추상
지중해 혈증 및 기타 헤모글로빈 병증은 지중해 국가에서 중요한 건강 문제를 구성하여 국가 건강 시스템에 엄청난 정서적,심리적,경제적 부담을 안겨줍니다. 가장 최근 몇 년 동안 새로운 킬레이트 제의 개발은 지중해 빈혈 치료 및 지중해 빈혈 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미쳤습니다. 새로운 이니셔티브는 이탈리아 보건부에 의해 추진되었으며,탈라 세 혈증 환자가 비용 효율적인 진단 및 치료 접근법의 개발 및 철 킬레이트 요법의 가장 적절한 관리와 사용 가능한 철 킬레이트 제의 올바른 사용을 지원하는 지침의 정의를위한 도구로 사용될 수있는 레지스트리를 수립했습니다. 이 연구는 이탈리아 탈라 세 혈증 인구에서 철 킬레이트 화 관행의 현재 상태 평가를 위해 수집 된 예비 데이터의 분석을 나타내며 치료 적 개입이 환자의 연령대마다 어떻게 크게 다를 수 있는지 설명합니다.
1. 소개
지중해 혈증 전공은 평생 수혈이 필요한 만성 진행성 헤모글로빈 장애입니다. 그러나 적절한 치료가 없을 경우 철분 과부하는 심각한 장기 손상,이환율 및 사망률을 유발할 수있는 만성 수혈의 임상 결과입니다. 과거 데이터는 수혈 의존 환자의 철분 과부하가 치명적 일뿐만 아니라 일반적으로 심장 합병증과 관련된 조기 사망을 유발합니다.
철 킬레이트 처리는 과잉 철의 제거를 위해 필요합니다,그러나 처리의 효험 및 성공은 처리의 유형 그리고 타이밍에 뿐 아니라 처리에 참을성 있는 부착에 높게 달려 있습니다.
단 하나의 킬레이트제,데페록사민(데페록사민)만이 수년 동안 이용가능하였다. 수혈(지중해 혈증 및 기타 선천성 빈혈 포함)으로 인한 철분 과부하 환자에서 임상 적 사용이 승인되었으며,현재까지 기존의 국내 또는 국제 지침에 따르면 여전히 표준 철 킬레이트 요법을 나타냅니다. 지난 50 년 동안 데페 록 사민은 안전하고 효과적임이 입증되어 수혈 의존 환자의 예후를 근본적으로 변화 시켰습니다. 그러나,이 양성 안전성 및 효능 프로파일에도 불구하고,주입 펌프의 성가신(야간 피하 주입 5 내지 7 박/주)과 함께 부모 투여는 특히 가장 어린 환자들 사이에서 최적의 순응을 고도로 방지한다. 또한,피험자의 거의 10-15%는 과민증 또는 독성 부작용으로 인해이 킬레이트를 사용할 수 없으며 대다수의 환자는 치료와 관련된 삶의 질이 좋지 않아 디폴트를 거부합니다.
이러한 어려움은 최근 몇 년 동안 경구 투여 가능한 화합물의 검색을 촉발시켰다. 연구는 몇 가지 흥미로운 분자를 식별하게 만들었지 만,이 중 유럽 시장에서는 데페리프론과 데페라시록스라는 두 가지 에이전트 만 사용할 수있게되었습니다.
데페리프론은 1999 년에 승인되었으며,수년 동안 데페록사민이 금기이거나 심각한 독성을 나타낸 환자의 치료를 위해 유럽에서 사용할 수 있는 유일한 경구 킬레이트제였다. 그것의 사용은 규정 준수 및 삶의 질 측면에서 상당한 개선을 결정했습니다. 또한,철 심장 독성에 대 한 보호에 더 효과적인 임상 증거가 있다.,따라서 환자의 생존을 증가 하 고 중요 한 병 적 상태를 감소.
