어댑터 단백질의 킨 들 린 가족

연구의 반세기 및>75 000 간행물 세포 외 환경과 세포의 내부 사이의 통신의 주요 도관으로 인테그린의 기본 역할을 시멘트 있다. 수많은 세포 외 리간드에 대한 세포 표면 수용체로서 작용함으로써,인테그린 및 인테그린 헤테로다이머는 사실상 모든 세포 유형의 생리 학적 및 병태 생리 학적 반응에 일체로 관여한다. 인테그린에 대한 과도하거나 억제 된 리간드 결합은 암,염증 및 심혈관 질환을 포함한 많은 질병에 연루되어있다.

혈액 세포에 대한 인테그린의 초기 연구로부터,기능적 수용체로서의 그들의 능력은 엄격하게 통제되어야 한다는 것이 명백해졌다. 혈소판과 백혈구에 인테그린 신속 하 게 전송 해야 합니다 휴식 상태에서 그들은 최소한의 리간드 바인딩 활동 활성화 상태로 표시 어디 그들은 높은 친 화성 및 활력과 리간드를 종사 수 있습니다. 따라서 인테그린 활성화를 관리하는 분자 및 메커니즘이 연구의 주요 주제가되었으며 여전히 남아 있습니다. 활성제와 억제제 모두 많은 조절제가 설명되었지만,2 개의 세포 내 단백질,탈린 및 킨들린은 이제 인테그린 활성화에 필수적인 역할을하는 것으로 알려져 있습니다. 탈린 및 킨들린은 인테그린의 짧은 세포질 꼬리에서 유사하지만 겹치지 않는 모티프에 직접 결합합니다. 이 전향은 킨들린에 초점을 맞추고 있습니다; 그것은 그들의 구조와 기능에 대한 우리의 현재 이해에 대한 간략한 요약을 제공 한 다음 킨들린 가족에 대한 연구가 진행될 가능성이있는 미래의 방향을 예측합니다.

킨들린

포유류에는 3 개의 킨들린이 있다. 킨들린-1 은 주로 외배엽 세포에서 발견되며,킨들린-2 는 광범위하게 분포되어 심근 세포,내피 세포 및 섬유 아세포에서 발견되며,킨들린-3 은 주로 조혈 세포로 제한됩니다. 그러나,몇몇 세포 유형은>1 킨들린을 발현한다. 각 킨린은 페름 도메인 함유 단백질로,단백질 4.1,에즈린,기수신 및 모네신에서 발견되는 모티프로 명명되었습니다. 에 킨 린,에프 1 앞에 엔-터미널 에프 0 하위 도메인(그림),페름 도메인 단백질 중에서 드물지 않습니다. 킨들린을 다른 페름 도메인 단백질과 구별하는 것은 에프 2 에 의한 산도 도메인. 산도 도메인은 종종 지질 결합,그리고 킨 들 린에 지질 결합 세포 막,인테그린 활성화에 중요 한 현지화를 대상으로 하는 데 도움이. 3 개의 킨들린 가족 구성원은 서로 유사합니다(킨들린-2 와 킨들린-3 사이의 53%아미노산 서열 정체성). 킨들린의 아미노산 서열을 비교할 때,가변 영역은 보존 된 영역들 사이에 산재 해있다;아마도 공통 영역은 킨들린 간의 공유 기능을 중재하고 가변 영역은 개별 킨들린에 고유 한 기능을 부여한다.1

(1)수많은 시험관 내 연구에서 킨들린의 과발현,녹다운 또는 녹아웃이 인테그린의 활성화를 변경한다는 것을 보여 주었다.인테그린 연결 키나제)4; (4)킨들린-1 및 킨들린-3 의 유전자가 비활성화 된 마우스의 표현형은 인간의 질병을 밀접하게 반영하며,(5)개별 킨들린의 감소 또는 녹아웃은 인테그린 활성화에서의 적자와 일치하는 조직 특이 적 병리를 유도한다. 함께,이러한 관찰은 인테그린 활성화에 의존하는 기능에서 킨들린의 필수적인 역할을 확립합니다.

본

처음에는,탈린의 헤드 도메인과 인테그린-서브 유닛의 결합이 필요하고 인테그린 활성화에 충분하다고 생각되었다. 탈린의 바인딩은 리간드 결합에 더 관대 확장 된 형태로 구부러진에서 인테그린의 구조적 전환을 선호 않습니다.6 그러나,각 킨들린의 결핍을 가진 생쥐와 인간의 표현형은 인테그린 활성화에서 그 중요성을 확립한다. 또한,셀에서 인테그린 함유 초기 초점 유착의 형성에 이벤트의 시간 종속 시퀀스를 검사에서 킨 린 탈린,7 탈린 먼저 구상된 시퀀스에 반대 하 고 활성화 프로세스를 완료 하려면 다음 킨 린 전에 모집 했다. 최근의 두 가지 관찰은 활성화에서 킨들린의 역할에 약간의 명확성을 제공했다. 첫째,인테그린 활성화에서 킨들린과 탈린의 역할은 뚜렷합니다: 탈린은 1 가 리간드의 결합을 향상시킬 수 있었지만,킨들린은이를 달성 할 수 없었고,탈린은 친 화성 변조에 필요했지만,킨들린은 인테그린 클러스터링에 필요하여 아비 티도 변조를 유도했습니다.8 일부 라디이 환자의 인테그린은 혈소판 활성화 및 타고난 면역과 같은 생산적인 세포 반응을 지원할 수 없기 때문에 기능적 반응을 탑재하려면 킨들린에 의해 매개되는 인테그린 클러스터링이 필요합니다. 둘째,킨들린-2 및 탈린 유전자가 유전자 녹아웃 기술에 의해 비활성화 된 세포를 사용하여,둘 다 충분하지 않으며 둘 다 최적의 인테그린 활성화에 필요하다는 결론을 내렸다.9

