯＲ（６ ０ ７ ６ ７ ５）、ＢＨＣ８ ０（６ ０ ８ ３ ２ ５）、およびＢＲＡＦ３ ５（ＨＭＧ２ ０Ｂ；６ ０ ５ ５ ３ ５）を含む複合体と関連していることを見出した。 このグループ内では、rcorは積極的にin vitroでLSD1機能を調節し、BHC80はRCOR/LSD1を介した脱メチル化を阻害した。 高アセチル化ヌクレオソームは、低アセチル化ヌクレオソームが好ましい生理学的基質である可能性があることを示唆し、RCOR/LSD1を介した脱メチル化の影響 Shi et al. (2005)は、ヒストン脱アセチラーゼとLSD1は、抑圧的なクロマチン環境を生成するために協力することができることを提案した。

Lee et al. ら（２ ０ ０ ５）は、ｂｈｃ１ １ ０含有複合体が組換えＢＨＣ１ １ ０と比較してヒストンＨ３Ｋ４の脱メチル化の５倍近くの増加を示したことを示した。 さらに、組換えBHC110は、ヌクレオソーム上のH3K4を脱メチル化することができなかったが、BHC110含有複合体は容易にヌクレオソームを脱メチル化した。 組換えサブユニットを使用してBHC複合体のin vitro再構成は、コアヒストン上の脱メチル化を刺激するだけでなく、ヌクレオソーム基質の脱メチル化を促進 Lee et al. (2005)は、ヌクレオソーム脱メチル化が、CORESTがBHC110とヌクレオソームとの間の関連を強化した結果であることを見出した。 In vivoでの細胞培養におけるCoRESTの枯渇は、REST応答遺伝子発現の抑制とH3K4のメチル化の増加をもたらした。 一緒に取られて、Lee et al. (2005)は、それらの結果が、IN vitroおよびin vivoの両方のH3K4の脱メチル化におけるCoRESTの本質的な役割を強調していると結論付けた。

Metzger et al. （２ ０ ０ ５）は、正常なヒト前立腺および前立腺腫瘍において、ｌｓｄ１がアンドロゲン受容体（ＡＲ；３ １ ３ ７ ０ ０）と共局在することを示した。 LSD1は、IN vitroおよびin vivoでARと相互作用し、AR依存性転写を刺激した。 逆に、LSD1タンパク質レベルのノックダウンは、アンドロゲン誘導転写活性化と細胞増殖を廃止しました。 クロマチン免疫沈降分析は、ARとLSD1は、リガンド依存的にクロマチン関連複合体を形成することを示した。 LSD1は、リジン-9（H3K9）でヒストンH3の脱メチル化によって抑制ヒストンマークを軽減し、それによってAR標的遺伝子の抑制につながる。 さらに、Ｍｅｔｚｇｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． ら（２ ０ ０ ５）は、ｌｓｄ１の阻害剤としてパルジリンを同定した。 PargylineはLSD1および結果としてAR依存性転写によってH3K9の脱メチル化をブロックします。 したがって、LSD1活性の調節は、AR機能を調節するための戦略を提供しています。 Metzger et al. (2005)は、抑制性ヒストンマークの脱メチル化をAR依存性遺伝子活性化と結びつけ、したがって、デメチラーゼが特定の遺伝子発現を制御する機構を提供する。

Wang et al. (2007)は、CoREST-CtBP(602618)corepressor複合体の成分であるヒストンリジンデメチラーゼLSD1が、下垂体器官形成中の後期細胞系統決定および分化に必要であることを報告した。 LSD1は、異なるLSD1含有コアクチベーターまたはcorepressor複合体の募集に基づいて、ターゲット遺伝子活性化プログラムだけでなく、遺伝子抑制プログラムで主に LSD1依存性遺伝子抑制プログラムは、ZEB1（189909）、以前に活性化のためにLSD1を必要としたGh（139250）などの遺伝子の追加のコホートの抑制を引き起こし、LSD1含有CoREST-CtBP corepressor複合体の募集のための分子ビーコンとして機能することができるKruppelのようなリプレッサーの誘導発現と開発の後半に拡張することができる。 Wang et al. (2007)は、LSD1複合体の特定の成分の発現の時間的パターンは、多くの哺乳動物器官における遺伝子調節プログラムを調節すると結論付けた。