이 발견은 또한 철 과부하 치료에서 세계적인 개선과 독성 감소를 얻기 위해 두 약물의 병용에 자극을 주었다. 특히,병용 요법은 환자가 이러한 두 가지 킬레이트 제와 함께 철분 배설 및 독성에 가변적 인 반응을 보이는 관찰에서 비롯되며,이들의 조합은 전반적인 철분 배설을 증가시키고 독성을 감소시킬 수 있습니다. 데페리프론은 세포막을 통과할 수 있고,따라서 데페리프론이 접근할 수 없는 철 웅덩이에 도달할 수 있다는 가설이 있다.
이탈리아에서는 데페리프로네가 1997 년 유럽 마케팅 승인 승인 이전에 국가 통제 프로그램에 도입되었다. 그 당시 86 개의 임상 센터에서 532 명의 환자가 새로운 구강 킬레이트 치료를 처방 받았다. 이 프로그램에는 소아 환자(10.9%는 6-11 세)가 포함되었지만 6 세 미만의 어린이는 등록되지 않았습니다.
몇 년 동안,단독 또는 복합적으로,심장 철분 과부하를 줄이기 위해 필요한 나이가 많은 어린이와 성인에게 선호되는 치료법이되었습니다. 2010 년,후원 및 자발적인 임상 실험의 증거에 기초하여,유럽 의약청은 등록 서류를 업데이트하여”출판 된 문헌의 데이터가 아포텍스 연구의 결과와 일치하여 데페록사민 환자보다 페리프록스 치료 환자에서 심장 질환이 적거나 생존율이 증가 함을 입증했다”고보고했다.
최근 유럽에서 성인 및 6 세 이상의 어린이에게 7 밀리리터/킬로그램/다이 이상을 수혈할 때 새로운 경구 킬레이트제인 데페라시록스가 승인되었다. 이 제품은 또한 베타-지중해 혈증이있는 2-6 세 어린이를위한 두 번째 라인으로 승인되었으며 7 밀리리터/킬로그램/다이 미만 또는 기타 수혈 의존성 빈혈로 수혈되었습니다. 그것의 긴 반감기(11-19 시간)는 24 시간 동안 치료 범위 내의 유지 플라스마 수준을 허용해,편리한 한 번 매일 경구 투여를 허용하. 장기 데이터는 소아 및 성인 환자 모두에서 데페라시록스 요법의 증가 또는 예기치 않은 부작용을 나타내지 않았지만 최근 세포 감소증 및 신장 독성의 일부 증거에 대한 우려가 제기되었습니다. 위장의 불쾌한 맛과 심각하지 않은 부작용의 높은 비율이 수용성과 일반적으로 예상되는 이점을 감소시키더라도,순응성 및 삶의 질 측면에서 바람직한 킬레이트인 것으로 보인다.
차별화 된 작용 메커니즘과 조직 민감성을 가진 대체 요법의 가용성은 지중해 빈혈 환자의 생존과 삶의 질을 지속적으로 향상시키는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 그러나 사용 가능한 킬레이터의 최적 사용에 대한 합의 지침은 아직 준비 중입니다.
각 킬레이트 제의 사용으로부터 가장 유익 할 수있는 환자 집단의 특성을 확인하는 것은 큰 관심을 가질 것이다. 예비 제어 비교 시험의 부족,우리는 다른 킬레이트의 현재 사용의 분석과 처방의 기본 의료 결정에서 유용한 정보를 도출 할 수 있습니다. 기존 지침 및 규제 조항에 비추어 볼 때 이러한 현재 사용에 대한 비판적 평가는 이러한 생명을 구하는 약물의 이론적 사용을 장려해야합니다.
1.1. 연구 목표
이탈리아에서”지중해 혈증을위한 지역 간 네트워크:철분 과부하에 대한 진단 및 치료 적 개입”은 최근 이탈리아 보건 장관이 추진하고 설립 한 프로젝트입니다. 이 프로젝트의 틀 내에서 지중해 혈증 환자의 레지스트리를 설계하고 다른 킬레이트 제의 이용을 포함하여 지중해 혈증 주요 환자의 특성 및 질병 관리의 평가를위한 유연한 플랫폼을 제공하도록 설정되었습니다. 수집 된 다른 정보에는 치료 결과,부작용 비율,철 침착 평가 방법론 및 치료 비용이 포함됩니다. 이 프로젝트는 아직 진행 중이며 최종 결과는 공개 될 것입니다.
