FOSFATONINEN
de reabsorptie van de tubulus van de nieren wordt geregeld door verschillende stoffen die gezamenlijk fosfatoninen worden genoemd (figuur 3-1). Fosfaturica zijn geïdentificeerd in het serum van normale proefpersonen en bij patiënten met X-gebonden hypofosfatemische rachitis (XHR), die het gevolg is van functieverlies mutaties in het membraangebonden 749-aa endopeptidase gecodeerd door PHEX (fosfaatregulerend gen met homologieën voor endopeptidasen op het X-chromosoom). Ze zijn ook geïdentificeerd bij patiënten met autosomaal-dominante hypofos-fatemische rachitis (ADHR-omim 193100), als gevolg van activerende mutaties in FGF23, en bij patiënten met tumor-geïnduceerde osteomalacie waarbij een verhoogde productie van FGF23 en andere fosfaturica is geïdentificeerd.38,39
door remming van het fosfaattransport in de nieren leiden fosfatoninen tot hyperfosfaturie en hypofosfatemie. Ze remmen ook de activiteit van 25-hydroxyvitamine D-1a hydroxylase, wat resulteert in een verminderde synthese en dus ongepast normale of lage serumconcentraties van calcitriol en een verminderde intestinale absorptie van fosfaat.40 Onder het best gekarakteriseerd van phosphatonins is FGF23, geproduceerd als 251-aa met een 24-aa signaalopeenvolging die post-translationeel geglycosyleerd is. Het wordt voornamelijk uitgedrukt door osteoblasten en osteocyten en in mindere mate door de hersenen, schildklier, PTG, thymus, hart/skeletspier, lever, en darmen. In osteoblasten wordt de expressie van FGF23 versterkt door calcitriolwerking via de VDR en gewijzigd door een chondrocyt-afgeleide afgescheiden factor die nog moet worden gekarakteriseerd.41,42
FGF23 induceert renale fosfaatafbraak door downregulerende expressie van SLC34A1, de na + − HPO42-cotransporter uitgedrukt in het apicale of luminale membraan van de proximale niertubulus. Het reguleert ook de expressie van een verwante renale tubulaire Na+-hpo42− cotransporter gecodeerd door SLC34A3, en van 25-hydroxyvitamine D-1a hydroxylase gecodeerd door CYP27B1. FGF23 handelt door aan de C isoform van de receptoren van FGF van het tyrosinekinase (FGFR) 1, 2, en 3 te binden. De genen die de FGFRs coderen bestaan uit 19 exonen die als alternatief kunnen worden gesplitst om exon 8 of exon 9 op te nemen of uit te sluiten (die het derde extracellulaire immunoglobuline-achtige domein van de FGF-receptor coderen, wat helpt om het ligand te specificeren dat door de receptor wordt gebonden). Wanneer exon 8 in het mRNA-transcript is opgenomen, wordt de β-isovorm van de FGFR gevormd. Wanneer exon 9 in het transcript is opgenomen, wordt de C-isovorm geproduceerd. Hoewel het waarschijnlijk is dat FGF23 bindt aan meerdere fgfr c-isovormen, is gemeld dat het multifunctionele eiwit klotho FGFR1(IIIc) omzet in een specifieke FGF23-receptor in nierweefsel.38,43 hoog gesulfateerde glycosaminoglycanen vergemakkelijken de interactie tussen ligand en receptor.
FGF23 is meetbaar in normale volwassen sera met een gemiddelde concentratie van 29 pg / mL die niet correleert met leeftijd of geslacht. De concentratie is omgekeerd gerelateerd aan die van fosfaat, en de waarden stijgen wanneer het fosfaat via de voeding toeneemt en afneemt met fosfaatbeperking.Serumwaarden van FGF23 zijn verhoogd bij patiënten met XHR, ADHR, tumor-geïnduceerde osteomalacie en vezelige dysplasie geassocieerd met hypofosfatemie. Bij patiënten met ADHR resulteren gain-of-function-mutaties (bijv. Arg179Trp) in FGF23 in resistentie tegen degradatie van het eiwit dat normaal wordt gesplitst tussen Arg179 en Ser180. Bij proefpersonen met tumor-geïnduceerde osteomalacie, is de productie van FGF23 sterk verhoogd.
Serum FGF23 concentraties zijn ook verhoogd in het Hyp muismodel van XHR. FGF23 kan een substraat zijn voor Phex enzymatische activiteit, maar het is onduidelijk of het het endogene substraat is voor dit enzym.40,44 in de Hyp muis, biallelic “knockout” van Fgf23 omkeert de hypofosfatemie en relatieve calcitriol deficiëntie—suggereert dat FGF23 van fundamenteel pathogeen belang is in XHR. Bij familiale tumorale calcinose (omim 211900) leiden verlies-van-functiemutaties in FGF23 tot versnelde intracellulaire afbraak van FGF23 die secretie van intact eiwit voorkomt—resulterend in verminderde renale excretie van fosfaat, in hyperfosfatemie, in relatief verhoogde calcitriolspiegels en in diffuse ectopische calcificatie.38,45
tumoren geassocieerd met hypofosfatemische osteomalacie brengen ook FRP4 (frizzled related protein-4), MEPE (matrix extracellulair fosfoglycoproteïne) en FGF7 tot expressie—die allemaal fosfaturische eigenschappen hebben.38,46 FRP4 is een afgescheiden 346-AA geglycosyleerde proteã ne die de structuur van het extracellulaire domein van transmembrane frizzled receptoren deelt. De natuurlijke liganden van kroezen receptoren zijn WNT-eiwitten, en hun coreceptoren zijn de low-density lipoproteïne receptor-gerelateerde eiwitten van het celoppervlak (LRP-5/6). Deze heterotrimere complexen stabiliseren intracellulair β-catenine en de bijbehorende signaaltransductiesystemen en zijn essentieel voor botvorming (vide infra).
afgescheiden FRP4 dient als een” lokreceptor ” die concurreert met de frizzled receptor voor binding aan Wnt, waardoor de functie van deze receptor wordt geremd. FRP4 wordt uitgedrukt in beencellen en in grote hoeveelheden door tumoren met geassocieerde osteomalacia. Bij normale volwassenen is de gemiddelde serumconcentratie FRP4 34 ng / mL. FRP4 remt de natriumafhankelijke renale tubulaire fosfaatreabsorptie door remming van WNT-signalen, wat leidt tot hypofosfatemie. Het vermindert ook de expressie van het gen dat codeert voor 25-hydroxyvitamine D3-1α.hydroxylase.40 MEPE wordt hoofdzakelijk uitgedrukt door osteoblasten, osteocytes, en odontoblasten—evenals door tumors verbonden met hypofosfatemische osteomalacie. Het codeert een 525-aa 58-kDa-eiwit, een lid van de Kort-integrine-bindende ligand-op elkaar inwerkende glycoproteïnefamilie die ook osteopontine omvat. MEPE moduleert osteoblast en osteoclastfunctie en kan botmineralisatie remmen en ondersteunen.Hoewel MEPE de reabsorptie van natriumafhankelijke renale tubulaire fosfaten kan remmen, kan zijn rol in het fosfaatmetabolisme complexer zijn, aangezien knock-out van MEPE bij muizen resulteert in een verhoogde botmassa zonder de serumfosfaatwaarden of calcitriolwaarden te wijzigen.47 MEPE wordt geassocieerd met en kan dienen als substraat voor PHEX op het osteoblastoppervlak.44
