줄기 세포를 이용한 신장 재생:개요

개요

배경:신장 재생은 현재 신부전의 궁극적 인 치료 전략으로 신장 투석 대신에 상당한 관심을 얻고 있습니다. 그러나,해부 합병증 때문에,신장은 회생할 것이다 가장 단단한 기관이기 위하여 믿어집니다. 이러한 복잡한 기관은 완전히 줄기 세포에서 드 노보 재건 상상하는 것은 사실상 불가능하다. 그럼에도 불구하고 여러 연구 그룹이이 큰 도전을 시도하고 있습니다. 요약:줄기 세포에서 드 노보 신장 재생을위한 4 가지 주요 전략이 있습니다. 이러한 전략에는 다음과 같은 사용이 포함됩니다:(1)탈 세포화 된 사체 발판,(2)배반포 불완전 성,(3)제노-엠비로를 성장시키기위한 신장 성 틈새 및(4)자기 조립 잠재력. 이러한 모든 전략은 임상 환경에서 적용 할 수 있지만 상당한 준비 기간이 필요한 것으로 보입니다. 주요 메시지: 많은 걸출한 문제가 키메라 구조의 윤리적인 문제점 그리고 대형을 포함하여 신장 재생을 위해 남아 있더라도,예심은 투석 환자를 위한 희망을 제공하고 신장 재생은 현실 앞으로는 일 것으로 예상됩니다.손상이 너무 심하지 않고 신장 구조가 손상되지 않은 경우 신장은 재생 가능성을 유지합니다. 그러나,신장에 돌이킬 수 없는 손상의 경우에,장기 투석으로 생길 수 있다 것과 같이,각자 재생의 재산은 완전히 분실됩니다. 따라서,투석 환자에서 재생 의학의 모든 응용 프로그램은 전체 기능성 신장의 드 노보 개발이 필요합니다.

기능성 전체 신장의 관점에서,찬 외. 제노 푸스에서 동물 모자에서 이식 가능한 프로 네 프로스를 형성하여 전체 기능 신장 단위를 개발하는 첫 번째 시도를보고했다. 이 프로 네 프로스 유사 장치의 이식은 적어도 부분적으로 양측 신장 절제 된 올챙이의 부종을 교정했으며 최대 1 개월 동안 생존했습니다. 우리가 아는 한,이 연구는 이식 가능한 기능성 전체 신장 단위가 개발 된 유일한 연구입니다. 그러나,이 연구에서 형성된 프로 네프로 스 구조는 인간의 모든 임상 적용에 대해 너무 원시적이었다. 그 이후로 전 세계적으로 줄기 세포에서 노보 전체 신장(포유류에 적용 가능)을 재생하려는 많은 시도가 이루어졌습니다.

탈 세포 사체 비계를 이용한 전체 신장 재건

탈 세포 사체 비계는 줄기 세포가 전체 장기로 분화 할 수있는 틈새를 제공 할 수 있다고보고되었다. 이 전략은 오트 등에 의해 사용되었다. 기능성 인공 쥐 심장을 성공적으로 개발합니다. 그대로 3 차원(3 차원)형상과 혈관 전체 심장 비 계 신생아 심장 세포 또는 쥐 대동맥 내 피 세포와 다시 채워 뒤에 사체 심장에 세제와 관상 동맥 관류를 통해 만들어졌습니다. 주입 된 신생아 심장 세포는 수축 심근을 형성하여 뇌졸중 기능을 수행했습니다. 이 전략은 또한 성숙한 간세포와 폐포 상피 세포를 각각 사용하여 이식 가능한 간 및 폐를 개발하는 데 사용되었습니다. 이 기술을 신장 재생을 위해 사용하려는 몇 가지 시도가 이루어졌습니다. 이러한 시도 주입된 다 능성 줄기 세포 혈관 및 세관에 후속 마이그레이션과 사구 체에 지역화 했다 하지만 신장 기능을 획득 하는 것이 어려웠다 밝혔다. 그러나 최근에 심장과 폐를 생성하기 위해 위에서 설명한 방법을 성공적으로 사용한 동일한 그룹이 이식 후 소변을 생성 할 수있는 성공적인 전체 신장 재생을보고했습니다. 특히,그들은 다 능성 줄기 세포 대신 잘 분화 된 인간 제대 정 맥 내 피 세포를 사용 하 고만 비 계를 사용 하 여 선택적으로 오른쪽 영역에서 신장 및 혈관 주거 세포의 차별화 된 전환에 대 한 틈새를 제공. 주입 된 세포가 소변을 생산하기 위해 혈관 구조를 가진 네프론으로 어떻게 분화하고 조율하는지는 분명하지 않지만,이 기술은 기증자 장기의 부족에 대한 해결책이 될 수 있습니다.배반포 보완