본 연구는 레지스트리에서 수집 된 첫 번째 데이터 세트에 대한 예비 보고서를 나타냅니다. 11 및 5 년 후 연구 인구의 인구 통계 학적 특성을 평가 하기 위해 유병률 연구를 수행 하는 데 사용 되었습니다.,각각,(나)다른 나이 하위 집합의 환자의 큰 코 호트에서 철 과부하의 현재 관리.
2. 재료 및 방법
2.1. 연구 설계 및 사이트
이것은 철 킬레이트 처리에 대한 다기관 횡단면 연구입니다.
2.2. 연구 인구
연구 인구는 15 개의 참여 임상 센터에서 주요 베타-지중해 혈증 진단 및 킬레이트 치료 하에서 확인 된 피험자로 구성됩니다.이 경우,의사는 환자의 건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태,건강 상태, 1999 년 12 월 15 일,1999 년 12 월 15 일,1999 년 12 월 15 일. 소아 면역학의 복잡한 운영 단위—미세혈구혈증 서비스 대학 병원”지.마르티노”(박사.비.피라이노),(7)병원 상임위원회 면역 수혈 센터(박사.디.카로),(8)혈색소 병증의 진단 및 치료를위한 지역 참조 센터. 또한,혈액학-혈색소 병증,병원 지.디 크리스티나,국가 중요성과 높은 시민 전문 회사의 회사,디 크리스티나,아 콜리-팔레르모(지.보르 셀리 노),(오스페 데일 2015 년 11 월 15 일~2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 2015 년 11 월 15 일—2015 년 11 월 15 일-2015 년 11 월 15 일-2015 년 11 월 15 일-2015 년 11 월 15 일-2015 년 11 월 15 일
이 프로젝트는 바실리카타에 의해 추진 된 이니셔티브이기 때문에 레지스트리를 가장 먼저 준수 한 지역은 주로 이탈리아 남부였습니다. 이 연구의 목적을 위해 데이터는 이러한 첫 번째 참가자 센터에서 수집됩니다. 현재까지 이탈리아 전역의 다른 혈액학 임상 센터가이 프로젝트를 준수했으며 현재 데이터 수집이 진행 중입니다.
골수 이식 또는 중재 연구에 참여한 환자는 현재 연구에서 제외되었습니다.
2.3. 수집 된 데이터
각 환자에 대해 다음 데이터가 수집 및 분석되었습니다.
2.4. 지침 및 승인 된 적응증
세 가지 다른 킬레이터의 권장 및 승인 된 사용에 대한 세부 사항은 관련 기존 가이드 라인(지중해 빈혈의 임상 관리를위한 지침. 지중해 빈혈 국제 연맹-2008;지중해 빈혈 주요 및 관련 장애에서 철분 과부하 관리를위한 실천 지침. 이탈리아 혈액학 학회—2008 ; 유전성 빈혈에 대한 수혈 철 과부하에서 선택 또는 철 킬레이트 화 요법에 대한 합의 견해,헤모글로빈 장애에 관한 영국 포럼-2008)및 승인 된 제품 특성 요약(에스피씨)세 가지 약물에 대해 이탈리아에서 사용할 수 있습니다.
2.5. 데이터 분석
설명 분석 연령,성별,철 킬레이트 에이전트 및 참조 센터 범주형 데이터,평균 및 중앙값에 대 한 비율을 사용 하 여 수행 되었습니다 연속 데이터,표준 편차에 대 한 중앙 경향 매개 변수로. 15/07/97),관찰 임상 연구의 분류 및 전도에 대한 지침(이탈리아 유엔.76,31/3/2008)및 개인 데이터의 보호 및 치료에 대한 지침(이탈리아 196/2003).
