Bestralingstherapie na een positieve schildwachtklierbiopsie: a radiation oncoloog ‘ s dilemma

samenvatting van het geval

SD, een 40-jarige Afro-Amerikaanse vrouw, had een palpablemass in de linkerborst. Haar onderzoek leidde tot de diagnose van een infiltrerend ductaal carcinoom. De patiënt onderging een partialmastectomie en een schildwachtklierbiopsie, waarbij pathologie aantoont dat er (-), PR ( -), HER2 ( -) hooggradig carcinoom van a2, 8 cm was; 1 van de 2 gecontroleerde schildwachtklieren vertoonde gemetastaseerde ziekte.Daarna kreeg ze 4 cycli met Dosisdichte adriamycine en Cytoxan,gevolgd door wekelijkse paclitaxel. Na chemotherapie ontving ze radiotherapie bij een externe instelling aan de intacte borst tot een totale dosis van 5040 cGy, gevolgd door een boost van 1400 cGy aan het tumorbed voor atotale dosis van 6440 cGy.

helaas palpeerde ze een massa onder haar sleutelbeen, die werd gebiopsie en bevestigde recidiverende ziekte 3 jaar na het voltooien van de therapie. Ze werd behandeld met inductiechemotherapie en had een goede respons. Vervolgens presenteerde ze zich aan ons kankercentrum voor verdere lokale therapie. De patiënt onderging een dissectie van de oksellymfnode van de voltooiing, die veelvoudige overblijvende lymfe nodesinvolved met kanker aantoonde. Ze kreeg vervolgens bestralingstherapie aangeboden aan oksel-en supraclaviculaire fossa, die een gebied van overlapping van haar eerdere stralingsvelden omvatte. Om het risico op late effecten van bestraling te minimaliseren, werd een hyperfractionair schema gebruikt (1 Gy tweemaal daags tot 50 Gymet 6 uur tussen de behandelingen). De patiënt is momenteel vrij van ziekte een jaar na bestraling. Deze zaak illustreert een belangrijk punt met betrekking tot de goedkeuring van de resultaten van het onderzoek van de AmericanCollege of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Z0011 bij alle patiënten met sentinel lymfeklieren.

BEELDVORMINGSBEVINDINGEN

een PET / CT-scan uitgevoerd op de plaats van recidief toonde een grote palpabele hoge oksellymfeknoop aan met een maximale standardizeduptake value (SUV) van 8,9 (figuur 1).

DIAGNOSE

Terugkerende invasieve ductale carcinoma in de hoge oksels

DISCUSSIE

De resultaten van de ACOSOG Z0011 zijn algemeen aanvaard in de surgicalcommunity als de nieuwe standaard van zorg voor patiënten die undergonebreast-het behoud van de operatie in de afwezigheid van een klinisch betrokken axillawhere het is gebruikelijk om niet te worden onderworpen aan een voltooiing dissectie.Dit geval illustreert dat deze knooppunten falen optreden, en het is van vitaal belang voor de beoefenaar om te beseffen hoe deze mislukkingen zijn een belangrijke uitdaging voor de genezing en behandeling van patiënten veilig. Bij het beheer van deze ernstige mislukkingen zijn de risico ‘ s op herhaling lokaal en ver weg zeer hoog. De mislukkingen van de knoop na definitieve behandeling voor patiënten met hoofd en nek1 en gynaecologische kanker2 zijn hard te genezen, meestal omdat de straling gewoonlijk niet wordt aangeboden. Inteelt kanker, knooppunten mislukkingen waren te redden in de pre-chemotherapyera, maar zal waarschijnlijk lager zijn wanneer verre metastasen worden verminderd metchemotherapie.3 bij het aanbieden van bestralingstherapie na amarginaal falen, moeten artsen de risico ‘ s en voordelen van de therapie afwegen voor de specifieke behandelde plaats, vooral gezien het feit dat bestralingstissue een lagere tolerantie zal hebben. In dit specifieke geval werden huid-en subcutane weefseltoxiciteit, fibrose in het lymfatische knooppuntbekken en het uitzenden van een klein volume van de plexus brachialis beschouwd als risicofactoren. Aangezien het risico op recidief als substantieel werd beschouwd en het minimaliseren van overlap met beeldbegeleiding en intensiteit-modulatedradiotherapy (IMRT) overlapping niet zou voorkomen,werd hyperfractionedradiotherapy aanbevolen om late bijwerkingen te minimaliseren.4,5

een stap terug doen, is het van essentieel belang de literatuur over het wegvallen van een lymfeklierdissectie te herzien. ACOSOG Z0011 was een prospectieve geanodiseerde coöperatieve groepsstudie die werd ontworpen om het voordeel van een volledige okselontleding te testen voor patiënten die met borstbehandelingschirurgie werden behandeld en die van plan waren adjuvante bestraling van de gehele borst te ontvangen.6,7 de bevindingen toonden vergelijkbare ziektevrije resultaten en over het algemeen overleving aan, met aanzienlijk minder bijwerkingen toen de axillarydisectie werd weggelaten, wat ertoe heeft geleid dat artsen deze aanpak Snel hebben overgenomen. Deze resultaten hebben geleid tot een significante interesse intrapolatie bij patiënten buiten het bereik van deze studie, wat leidt tot een verandering in de standaard van de chirurgische praktijk. Dit heeft gelaten radiationoncologen afvragen hoeveel van de oksel en andere regionale lymfnode gebieden moeten worden gericht, vooral in het licht van opkomende gegevens over de voordelen van de behandeling van alle regionale lymfeklieren.8-10