성숙한 비 또는 티 림프구가없는 재조합 활성화 유전자 2 결핍 마우스의 배반포에 정상 배아 줄기 세포를 주입하면 에스 세포 유래 성숙한 비 및 티 세포와 함께 체세포 키메라가 생성됩니다. 이’배반포 보완’시스템은 최근 전체 장기의 재건에 적용되었습니다. 고바야시 외. 최근 유도 만능 줄기(만능 줄기)세포의 종간 배반포 주사를 통해 마우스에서 쥐 췌장의 성공적인 재생을보고했다. 그들은 쥐 유도 만능 줄기 세포를-1-/- (췌장 형성 장애)마우스 배반포와 쥐의 신생아 키메라가 거의 전적으로 만능 줄기 세포 유래 췌장을 처리 한 것을 발견했다. 이 성공은 장기에 대한 빈 발달 틈새가 제공 될 때,만능 줄기 세포 유래 세포 자손이 그 틈새를 차지하고 틈새의 누락 된 내용을 발달 적으로 보상 할 수 있음을 증명합니다. 이 모세포 보완이 다른 종을 포함하더라도,거의 전적으로 기증자 만능 줄기 세포에서 유래 세포로 구성된 복잡한 기관을 형성한다. 그 연구 그룹은 최근에-1-/- 돼지 이 기술을 사용하여 더 큰 췌장을 생성하는 데 성공했습니다. 이러한 성공적인 발견은 인간 규모의 장기가 이론적으로 생성 될 수 있음을 시사합니다.

이 기술은 최근 전체 신장 재건에 적용되었습니다. 두 신장이 부족한 살 1-널 마우스의 배반포에 마우스 만능 줄기 세포를 주입 한 후 대부분의 메타 네 프로이는 만능 줄기 세포 유래 분화 세포로 구성되었습니다. 그러나,그들은 알 수없는 이유로이 조작 후 가축의 유아를 얻을 수 없었다,신장 재생이 시스템에서 해결해야 할 또 다른 문제가 있음을 시사. 그러나 이러한 결과는 배반포 보완이 신장 재생을위한 가장 유망한 전략임을 강력하게 시사합니다. 이 시스템은 혈관 및 신경계를 생성 할 수 없기 때문에 현재 임상 적으로 사용할 수 없습니다. 또한,만능 줄기 세포와 배반포의 조작과 중요한 윤리적 문제는 해결되지 않은 상태로 남아 있습니다. 그럼에도 불구 하 고,이 성공 신장 재생의 최종 임상 응용 프로그램 개발 프로그래밍에 의존 해야 합니다 이론적 근거를 강조 합니다.