3. 결과 및 토론
3.1. 인구 통계 학적 정보
2010 년 10 월과 마찬가지로 총 981 명의 피험자가 탈라 사에 대한 등록부에 참여하는 15 개의 이탈리아 임상 센터에 등록되었으며,그 중 대다수는 이탈리아 남부에 위치했다(표 1).
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가장 작은 센터에는 10 명의 환자가 있었고 최대 149 명의 환자가 있었다. 대다수는 소아 및 성인 환자 모두를 치료했으며 4 개의 센터에는 성인 지중해 빈혈 환자 만 있습니다.
이 연구에 포함 된 환자 인구의 인구 통계 학적 특성은 표 2 에 요약되어 있습니다. 특정 성별 분포는 남성(47.2%)과 여성(52.8%)사이에서 균형을 이룹니다. 세계 평균 연령은 30.56 10.47 세이며,가장 어린 환자는 2 세,가장 오래된 환자는 60 세입니다. 소아 인구는 연구 인구의 11.5%(113 명의 피험자는 2-18 세)를 나타내며 환자의 95%는 45 세 이하입니다.
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철 킬레이트 치료를받는 환자의 연령 분포에 대한 세부 사항은 그림 1 에 나와 있습니다.
연령과 성별에 따라 계층화 된 환자 분포.
이 수치를 바탕으로 두 가지 주요 고려 사항을 도출 할 수 있습니다. 우선,수년 동안 예방 측면에서 많은 노력을 기울였음에도 불구하고 이탈리아의 지중해 빈혈 인구의 6%가 현재 12 세 미만이고 11,5%의 환자가 소아 하위 집합에 있다는 것이 눈에.니다. 두 번째 관찰은 30.56 10.47 로 증가하는 환자 인구의 평균 연령에 관한 것이다. 환자의 평균 연령은 1965 년 5 세에서 1995 년 27 세로 이동했다고보고되었습니다. 최근 이탈리아에서는 전 세계적으로 평균 연령이 증가했기 때문에 전 세계적으로 평균 연령이 증가한 것은 전 세계 평균 연령과 전 세계 평균 연령이 증가했기 때문일 수 있습니다.
3.2. 현재 철분 과부하 관리
이 연구에 포함 된 환자 집단(981 명의 환자)이 치료를받는 측면에서 분석되었을 때 495 명의 환자가 단일 요법 또는 복합 요법으로 치료를 받았다. 185 명(18,9%)과 304 명의 피험자(31,0%)는 피험자(표 3)를 받았다. 두 개의 철-킬레이트 제와의 병용 요법은 221 환자(22,5%)에게 투여되었으며,거의 독점적으로 연관성(12,7%)또는 순차적 치료(9,5%)로 사용되는 데페 록 사민과 데페 리프론의 조합으로 투여되었습니다. 우리 코호트의 3 명(0,3%)환자 만이 순차적 치료에서 데페 록 사민과 데페 라시 록스를 투여받는 것으로보고되었습니다.
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센터에 의하여 분석은 다른 임상 센터 중 킬레이트화 치료의 규범적인 접근에 있는 중대한 가변성을 보여줍니다. 이 치료법의 처방 비율은 환자의 8.1%에서 70.8%까지 다양 할 수 있지만,이 치료법의 처방 비율은 참조 센터에 따라 3,8%에서 49.5%까지 다양합니다. 마지막으로 승인된 약물은 거의 독점적으로 단독 요법으로 사용됩니다. 병용 요법 만 더 일관되게 처방되는 것으로 보입니다.
연령별 상이한 킬레이트제의 분포는 도 2 에 도시되어 있다. 성인 환자는 4 가지 사용 가능한 치료 선택(단일 요법에서 3 개의 킬레이트 제와 복합 치료)에 똑같이 분포 된 것으로 보입니다. 반대로,소아 인구에서 경구 킬레이트 제(72,6%)를 처방하는 것에 대한 명확한 선호가 있으며,이 연령 그룹(64.6%)에서 데페 라시 록스는 대체로 선호되는 킬레이트 제입니다.
