크라스 야생형 전이성 대장 암 환자의 생존은 서열과 관계없이 세툭시 맙과 베바 시주 맙을 사용한 순차적 치료 후 동일 함-회고전 단일 센터 연구

요약

세툭시 맙과 베바 시주 맙을 사용한 순차적 치료 후 동일 함: 치료 과정에서 베바 시주 맙과 세툭시 맙을 모두 순차적으로 투여 한 후 크라스 야생형 전이성 대장 암 환자의 전반적인 생존을 조사합니다.

방법:손문 대학 위장 병원에서 베바 시주 맙과 세툭시 맙을 모두받은 26 명의 환자를 소급 분석하였다. 환자 그룹(엔=8)은 베바 시주 맙을 먼저 투여받은 환자로 구성되었고,그룹 비(엔=18)은 세툭시 맙을 먼저 투여받은 환자로 구성되었다. 객관적인 반응 속도,무 진행 생존 및 전반적인 생존을 비교했습니다.

결과:두 그룹 간의 기준선 특성은 통계적으로 유사했습니다. 환자 그룹에서의 객관적 반응은 각각 62.5%와 66.6%였다(피=0.132). 무 진행 생존율은 13 개월 및 10 개월이었다(피=0.798). 전체 코호트에 대한 전체 생존 중앙값은 각각 42 개월,그룹 44 개월,그룹 39 개월이었다. 4087>40 세의 환자는 40 세의 환자보다 생존율이 더 나빴다(22 대 44 개월,피=0.029). 동기 전이가있는 환자는 중족 전이(미전도 및 36 개월)보다 생존율이 더 나빴습니다. 다변량 분석에서 동기 전이 나이 통계적으로 유의 한 남아 있었다. 동기 전이에 대한 위험 비율은 4.548 이었고,40 세 환자의 인사율은 0.237 이었다.

결론:표적 치료 순서에 관계없이 환자에서 더 긴 중간 생존 시간이 관찰되었으며,이는 추가 조사를 보증합니다.

소개

베바 시주 맙 및 세툭시 맙은 각각 혈관 내피 성장 인자 및 표피 성장 인자 수용체를 표적으로하는 2 개의 단일 클론 항체이다. 그들은 행동의 다른 메커니즘을 가지고 있지만,두 약물은 일상적으로 크라스 야생 형 엑손 2 종양 전이성 대장 암(만능 병원)와 환자에 대한 첫 번째 라인 화학 요법과 함께 사용됩니다. 이 두 항체뿐만 아니라 플루오로 우라실,옥살리플라틴,그리고 이리노테칸을 포함한 세 가지 전통적인 세포 독성 약물,크라 야생 형 엑손 환자의 생존과 함께 2 맥시멈은 크게 접근,개선 30 달.

1 차 및 2 차 요법으로 베바 시주 맙 또는 세툭시 맙으로 치료를 시작하는 효과를 연구하기 위해 2 상 및 3 상 시험에서 광범위한 연구가 수행되었습니다. 베바 시주 맙과 세툭시 맙 시험의 2 상 3 상 일대일 비교는 효과를 평가하려고 시도했지만 동일한 결론에 도달하지 못했습니다. 화재 3 재판은 하이네만 등에 의해 실시되었다. 이는 크라스 엑손 2 야생형 환자에서 폴린 산,플루오로 우라실 및 이리노테칸 기반(폴 피리)요법을 세툭시 맙 또는 베바 시주 맙과 비교했습니다. 객관적인 반응을 보인 환자의 비율이 폴 피리-세툭시 맙과 폴 피리-베바 시주 맙 그룹간에 유의 한 다른 결과를 나타내지 않았지만,폴 피리-세툭시 맙 그룹에서 더 긴 전체 생존이 관찰되었다. 그러나 세툭시 맙과 베바 시주 맙은 고객 센서의 첫 번째 줄 설정에서 교환 에이전트 것을 제안은 캘그/스와 그 80405 재판의 결과에 의해 지원됩니다. 이 시험은 다른 결과를 일으키는 원인과 임상 실습을 안내하는 방법에 대한 많은 논쟁을 촉발 시켰습니다. 이러한 높은-품질 시험 했다,비록 둘 다의 단점은 그 두 번째-라인 치료,고객 센터,환자의 전반적인 생존을 연장에 점점 더 중요 한 역할을 보증 하지 했다.

이 연구는 베바 시주 맙과 세툭시 맙을 모두 순차적으로 투여 한 환자의 전체 생존 시간을 조사하기 위해 수행되었습니다.

환자 및 방법

환자 인구

크라스 엑손 2 야생형 종합병원 완화 목적으로 치료를 받고 세툭시맙과 베바시주맙을 모두 순차적으로 투여받은 환자는 2009 년 1 월부터 2013 년 4 월까지 순얏센대 위장병원 데이터베이스에서 선정되었다. 이 연구는 위장 병원,손문 대학의 의료 윤리위원회에 의해 승인되었다. 임상 병리학 적 요인은 성별,연령,암 항원 -199 수준,헤모글로빈 수준,카르시 노 배아 항원 수준 및 젖산 탈수소 효소 수준을 포함하여 기록되었습니다.

