トリプトファンは、タンパク質を構築するために使用される必須アミノ酸であり、多数の神経学的に活性な化合物の生合成前駆体である。 それはおそらくセロトニンおよびmelatoninの生合成のための出発点として最もよく知られています。 これら二つの化合物の生成は、過去に最も注目を集めているかもしれないが、トリプトファン代謝のためのあまり知られていない経路、キヌレニン経路は、最近、着実に研究活動を増加させて見ています。 タンパク質合成に使用されていない摂取されたトリプトファンの約99％の異化を占めるキヌレニン経路の重要性は、もともとニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）の生物形成におけるその役割に起因していたが、神経変性疾患、腫瘍増殖、炎症、うつ病との明らかなリンクは現在、キヌレニン経路の研究を推進している。
キヌレニン経路は、1853年にトリプトファンを与えられた動物から排泄された産物を検出することによって最初に発見された。 その後の世紀には、キヌレニン経路の化学変換、関与する酵素、および可能性のある疾患関係を確立するために多くの作業が行われた。 1960年代、キヌレニン経路の成分酵素は、哺乳類組織からそれぞれの成分酵素を抽出し、それに対応する活性を決定するという面倒な作業によって完全に解明された。
キヌレニン経路と大うつ病性障害との関連性がより明らかになったため、活性化すると、キヌレニン経路は利用可能なトリプトファンをセロトニン産生からさらに異化に向けて転換するというセロトニン仮説が提案された。 キヌレニン経路活性と炎症との間の相関は多くの例で確認されているが、セロトニン仮説は元の形では生き残っていない。 インターフェロン-α（ＩＦＮ-α）によるキヌレニン経路活性化は，脳脊髄液中のトリプトファン濃度を有意に低下させなかったが，キヌレニン経路代謝産物，すなわちキヌレニン，キヌレン酸およびキノリン酸（ＱＵＩＮ）の量を増加させることにより炎症を引き起こすことを示した。 キヌレニン経路の活性化によって引き起こされる炎症は、うつ病に罹患している一部の患者および化学療法を受けている患者の治療抵抗性にも関
現代の分子生物学的方法と、細菌種における類似のキヌレニン経路の発見のおかげで、キヌレニン経路の個々の酵素は、最近、分子レベルで研究するこ キヌレニン経路の最初の律速段階は、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）またはインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）によって行われる。 これらのヘム依存性酵素は、トリプトファンのインドール部分の2-3結合を横切って分子酸素を挿入し、以前はトリプトファンピロラーゼとして知られていた。 TDOはIDOはほとんどのティッシュにあるはるかに緩和された特定性の単量体であるが、肝臓のティッシュに大抵ある堅い基質の選択性のhomotetramerです。 特に、IDOは、サイトカインによって活性化され、いくつかの抗炎症効果を有するように見えるので、免疫系とキヌレニン経路との間のリンクとしてますます また、インターフェロン-γの腫瘍抑制能力にも関与している。 機構的な酵素学の観点から、これらの酵素は、補因子としてヘム補綴基を用いる唯一の既知のジオキシゲナーゼであるため、ユニークである。 さらに、IDOはスーパーオキシドジスムターゼ以外の唯一の酵素であり、スーパーオキシドを基質として利用することができ、酸化ストレス応答に関与する。
TDO/IDO触媒反応の生成物、N-ホルミルキヌレニンは、キヌレニンに加水分解されます。 組織の種類に応じて、キヌレニンはトリカルボン酸サイクルに向かってその経路を継続するか、ミクログリア細胞またはアストロサイトでキヌレン酸に変換される。 キヌレニンおよびその即時代謝産物は、ニューロンに直接的な影響を与えないように見えるが、それらは様々なプロおよび抗酸化活性を有する。 また、キヌレン酸は競争的にグルタミン酸受容体に拮抗し、非競争的にα7ニコチン性アセチルコリン受容体を阻害する。