マウスおよびヒト細胞との共免疫沈降アッセイによる、Saleque et al. ら（２ ０ ０ ７）は、ＬＳＤ１、ＣＯＲＥＳＴ、ＨＤＡＣ１、およびＨＤＡＣ２が、内因性複合体においてＧＦＩ１（６ ０ ０ ８ ７ １）およびＧＦＩ１Ｂ（６ ０ ４ ３ ８ ３）の両方と相互作用することを示した。 GFI1とGFI1BのN末端SNAG抑制ドメインは、CORESTとLSD1との関連付けのために必要とされた。 マウスGfi1Bは、in vivoでの標的遺伝子プロモーターの大部分にこれらの補因子を募集した。 CorestとLsd1の阻害は、マウス赤血球、巨核球、および顆粒球細胞だけでなく、プライマリ赤血球前駆細胞の分化を摂動した。 Lsd1の枯渇は、それぞれのプロモーターで強化されたH3lys4メチル化を伴う系統特異的なパターンでGFIターゲットをderepressed。 Saleque et al. (2007)は、GFI複合体が標的のシリアルヒストン修飾を触媒し、その段階的なサイレンシングにつながると結論した。

(2007)は、ヒト細胞において、ヒストンリジン特異的デメチラーゼLSD1がp53(191170)と相互作用してp53媒介転写活性化を抑制し、アポトーシスの促進におけるp53の役割を阻害することを実証した。 彼らは、in vitroで、LSD1はK370、Smyd2（610663）依存的なモノメチル化サイトでモノメチル化（K370Me1）とジメチル化（K370Me2）の両方を削除することがわかりました。 しかし、in vivoでは、LSD1は、異なるが、未知の、メチルトランスフェラーゼによって実行されるK370Me2を逆に強い好みを示した。 黄ら （２ ０ ０ ７）は、Ｋ３ ７ ０Ｍｅ２がＰ５ ３の調節においてＫ３ ７ ０Ｍｅ１のそれとは異なる役割を有すると結論した：Ｋ３ ７ ０Ｍｅ１はｐ５ ３機能を抑制し、一方、Ｋ３ ７ ０Ｍｅ２はコアクチベータ５ ３ＢＰ１（６ ０ ５ ２ ３ ０）との関連を促進する。 Huang et al.の観測結果は以下の通りです。 (2007)は、p53がリジンのメチル化と脱メチル化によって動的に調節され、単一のリジン残基でのメチル化状態が明確な調節出力を与えることを示した。

Perillo et al. ら（２ ０ ０ ８）は、ｈ３ヒストンのメチル化および脱メチル化が、エストロゲン応答性遺伝子の発現を制御する方法を分析し、ＤＮＡ結合エストロゲン受容体（ＥＳＲＡ；１ ３ ３ ４ ３ ０を参照）が、 このプロセスは、エンハンサーおよびプロモーター部位の両方でH3K9（601128を参照）の受容体標的脱メチル化によって駆動され、常駐LSD1demethylaseの活性化によっ 局所的な脱メチル化は、周囲のDNAを変更し、8-オキソグアニン-DNAグリコシラーゼ1(601982)とトポイソメラーゼII-ベータ(126431)を募集する過酸化水素を生成し、エストロゲン誘発性転写に不可欠であるクロマチンとDNAコンフォメーションの変化をトリガします。 Perillo et al. (2008)は、彼らのデータは、生産的な転写を導くために制御されたDNA損傷および修復を使用する戦略を示したと結論付けた。