화학 요법 요법

이중 요법 요법은 옥살리플라틴 또는 이리노테칸과 결합 된 플루오로 우라실(5-푸)(카페시 타빈 포함)으로 구성되었으며 중추 화학 요법이었습니다. 이 치료법에 따라,1 주 또는 2 주마다 5.0 밀리그램/킬로그램 베바 시주 맙 또는 7.3 주마다 5 밀리그램/킬로그램을 투여했습니다. 세툭시 맙의 투여 량은 매 2 주마다 500 밀리그램/엠 2 또는 첫 주마다 400 밀리그램/엠 2 및 다음 주마다 250 밀리그램/엠 2 였다. 세툭시맙을 사용하기 전에 세툭시맙을 사용한 환자들을 군에 배치하였다.

크라 돌연변이 분석

크라 유전자의 증폭 및 생어 디독시 사슬 종결 시퀀싱을 위한 프라이머를 순방향으로 하였다.코돈 12 및 13 에 대한 3′. 중 합 효소 연쇄 반응(4)을 사용 하 여 수행 했다. 각 혼합물은 각 프라이머 10 몰을 함유 하였다. 반응은 31.45 의 총 부피에서 수행되었다.증폭 반응은 다음과 같았다:95 의 초기 변성 사이클 5 분 동안;94 의 45 사이클 25 초 동안,58 의 25 초 동안,72 의 25 초 동안;및 72 의 최종 확장 사이클 10 분 동안. 그 후,자동 시퀀서를 사용하여 직접 시퀀싱을 실시하였다.

임상 평가 및 후속

모든 환자는 기준 데이터를 수집하기 위해 흉부,복부 및 골반 중추 신경계 검사 또는 애완 동물/중추 신경계 검사를 받았으며 임상 증상 및 의사의 결정에 따라 1.5–3 개월 간격으로 재평가되었습니다. 위의 검사 외에도 평가는 관련 병력,신체 검사,혈구 수,혈액 화학 평가,중환자 실 및 중환자 실 190 으로 구성되었습니다. 1.1 기준 효능을 정의 하기 위해 사용 되었다 완전 한 응답(크롬),부분 응답(홍보),안정적인 질병(자)및 질병의 진행(자). 무 진행 생존(무 진행 생존)은 치료 날짜로부터 질병 진행 또는 사망 날짜까지의 시간으로 정의되었습니다. 전체 생존(오에스)사망에 대 한 진단 날짜에서 시간으로 정의 했다.17.0 을 사용하여 통계적 분석을 수행 하였다. 피셔의 정확한 테스트를 사용하여 범주 형 데이터를 분석했습니다. 연속 데이터 학생 티 테스트를 사용 하 여 분석 했다. 생존 곡선은 카플란-마이어의 방법에 따라 생성 된,및 단 변량 생존 분포는 로그 순위 테스트를 사용하여 비교 하였다. 위험 비율(시간)및 단 변량 및 다변량 모델에 대 한 95%신뢰 구간(시스)콕스 비례 위험 회귀를 사용 하 여 계산 했다. 보고 된 모든 피 값은 양면이며 피 값<0.05 는 통계적으로 유의 한 것으로 간주됩니다.

결과

환자 특성

9 명의 여성과 18 명의 남성을 포함하는 26 명의 환자를 모집했다. 연령은 26 세에서 74 세 사이이며 평균 연령은 48 세입니다. 11 명의 환자는 처음 진단에서 질병에서 포함된 2 개 이상 기관이 있었습니다. 8 명의 환자가 베바 시주 맙으로 치료를 시작했으며 18 명은 세툭시 맙으로 시작했습니다. 기준선 특성은 연령,성별,분화,관련 장기,동기 전이 및 세아 수준 측면에서 두 그룹간에 크게 다르지 않았습니다(표 1).

객관적 반응

1 명의 환자(12.5%)에서 보였고,4 명의 환자(50%)에서 홍보를 보였다.6%)환자. 객관적 반응 측면에서 유의 한 차이는 없었다(피=0.132). 어느 그룹에도 기록되지 않았다.

무 진행 생존

코호트의 중간 추적 관찰 시간은 31 개월이었다. 모든 환자들이 뇌파수술을 경험했고,두 그룹 사이에 뇌파수술에는 차이가 없었다. 2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년 12 월 25 일,2015 년

전체 코호트에 대한 전체 생존

중앙값은 42 개월(95%씨:32-51.99)으로 44 개월(95%씨:10.7–73)이었다.두 그룹 사이에 유의 한 차이가 없었다(피=0.862;그림 2). 대조적으로,하위 그룹 분석은 40 세의 환자가<40 세의 환자보다 훨씬 더 나은 운영 체제를 보여 주었고,중앙값은 44 개월(95%씨:34.4–53.6)및 22 개월(95%씨:11.7–32.3),각각(피=0.029;그림 3). 전이성 전이를 가진 환자(중간값:36 개월,95%:19.7–52.3)는 중족 전이 환자보다 생존율이 더 나빴다(중앙값에 도달하지 않았다,피=0.038;그림 4). 다변량 분석에 의해 연령,분화,세포 수준,관련 장기 및 동기 또는 비 동기 전이를 분석했을 때 동기 전이 및 연령은 유의하게 유지되었습니다. 동기 전이에 대 한 인사 했다 4.548(95%씨 1:.147-18.034),40 세의 연령 인사는 0.237(95%)이었다.