さらにキヌレニン経路の下で、第二のジオキシゲナーゼである3-ヒドロキシアントラニル酸ジオキシゲナーゼ(HAO)が、かつてトリプトファンに属していた残りの芳香環を開くために利用される。 HAOはIII型、非ヘム、鉄依存性、エクストラジオールジオキシゲナーゼである。 TDO/IDOほどユニークではありませんが、HAOにはまだ興味深い機能があります。 特に、細菌の源からのHAOsは頻繁に触媒作用に必要ではない余分な、ルブレドキシンそっくりの金属の結合の範囲を含んでいます。 このドメインは動物由来のHAOsには見られず、そのような余分な金属結合ドメインの機能と意義についての疑問を残している。 HAOは、既知のフリーラジカル発生剤である3-ヒドロキシアントラニル酸の環を切断して、α-アミノ-β-カルボキシムコン酸-γ-セミアルデヒドアルデヒドを生成し、NAD前駆体であるキノリン酸(QIN)に非酵素的に崩壊する化合物である。 キヌレニン経路における新たな関心は、QUINがn-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体を選択的に活性化できるという発見によるものである。 QUINの基礎レベルはNMDA受容体を有意に励起することができるようなものではないが、キヌレニン経路の活性化は、アルツハイマー病、不安、うつ病、てんかん、ヒト免疫不全ウイルス関連神経認知障害、およびハンチントン病などの多くの神経疾患に関連する危険なQUINレベルにつながる可能性がある。 QUINの生成は、キヌレニン経路と炎症反応との間の主要なリンクであると考えられている。
キヌレニン経路の次の酵素は、ユニークな化学を示すだけでなく、興奮毒性NAD前駆体の非酵素的形成、QUIN、およびさらなる代謝の間の主要な分岐点でもあ この酵素はα-アミノ-β-カルボキシムコン酸-γ-セミアルデヒドデカルボキシラーゼ(ACMSD)であり、唯一知られている金属依存性酸素非依存性デカルボキシラーゼである。 この酵素のX線結晶構造は最近解決され、生化学的研究はこの酵素の活性を調節するための潜在的なメカニズムを示している。 ＡＣＭＳＤのホモ二量体のみが基質の脱炭酸を触媒することができることを示し，ＡＣＭＳＤの四次構造の調節がこの酵素の支配的な調節機構である可能性への扉を開いた。 ACMSDのもう一つの興味深い特徴は、その基質とその生成物の両方が不安定であり、それぞれクインとピコリン酸への電気環化を受けることである。 キノリン酸の有害な効果を示す豊富な研究があるが、ピコリン酸に関する文献ははるかに疎であり、その生理学的役割および効果に関してコンセンサスはまだ達していない。 それは排泄されるので、キヌレニン経路の代謝行き止まりを表しているようです。
少なくともin vitro研究では、ACMSDの基質はその生成物よりも一桁安定であり、これら二つの非酵素的崩壊反応の速度が細胞内でどのように制御されるかという自然な問題を提起している。 この質問に答えるには、HAO、ACMSD、および経路の次の酵素であるα-アミノムコン酸-γ-セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ（AMSDH）の酵素機構の詳細な知識が必要である。 ＡＣＭＳＤの構造と機構は比較的よく研究されており，ＨＡＯの構造が定義されている。 しかし、この第三の酵素についてはほとんど知られておらず、結晶構造が解決され、触媒機構が提案されたごく最近まで、さらなる代謝とピコリン酸形成の間の分配を制御すると考えられていた。 AMSDHはアルデヒドデヒドロゲナーゼスーパーファミリーのメンバーであり、キヌレニン経路の最初のエネルギーハーベスティングステップであり、NADを還元しながらセミアルデヒド基質を酸化する。
要約すると、哺乳類におけるトリプトファン異化の主要な代謝経路は、神経活性化合物を産生し、そのうちの一つであるキノリン酸は、NAD産生の生合成前駆体であり、NMDA受容体のアゴニストでもある。 脳脊髄液中のキノリン酸濃度の上昇は、いくつかの神経変性疾患で見られており、外因性キノリン酸の注射は、マウスで神経変性を引き起こす可能性が キヌレニン経路は、IFN-αによる治療によって脳内で刺激することができる。 これらの知見は、炎症に関連する神経変性疾患への寄与因子としてのキヌレニン経路によるキノリン酸の産生を指摘している。
結論として、キヌレニン経路は哺乳動物細胞におけるトリプトファン異化の主要な経路であり、この経路の中間体および生成物の多くは、多数の神経学的疾患に関与している。 このように、キヌレニン経路は、特にその調節に関してほとんど知られていないので、創薬のための熟した標的である。 キヌレニン経路はまた、その開始酵素の1つであるIDOを介して腫瘍の増殖および増殖にいくらかの関連性を有し、現在第II相臨床試験中のIDO阻害剤 近年、キヌレニン経路は、その医学的関連性がより明らかになるにつれて、臨床医、生物学者、および生化学者から注目を集めている。 新たな努力でさえ、間違いなく最も有害な代謝産物であるQUINの生産がどのように制御され、その生産を治療的に目標とするために作業が行われなけ キヌレニン経路が調節されるメカニズム、特にQUIN形成に関与する酵素の研究のための現在の必要性があります。