LSD1、COREST、HDAC1を含む転写コレプレッサー複合体は、転写活性化に関連するヒストン修飾を除去することによって転写を抑制する。 ＧｏｃｋｅおよびＹｕ（２ ０ ０ ８）は、ＺＮＦ１ ９ ８（ＺＭＹＭ２；６ ０ ２ ２ ２ １）およびＲＥＳＴ（６ ０ ０ ５ ７ １）が、ヒト細胞株において相互に排他的な方法でＬＳＤ１／ＣＯＲＥＳＴ／ＨＤＡＣ１と相互作用することを見出した。 ZNF198は、E-カドヘリン（CDH1;192090）の抑制のために必要であったが、REST応答遺伝子ではなかった。 ZNF198はクロマチンと相互作用し、クロマチン上のLSD1/COREST/HDAC1複合体を安定化した。 ZNF198のMYMドメインは、LSD1/COREST/HDAC1とZNF198の相互作用を媒介した。 SUMO2（603042）によるHDAC1のSumoylationは、非共有メカニズムを介してZNF198への結合を強化したが、それはまた、HDAC1とCORESTの間の相互作用を弱めた。

クロマチン免疫沈降法、PCR、coimmunoprecipitation、およびレポーター分析を用いて、Liang et al. ら（２ ０ ０ ９）は、α−ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ；６ １ ０ ５ ５ １参照）および水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）による感染が、抑制性ヒストンＨ３ｌｙｓ９（Ｈ３Ｋ９）メチル化 ウイルス即時早期（IE）遺伝子の発現は、ウイルス即時早期プロモーターにLSD1を募集するために宿主細胞因子-1（HCF1、またはHCFC1;300019）を必要としました。 Lsd1またはモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOIs）とLSD1の用量依存的阻害の枯渇は、抑制クロマチンとウイルス遺伝子発現へのブロックの蓄積をもたらした。 ＨＣＦ１は、ＳＥＴ１（ＳＥＴＤ１Ａ；６ １ １ ０ ５ ２）およびＭＬＬ１（１ ５ ９ ５ ５ ５）と共に、ｈ３Ｋ４トリメチル化マークの活性化の付加を伴う抑圧的Ｈ３Ｋ９メチル化レベルの調節を調整した。 梁ら (2009)は、LSD1がH3K9メチル化の蓄積を防ぎ、両方のα-ヘルペスウイルスによる生産的な感染を可能にすると結論付けた。 彼らは、宿主細胞クロマチン機構へのウイルス病原体の依存性は、潜在的な治療介入を強調し、広く使用されているMAOIsとLSD1を標的とすることは、ウイル

Wang et al. (2009)は、LSD1がマウス胚形成中の原腸形成に必要であることを実証した。 特に、胚性幹細胞におけるLSD1をコードする遺伝子の標的欠失は、DNAメチル化の進行性の損失を誘導する。 この損失は減らされたDnmt1安定性の結果としてDNAのメチルトランスフェラーゼ1(DNMT1;126375)蛋白質の減少と、相関します。 Dnmt1タンパク質はin vivoでメチル化され、そのメチル化はLSD1の非存在下で強化される。 さらに、Ｄｎｍｔ１は、Ｓｅｔ７／９（ＫＭＴ７、６ ０ ６ ５ ９ ４としても知られる）によってメチル化され、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＬＳＤ１によって脱メチル化され得る。 Wang et al. (2009)は、Lsd1がDnmt1を脱メチル化して安定化すると結論付け、ヒストンとDNAメチル化システムの間に以前に知られていないメカニズムのリンクを提供している。