제노배아 성장을 위한 신장성 틈새의 사용(유기성 틈새법)

발달중인 이종대 배아를’장기 공장’으로서 이용한 전체 기능성 신장의 재생이 시도되었다. 이것은 줄기 세포를 유기 형성의 틈새에 적용하여 성장하는 제노 배아의 개발 프로그램을’차용’한다는 개념을 기반으로합니다. 메타네프로스가 발달하는 동안,메타네프린의 중간엽은 처음에 신인성 코드의 꼬리 부분에서 형성되며 신경교세포주 유래 신경영양인자를 분비한다. 이 과정은 근처의 울프 덕트가 요관 새싹을 생성하도록 유도합니다. 연구진은 이 과정을 거쳐 인간 중간엽 줄기세포를 미세주사하여 신진대사 부위에 주입하였다. 받는 사람 배아는 전체 배아 배양 시스템에서 재배되었으며,형성된 메타 네 프로스는 장기 배양에서 개발되었습니다. 바이러스가없는 조작은 또한 열 가변성 폴리머를 사용하여 수행 할 수 있습니다. 그 결과,공여자 경피세포는 기초적인 메타네프로스에 통합되었고 형태학적으로 관상 상피 세포,간질 세포 및 사구체 상피 세포로 분화되었다. 그런 다음 연구자들은 개발 된 메타 네 프론을 대망에 이식하여 수신자로부터 혈관 통합이 기능성 네프론을 형성 할 수있게했습니다. 그 결과,인간 네프론 및 호스트에서 혈관을 포함 하는’네오 키 드 니’에서 파생 된 헤 모스 헤 모스 파생 생성 되었습니다. 또한,네오 키드 니는 수신자의 혈청보다 높은 농도의 요소 질소 및 크레아티닌을 나타내는 소변을 생성했습니다. 이 발견은 대망에서 개발 된 네오 키드 니가받는 사람의 혈액을 여과하여 소변을 생성 할 수 있음을 시사했습니다. 또한,인간 에리트로 포이 에틴을 분비 한 네오 키드 니는 숙주 동물의 빈혈 유도에 의해 그 생산을 자극했다. 이 발견은이 시스템이 에리트로 포이 에틴 수치의 정상적인 생리적 조절을 보존한다는 것을 나타냈다. 그러나 현재 시스템은 요관 봉오리의 유도체를 재구성하지 않을 수 있습니다. 따라서,여부를 확인하 MSCs 으로 구분할 수 있습니 ureteric 버드의 전구를 사용하여 병아리의 배아,중배엽 줄기세포를 표현하 pax2 의 식으로 했으로 주입된 닭 ureteric 버드의 전구 지역입니다. 그 결과,그들은 길쭉한 울피 덕트와 함께 꼬리 모양으로 이주하여 울피 덕트 상피에 통합 된 다음 석회 1 을 표현했습니다. 이 발견은 그들이 국소 제노 신호의 영향을 받아 울프 덕트 세포로 분화 할 수 있음을 보여 주었다. 이 결과는 전체 신장이 메타 네 프림 중간 엽과 요관 새싹의 유도체를 재생하기 위해 적절한 시간과 위치에 흉상 효 모병을 이식하여 재건 될 수 있음을 시사합니다.

우리의 성공적인 연구 결과를 바탕으로,우리는 현재 돼지 신장이 인간의 신장과 거의 같은 부피를 가지고 있기 때문에 더 큰 동물(즉,돼지)에 대한 실험 가능성을 조사하고 있습니다. 개발 된 메타 네 프로스의 궁극적 인 크기는 숙주 배아에서 발달의 초기 단계에서 각인 된 것으로 보인다. 이 가능성은 더 작은 숙주의 오멘 타에 이식 된 큰 동물의 메타 네 프로이가 정상 숙주 신장에 비해 더 큰 부피(직경 및 무게)를 가진 장기로 발전한다는 발견에 의해 뒷받침됩니다. 바라건대,이 시스템은 인간에서 사용하기에 더 적합한 더 큰 장기의 발달을 촉진 할 것입니다(그림 1). 1).