지난 5 년 동안 킨들린 생물학에 대한 새로운 통찰력이 나타났습니다:그들은 인테그린 의존 반응을 제어 할뿐만 아니라 인테그린 결합과 독립적 인 일부 세포 반응을 제어합니다. 특정 기능 응답을 중재 하는 여전히 하위 도메인에 그것의 인테그린 바인딩의 돌연변이 베어링 킨 들 린의 용량에 따라 달라 집니다. 이러한 반응은 어댑터 단백질로 기능하는 킨들린의 용량에 달려 있습니다. 현재까지 20 개 이상의 킨들린 바인딩 파트너가 확인되었습니다.10 각각의 새로운 바인딩 파트너가 확인되면 킨들린스의 기능 레퍼토리가 확장됩니다.

미래

현재의 관점에서 킨들린에 대한 미래 발전의 몇 가지 특정 영역을 구상 할 수 있습니다.

킨 들 린의 고해상도 구조 및 그것의 다 분자 단지

킨 들 린의 우리의 이해에 주요 사전 돌연변이 킨 들 린-2 인테그린 세포질 꼬리와 복잡 한 결정 구조에 의해 제공 되었다. 예상대로,단지에 종사했다. 특히,킨들린-2 이량체가 검출되어 인테그린 활성화에 연루되었다.11 이 흥미로운 발견은 전체 길이의 킨들린으로 확증 될 필요가 있습니다. 킨들린 그 자체의 구조를 넘어서,다른 바인딩 파트너와의 복합체는 필드를 크게 발전시킬 것입니다. 킨들린으로 조립하는 분자의 저온 전자 현미경 검사는 초점 접착 복합체 조직의 높은 해상도를 제공 할 것입니다.

인테그린 활성화의 역학

매우 모호한 것은 인테그린 활성화의 조립 중에 발생하는 이벤트의 시간적 순서입니다. 인테그린에 걸쳐 내부-아웃 및 외부-에 시그널링 인테그린 동안 바인딩 파트너의 모집을 추적 하는 접근 필요 합니다. 고해상도 현미경 초점 단지 형성에 분자의 모집 뿐만 아니라 인테그린에 바인딩 사이트를 중복에 대 한 경쟁으로 이러한 분자의 시간 초과 출구를 추적 하는 기회를 제공 합니다.

킨들린이 인테그린 활성화를 매개하는 방법

인테그린 활성화에서 탈린의 역할에 대한 일반적인 모델은 막 횡단 나선의 병치 및 궁극적으로 굴곡에서 확장 된 형태로 세포 외 영역의 전이의 변화를 일으키는,그 분리/분리 및 세포질 꼬리입니다.도 13 에 도시된 바와 같이,탈린은 또한 인테그린 불활성제 14 인 필라 민과 경쟁할 수 있고;그리고 필라 민의 변위는 인테그린 활성화를 촉진할 수 있다. 탈린은 인테그린에서 이러한 구조적 변화를 유도하기 위해 인테그린 결합 부위의 마스킹 해제를 받아야합니다.15 킨들린의 역할은 인테그린을 클러스터링하는 것이지만 이것이 활성화 과정에서 이들 분자의 유일한 역할입니까? 탈린 또한 클러스터링 프로세스에 삽입 하 고 킨 들 린 인테그린 활성화를 향상 시키는 인테그린 헤테로 디머와 구조적 변화를 유도할 수 있는지 여부를 볼 수 있다. 킨들린은 인테그린에 구성 적으로 결합 된 것으로 추정되지만,킨들린 활동을 조절하는 활성화 사건은 체계적으로 배제되지 않았다.

간단한 요약으로 논평을 끝내는 것이 관례이지만,우리가 전달하려고 시도한 것처럼,킨들린의 이야기는 아직 개발 중이다. 더 심층적 인 연구가 필요한 킨들린 생물학의 많은 분야가 있습니다. 구조적 기초 및 인테그린 활성화 및 새로운 인테그린 독립적인 기능에 킨 들 린의 동적 참여 추가 강조를 요구 하는 명백한 방향입니다. 예기치 않은 상호 작용은 세포 생물학에서 킨들린의 역할을 더욱 확대 할 수 있습니다.

감사

이것은 킨들린에 대한 매우 간단한 논평이다. 우리는 심각 길이와 인용 진정으로 누구의 기여를 적절하게 인정 할 수없는 동료들에게 사과 할 수있는 참조의 수에 제한됩니다.

각주