ヒトK562およびマウスMEL赤白血病細胞およびヒトJurkat T細胞白血病細胞を用いて、Hu et al. (2009)は、転写因子TAL1(187040)が2つの異なるHDAC1含有タンパク質複合体においてLSD1と直接相互作用することを示した。 LSD1は、用量依存的な方法でTAL1媒介レポーター活性を阻害し、この阻害はLSD1のヒストンデメチラーゼドメインを必要とした。 Tal1Lsd1と未分化MEL細胞におけるデメチラーゼ活性に関連付けられていますが、MEL細胞が分化にコミットになった期間中ではありません。 Lsd1複合体とTal1の関連付けは、分化の後期段階中に回復した。 Tal1は、赤血球膜タンパク質P4.2（EPB42;177070）をコードする遺伝子の近位プロモーターに2つのEボックスGATAモチーフを結合し、P4.2プロモーターにlsd1を標的とした。 P4.2プロモーターへのLsd1のターゲティングは、P4.2プロモーターでH3K4メチル化と相関した。 分化後、Lsd1はtal1を介したP4.2転写を可能にする、プロモーターから解離した。 MEL細胞における短いヘアピンRNAを介してLsd1のノックダウンは、P4の発現の増加をもたらした。2およびGata2(137295)およびp4.2プロモーターにおけるジメチル化H3K4の増加。 Hu et al. (2009)は、LSD1のH3K4ヒストンデメチラーゼ活性がTAL1の抑制活性のために部分的に責任があり、造血におけるTAL1機能を制限すると結論付けました。

Metzger et al. (2010)は、プロテインキナーゼC(PKC)-β-1(176970)によるスレオニン-6(h3T6)でヒストンH3(601128)のリン酸化は、アンドロゲン受容体(AR;313700)依存性遺伝子活性化中にH3K4を脱 In vitroでは、ヒストンH3ペプチドはリジン-4でメチル化され、スレオニン-6でリン酸化されたもはやLSD1基質ではなかった。 In vivoでは、PKC-β-1は、標的遺伝子プロモーター上のARとLSD1と共局在化し、アンドロゲン誘導遺伝子発現後のH3T6をリン酸化した。 PKC-β-1のrnaiを介したノックダウンは、H3T6リン酸化を廃止し、H3K4で脱メチル化を強化し、AR依存性転写を阻害した。 PKCB1の活性化は、ゲートキーパーキナーゼプロテインキナーゼC関連キナーゼ1（PRK1;601032）のアンドロゲン依存的な募集が必要です。 特に、PKCB1とリン酸化H3T6（H3T6Ph）のレベルの増加は、正の前立腺癌の高グリソンスコアと相関し、PKCベータ1の阻害は、IN vitroでAR誘導腫瘍細胞増殖とin vivoでの腫瘍異種移植片の癌進行をブロックしました。 一緒に、Metzger et al. (2010)は、アンドロゲン依存性キナーゼシグナル伝達は、結果としてAR刺激遺伝子発現中にH3K4から活性メチルマークの除去を防止する新しいクロマチンマークH3T6Phの書き込みにつながると結論付けました。

(2012)は、lys4またはlys9(H3K4/K9)上のヒストンH3を脱メチル化するヒストンデメチラーゼLSD1は、マウス胚性幹細胞(ESC)の分化中にエンハンサーを廃止 LSD1は、Escの状態の制御のために重要である活性遺伝子のエンハンサーを占めています。 しかし、LSD1はESC idの維持に不可欠ではありません。 その代わりに、Lsd1活性を欠いているEscは完全に区別するために失敗し、ESC特異的エンハンサーは、分化に関連するヒストン脱メチル化イベントを受け 活性エンハンサーでは、LSD1は、ESC分化に必要な追加のサブユニットが含まれているNuRD（ヌクレオソームリモデリングとヒストン脱アセチラーゼ）複合体のコンポーネ Whyte et al. (2012)は、LSD1-NuRD複合体は、ESC遺伝子発現プログラムの完全なシャットダウンと新しい細胞状態への移行のために不可欠である分化中に多能性プログラムのエンハンサーを廃止することを提案した。