줄기세포의 자기조립 가능성

일부 연구자들은 만능줄기세포가 성숙한 세포로 분화하고 조직이나 기관으로 자기조립할 가능성이 있다고 제안했으며,만능줄기세포를 이용하여 체외에서 성숙한 세포를 생성하는 조사를 실시했다. 본 연구에서는 선저형성체,시신경캡 및 장조직구조와 유사한 삼차원조직의 자율형성이 입증되었다. 이 접근법은 치료 적 재생을위한 기관 형성의 복잡성을 실질적으로 감소시킬 수있다. 이러한 접근 방식을 사용하여 신장 세포를 재생하려면,에스 또는 만능 줄기 세포는 제 1 중간 중배엽으로 분화 한 다음 신장 전구,여러 유형의 신장 세포가 뒤 따른다. 신장 재생에 관해서는,오사후네 외. 배아 마우스 신장의 단일 다 능성 전구 세포가 사구체 포드 세포와 신장 관상 상피를 포함한 여러 유형의 신장 세포로 분화 할 수 있으며 결국 3 차원 신장 구조를 재구성 할 수 있음을 입증했습니다. 또 다른 최근의 연구는 배아 신장으로부터의 단일 세포 현탁액을보고하여 유기형 신장 구조를 형성한다. 발달 중에 신장은 초기 세균 층 중 하나 인 중간 중배엽에서 파생됩니다. 중간 중배엽 세포는 신장 조상으로 분화 한 다음 여러 유형의 신장 세포가 뒤 따른다. 따라서,만능 줄기 세포 또는 만능 줄기 세포가 먼저 중간 중배엽으로 분화 한 다음 신장 조상으로 분화 할 수 있다면,모든 유형의 신장 세포가 다 능성 줄기 세포를 사용하여 생성 될 수 있다는 것이 가능하다. 오사후네 외. 성장 인자의 복합 처리를 사용하여 인간 간엽피낭을 중간 중배엽 세포로 분화하는 방법을 확립하였다. 이 세포는 중간 중배엽 마커 유전자를 발현하며 신장,생식선 및 부신 피질과 같은 중간 중배엽-유도체 기관에서 발견되는 것을 포함하여 여러 세포 유형으로 성숙 할 수 있습니다. 이러한 조사는 이러한 중간 중배엽 세포가 신장 전구 세포로 분화 할 수 있다면 3 차원 신장 구조가 다 능성 줄기 세포로 구성 될 수 있음을 시사합니다. 재생 된 신장과 수신자 사이의 기능적 혈관 시스템을 성공적으로 재생하기위한 수단은 알려지지 않았습니다. 또한,재생된 신장의 생체 내 기능은 불분명하다. 그러나 발달 생물학의 추가 발전은 이러한 문제를 해결하고 체외 전체 신장 재생을 허용 할 수 있습니다.

결론

이 문서는 줄기 세포의 사용에 대 한 최신 조사 기능 전체 신장 드 노 보를 다시 생성 요약 되어 있습니다. 신장 재생의 많은 생물학적 및 기술적 진보에도 불구하고 완전한 기능을 갖춘 신장의 재건은 손이 닿지 않는 곳에 남아 있으며 많은 문제가 여전히 해결되지 않았습니다. 제노-메타네프로이 및 제노-배반포와 같은 이종 조직의 사용은 윤리적 문제를 제기하는 반면,체외 신장내 신장내 신장을 안정적으로 구별하는 방법은 완전히 확립되지 않았다. 소변 및 에리스로포이에틴을 생성하기 위해 재생 된 신장 조직의 기능을 보장하는 방법은 여전히 개발 될 필요가있다. 그러나,줄기 세포 및 발달 생물학에 지속적인 노력 잘하면 적절 한 신장 기능을 가진 전체 신장을 재구성 하는 새로운 치료 전략의 개발을 선도 하는 이러한 문제를 해결 합니다. 우리는 그러한 노력이 결실을 맺을 것이며 미래에 기능성 신장을 재생성 할 수있을 것이라고 믿습니다.

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