토론

화학 요법 식이요법과 단일 클론 항 체의 조합 적인 환자 임상 결과 개선 하기 위한 그들의 효능을 입증 하 고 전체 생존 시간>30 개월 달성에 결과. 이중 화학 요법 요법과 결합 된 생물학적 약물은 대부분의 환자에 대한 첫 번째 선택이되었다;그러나,크라스 야생 형 환자,세툭시 맙 또는 베바 시주 맙 중 하나를 시작으로 치료는 광범위하게 제 2 상 및 제 3 상 시험에서 연구되고있다-두 번째 라인 치료. 종양의 크라스 상태의 지식에 따라,첫 번째 라인 화학 요법을 결합하는 대상 에이전트는 여전히 위험의 환자와 의사의 평가에 따라 선택해야합니다:개별 환자에서 베바 시주 맙의 비교 세툭시 맙의 이익 비율.

어떤 약물이 더 좋은지에 대한 논쟁의 상태는 10 년 전,옥살리플라틴과 이리노테칸이 모두 1 차 치료를 위해 승인되었을 때와 동일하게 유지됩니다. 옥살리플라틴과 이리노테칸 사이의 전투는 게르 코르 연구 308 이 두 치료의 동일한 결과를 보여준 후에 중단되었습니다. 그 후 얼마 지나지 않아 그로그 등은 고급 매머드 센터로 모든 활성제를 사용할 수있게 만드는 전략이 이리노테칸 또는 옥살리플라틴 기반 병용 요법을 선행하는 것보다 더 중요하다는 것을 보여주는 모델을 구축했습니다. 우리의 현재 연구 결과에서,우리는 모든 활성제를 사용할 수 있도록하는 전략이 여전히 적용 가능하고 5 약물 시대에 매우 중요하다고 생각합니다. 환자가 어떤 항체(베바 시주 맙 또는 세툭시 맙)를 처음 사용했는지에 관계없이 5 가지 활성 약물에 노출되었을 때 전체 생존율 중앙값은 42 개월에 도달했습니다(95%). 보고 된 임상 시험 중 첫 번째 라인 치료는 초점;아니 두 번째 라인 치료 정의 했다,비록 그것은 매우 중요 한 고객 센터 환자의 전반적인 생존을 위해. 두 가지 약물이 아닌 두 가지 전략을 비교하는 게르 코 그룹에 의해 수행 된 전략 -1 연구의 결과는 아직 사용할 수 없습니다.

우리의 결과는 또한 중족 전이 환자가 동기 전이 환자보다 훨씬 더 나은 생존율을 가지고 있음을 나타냅니다. 중족 전이 환자에 대 한 전반적인 생존 평균 최신 후속 후 도달 하지 않았다. 결과는 다른 보고서의 결과와 일치하지만,그것이 예후 차이 또는 화학 민감성의 차이로 인한 것인지 여부는 추가 조사를 보증합니다. 또 다른 징후는 40 세 미만의 환자와 40 세 이상의 환자 사이의 전체 생존율 중앙값의 차이입니다. 나이가 많은 환자는 48 개월의 전반적인 생존율이 더 좋았지 만 젊은 환자는 22 개월의 전체 생존율 중앙값을 가졌습니다. 젊은 환자에게서 발생하는 종양 세포가 더 공격적인 생물학적 특징을 가지고 있다는 사실 때문일 수 있습니다. 푸 외. 진단받은 35 세 미만의 환자는 진행 단계 종양의 비율이 높기 때문에 예후가 더 나빴다는 것을 발견했습니다. 단계 대 단계 분석이 수행되었을 때,젊은 성인 만성 만성 폐쇄성 폐질환 환자는 4 기 종양이 있는 경우에만 더 나쁜 결과를 보인 것으로 나타났습니다. 그럼에도 불구하고,우리의 연구는 두 그룹(22 개월 대 48 개월)사이에 매우 큰 차이를 보여 주었고,이는 젊은 환자가보다 효과적인 치료가 필요하다는 것을 강조합니다.

우리의 현재 연구는 작은 표본 크기를 가진 회고전 분석에 의해 제한됩니다. 그러나이 연구의 결론은 추가 조사를 보증합니다.

감사

이 연구는 중국 국립 자연 과학 재단(제 81472249 호)

이해 상충 성명:선언되지 않음.