Shao et al. (2014)は、マウス卵母細胞および着床前胚におけるH3K4Meおよびその主要な調節因子の変化を調べた。 彼らは、胚ゲノム活性化の期間に対応して、1-2細胞段階でH3K4Me2とH3K4Me3のレベルの増加を観察した。 H3K4Me2レベルは劇的に4細胞段階で減少し、胚盤胞段階まで低いままであった。 対照的に、H3K4Me3レベルは一過性4細胞胚で減少したが、着実に胚盤胞のピークに増加した。 定量的なリアルタイムPCRと免疫蛍光分析は、胚ゲノム活性化中のH3K4Me2の高レベルは、そのメチルトランスフェラーゼ、Ash2L（604782）のピーク発現と一致し、そのデメチラーゼ、Kdm5B（605393）とKdm1Aの付随する減少を示した。H3K4Me3は、そのメチルトランスフェラーゼ、Kmt2B（606834）、およびデメチラーゼ、Kdm5A（180202）の発現と相関した。 Shao et al. (2014)は、これらの酵素が着床前マウス胚における胚ゲノム活性化および最初の系統分離において機能することを提案した。

クロマチン免疫沈降-シークエンシングアッセイを用いた、Gao et al. （２ ０ ２ ０）は、ＬＳＤ１がヒト前立腺癌細胞においてＦＯＸＡ１（６ ０ ２ ２ ９ ４）および活性エンハンサーマークと相互作用し、ＬＳＤ１阻害が全体的なｆｏｘａ１クロマチン結合を破壊することを示 LSD1は積極的にFOXA1のk270を脱メチル化することによってfoxa1クロマチン結合を調節した。 このメカニズムを介して、LSD1は、ARへのエンハンサーのアクセシビリティを維持し、ARクロマチン結合と転写出力を調節した。 Lsd1阻害剤は、foxa1K270脱メチル化をブロックすることによって去勢マウスにおける異種移植腫瘍増殖を抑制した。 さらなる分析は、腫瘍抑制に対するLsd1阻害剤の有効性は、Foxa1の発現レベルと相関し、Lsd1阻害剤は、Arアンタゴニスト治療との相乗効果で作用するこ

のマッピング,Nagase et al. (1998)はAOF2遺伝子を1番染色体にマッピングした。

Gross(2014)は、KDM1A配列(GenBank BC048134)とゲノム配列(Grch37)のアラインメントに基づいて、KDM1A遺伝子を染色体1p36.12にマッピングした。

Nunezらによる報告。 (2008)LSD1を含む3次元モーター依存性染色体間相互作用は、特定のエストロゲン受容体標的遺伝子の強化された転写を達成するために必要であることを示

Tunovic et al. ら（２ ０ １ ４）は、ＫＤＭ１Ａ遺伝子にヘテロ接合型ミスセンス変異（Ｙ７ ８ ５Ｈ；６ ０ ９ １ ３ ２.０ ０ ０ １）を実施した発達遅延および特徴的な顔面特徴（ＣＰＲＦ；６ １ ６ ７ ２ ８）を有する患者を報告した。 この患者はまた、ANKRD11遺伝子のフレーム内3ヌクレオチド欠失、KBG症候群（148050）を引き起こす突然変異、ならびに未知の有意性の小さな重複を実施した。 Chong et al. ら（２ ０ １ ６）は、ＫＤＭ１Ａ遺伝子にヘテロ接合性ミスセンス変異を有する２人の追加の患者を報告した（Ｅ４ ０ ３Ｋ、６ ０ ９ １ ３ ２． 3人の患者はすべて、歌舞伎症候群（147920）のものと重複する特徴を有していた。 変異体のいずれも、公共および内部データベースから71,000以上の制御エクソームで発見されませんでした。 Tunovic et al. (2014)は、それらの患者において見出されたANKRD11およびKDM1Aの両方の変異が表現型に影響を与えたと考えた、Chong et al. KBG症候群をもたらすANKRD11のほとんどの変異はフレームシフトまたはナンセンス変異であり、ANKRD11は高度に保存されておらず、一般集団において高度に多型であるため、ANKRD11変異は病原性であるとは考えていなかった(2016)。 Tunovic et al. ら（２ ０ １ ４）は、ＫＤＭ１Ａ遺伝子が、進化的制約遺伝子（すなわち、機能的変異に不寛容である遺伝子）の上位２％にあることに留意した（Ｓａｍｏｃｈａ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2014).