소아 및 성인 인구에서 철 킬레이트 처리.
이 데이터는 각 철 킬레이트 제의 처방 비율 측면에서 많은 차이가 다른 연령 그룹에 존재 함을 나타냅니다. 이러한 차이는 승인 된 제품 라벨 또는 표 4 에 자세히 설명 된 기존 임상 권장 사항을 기준으로 부분적으로 만 설명 할 수 있습니다.
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이 점에서,우리가 처방 된 철 킬레이트 치료를 변경하기위한 의학적 이유를 탐구하는 것을 목표로 참여 임상 센터와 실시하는 구조화 된 인터뷰에서 예비 결과는,경구 용 철 킬레이트로 전환하기위한 주된 이유는 거의 독점적으로 젊은 환자에서 부모의 약물과 관련된 가난한 준수 것을 보여줍니다. 다른 한편,인터뷰 한 모든 조사자는 심장 철분 과부하가 동시 병용 요법을 시작하는 이유라고 생각합니다(“지중해 빈혈을위한 지역 간 네트워크”프로젝트,내부 회의,로마,2010 년 5 월). 이 규범 적 접근법은 의사가 특히 철 심장 과부하로 인한 심장 위험의 경우 철 킬레이트 제로서 중요한 역할을 할당한다는 것을 확인합니다.
도 3 은 서로 다른 연령 그룹에서 서로 다른 킬레이트 처리 간의 변형을 설명합니다.
연령 집단별로 계층화 된 철 킬레이트 처리.
특히,본 연구에 의해 도출된 처방율과 중소기업청 및 가이드라인에 보고된 권장 용도의 비교는 다음을 강조한다.
2-5 세
6 세 미만의 소그룹 어린이 중 35%이상이 현재 이 그룹에서 첫 번째 라인 요법으로 승인된 유일한 철-킬레이트 제제인 단일 요법을 받고 있습니다. 그(것)들의 60%이상 구두 킬레이트제 처리를 사용하고 있습니다(이 사용이 허가되거나 추천되지 않기 때문에,떨어져 상표 사용으로 고려되어야 합니다.
또한,이 시대의 서브세트에서 디프테론포와 디프테론포와 함께 디프테론포의사용은 매우 드물다. 이 연령대에서 주요 심장 철분 과부하가 예상되지 않기 때문에 단독 요법은 더 쉽고 가장 적절한 치료를 나타내야합니다. 불행히도,지금까지이 연령대에서 효능과 안전성을 입증 한 유일한 단일 요법은 야간 피하 투여 경로가 가장 어린 환자에게는 문제로 남아 있습니다. 이 연령 집단에 있는 부양책에 빈약한 순응도는 더 젊은 아이들에 있는 충분한 구두 킬레이트자 학문을 지휘하기를 위해 주장하는 문제입니다.
6-11 세
경구 킬레이트 제를 사용한 단독 요법은이 연령대에서 가장 많이 사용되는 치료 옵션이며,환자의 13.5%가 당뇨 약물을 사용하고 67.6%가 당뇨 약물을 사용합니다(그림 3). 이 그룹의 처방 비율은 새로 판매 된 경구 킬레이트 제(2006 년 유럽에서 승인 됨)의 최연소 탈라사 혈증 환자들 사이에서 급속히 널리 퍼져 있음을 보여 주며,주로 편리한 1 일 투여가 선호되며,이는 1 일 1 회 투여와 관련된 준수 문제를 극복 할 수 있으며,1 일 3 회 투여와 긍정적으로 비교됩니다.
12-17 세
이 연령 하위 집합의 킬레이트 요법은 위와 유사한 추세를 따릅니다. 데페 록 사민을 투여받는 청소년의 비율은 13%만큼 낮으며 구강 킬레이터는 청소년 및 청소년의 70%이상에서 사용됩니다. 청소년 그룹의 복합성 비만+비만 치료는 강하게 증가합니다. 동시 투여는이 연령 그룹에서 치료의 11.3%를 차지하고 순차적 치료는 3.8%를 차지합니다. 이 데이터는 명백한 심장 철 과부하를 해결하기 위해,더 나쁜 경우에,심장 손상을 방지하기 위해이 연령 그룹에서 강력한 철 킬레이트 프로그램을 시작하거나 인식 필요에 부합한다. 그러나 결합 된 사용(동시 및 순차적 모두)은 아직 승인되지 않았으며 안전성/효능에 대한 자발적인 데이터는 잘 설계된 대규모 통제 연구를 통해 확인되어야합니다.
18-45 세
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구강 킬레이트 관행은 젊은 환자에 비해 노인 환자에서 근본적으로 다르다는 점에 주목하는 것이 흥미 롭습니다. 18 세 이상의 수혈 의존성 지중해 빈혈 환자의 40%에 대한 현재 치료법을 나타내는 반면,25%의 환자에서만 사용됩니다. 두 개의 킬레이트 제의 병용 투여는 청소년 그룹에서와 같이 거의 25%의 선택 요법을 나타냅니다.
마지막으로,우리 코호트에서 30 세 이상의 두 명의 환자가 병용 요법(순차적 양식)으로 치료되는 것으로보고되었습니다. 그러나이 사용은 승인되지 않았으며 안전성,효능 및 이익/위험을 평가하기위한 적절한 연구가 보증됩니다.
>45 3651 년45 세 이상의 지중해 빈혈 환자에 대한 선택 요법은 여전히 남아 있으며,24.5%의 환자에서 사용되는 당뇨병 환자입니다. 반대로,단일 요법으로서의 디프테리아를 사용하는 것은 10%만큼 낮아진다.
4. 결론
이 연구는 어떻게 어린 아이의 치료에서 제외 되 고 구두 킬 레이 터는 마케팅 허가 승인의 부족에도 불구 하 고 예상된 준수 우위에 근거 하 여 선호 하는 방법을 강조 합니다. 이러한 규정 준수 혜택은 안전상의 이유로 종종 거부되는 규정 준수의 경우 덜 인식됩니다. 이 권장 사항이 임상 실습에 적용될 경우 향후 연구에서 평가하는 것이 흥미로울 것입니다.
결론적으로,최근 몇 년 동안 처방 습관의 주요 변화는 새로 승인 된 경구 킬레이트 제의 사용의 극적인 증가에 관한 것이다.; 이것은 이전에 검사받지 않은 환자(2 세 이후)뿐만 아니라 청소년 및 성인에서 특히 빈번합니다.
또한,이 연구는 얼마나 많은 환자가 여전히 오프 라벨로 처방되는지 강조합니다. 2-6 세 그룹(전체 인구의 2,3%및 소아 인구의 20,3%)에서 경구 킬레이트 제를 사용하는 경우와 결합 된 모든 용도의 경우입니다.
마지막으로,45 세 이상의 환자는 현재 치료법을 수정하는 것을 꺼리는 것으로 보입니다. 이 증거는 환자의 예후와 안전에 두 가지 중요한 영향을 미칩니다. 한편,약간 다른 작용 기전을 갖는 2 개의 킬레이트 제의 사용은 탈라 세 혈증 환자의 전반적인 생존을 상당히 연장시켰다. 두 번째 관찰은 잘 통제 된 킬레이트가 달성되면 준수 문제(성인 인구에서 거의 완료 됨)가 무시할 수있게되고 웰빙의 유지가 환자와 처방 자 모두에게 첫 번째 목표가된다는 것입니다.
감사의 글
“지중해 혈증을위한 지역 간 네트워크:철분 과부하에 대한 진단 및 치료 적 개입”은 이탈리아 보건부와 지중해 혈증 치료를위한 이탈리아 재단”레오나르도 지암 브론”에 의해 공동 자금 조달되었으며 바실리카 타 지역에 의해 조정되었습니다.