in de post-mastectomie setting is het voordeel van de behandeling van regionalnodes ondubbelzinnig. De Britse en Deense Trials beweerden dat een vermindering van 75% van het lokale regionale weer werd omgezet in een overlevingsvoordeel toen de eerste generatie moderne chemotherapie werd gebruikt.11-13 het moet worden benadrukt dat deze elementen bestraling van de borstwand, volledige oksel,supraclaviculaire fossa, en de interne Borst lymfeknoop keten omvatten. Deze studies ondersteunen het voordeel van het toevoegen van bestralingstherapie inpost-mastectomie patiënten met positieve lymfeklieren. Niettemin geloven veel artsen dat 1) radiotherapie voor patiënten met 1 tot 3positieve lymfeklieren niet nodig is en 2) Het doel niet de oksel of de interne borstklieren hoeft te omvatten.14 waarom blijft deze controverse bestaan?

om baat te hebben bij radiotherapie, moet het risico op recidief> 15% zijn. De grootste ervaring in de Amerikaanse literatuur rapporteerde de resultaten van 4 prospectieve studies die radiotherapie achterwege lieten, waarbij het loco-regionale recidiefpercentage 12,9% was na 10 jaar.In overeenstemming met deze gegevens toonde de heranalyse van de studies van British Columbia en Danish een vergelijkbaar absoluut overlevingsvoordeel aan (9%) van regionale knooppuntbestraling bij zowel patiënten met 1 tot 3 positivenoden als patiënten met 4 of meer positieve knooppunten.16 Deze latterdata worden ondersteund door de recente vroege meta-analyse van de collaboratieve groep van borstkanker-Trialisten, die een significante vermindering van de sterfte aan borstkanker na 20 jaar aantoont (p = 0,01).De meeste gegevens omvatten patiënten die bestraling van de oksel of de inwendige lymfeklieren van de borst hadden. Deze proeven zijn zeker gebaseerd op oudere gegevens, en patiëntenpopulaties met potentieel meer geavanceerde ziekte in vergelijking met Z0011, maar er zijn logische redenen om te geloven dat zij zinvolle informatie bieden voor de behandeling van de borstkankerpatiënt van vandaag.

het eerste punt om de aandacht te vestigen is de patiëntenpopulatie die in deze recente onderzoeken is opgenomen. De deelnemers aan Z0011 hadden voornamelijk goede prognostische factoren: 67% was ouder dan 50 jaar, 70% had T1 tumoren, 80% ER+ of PR+, 71% had graad 1 of 2 tumoren, 62% had geen lymfovascularspace invasie, 71% had slechts 1 positieve knoop, 44% had micrometastasen en de gemiddelde tumorgrootte was 1,6 cm. Deze details zijn van belang bij het extrapoleren van de resultaten van het onderzoek naar patiënten met poorprognostische factoren. In het hierboven beschreven geval was de patiënt jong, met een grote hooggradige tumor die geen overexpressie van ER, PR of HER2/ neu vertoonde (niet gerapporteerd in Z0011). Al deze kenmerken verhogen het risico van herhaling op lokaal en regionaal niveau en moeten daarom een rol spelen in de besluitvorming.18

fundamenteel stelde het z0011-onderzoek een vraag met betrekking tot de omvang van chirurgie; het had geen directe betrekking op de rol van radiatietherapie. Laten we onze aandacht verschuiven naar de 2 grote coöperatieve groepsstudies die onlangs vergelijkbare paradigmaverschuivende resultaten hebben aangetoond, specifiek voor radiotherapie veldontwerp voor een vergelijkbare patiëntenpopulatie.

het eerste onderzoek is de NCIC klinische Trials Groep MA.20, die werd gestart om het voordeel te testen van de toevoeging van bestraling aan de xilla, supraclaviculaire fossa, en de interne borstlymfklieren, om een operatie met behoud van de borst en okselontleding te ondergaan, gevolgd door een standaard radiotherapie van de hele borst.Deze studie omvatte meer dan veel patiënten dan Z0011, en een zeer vergelijkbare patiëntenpopulatie wat betreft de betrokkenheid van knooppunten (zie Tabel 1). Wat anders is, is dat de MA.De studie omvatte iets meer patiënten met slechte prognostische kenmerken, zoals: hooggradige histologie (42% vs. 28%), ER-(25,5% vs.17,3%) en tumoren > 2 cm (47.5% vs. 30,7%). Als gevolg daarvan, Meer van de MA.20 patiënten kregen chemotherapie (91% vs. 69,4%). De resultaten van dit onderzoek toonden een marginale verbetering van de lokale regionale controle aan als gevolg van de toevoeging van uitgebreide nodaalstraling (94,8% Versus 96,8%). Belangrijker nog, er was een aanzienlijke verbetering van de ziektevrije overleving (87% Versus 92,4%), wat zich vertaalde in een toename van de totale overleving met 2%. Er was een toename van de morbiditeit in verband met de grotere stralingsvolumes: graad 2 en hogere pneumonitis steeg van 0,2% tot 1,3% (p = 0,01), en lymfoedeem steeg van 4,5% tot 7.3% (p = 0,004).

de discrepantie tussen locoregionale controle en ziektevrije overleving kan worden toegeschreven aan het onvermogen om een recidief van de knoop te detecteren door lichamelijk onderzoek, met name in de ontleed oksel-en interne mammarieketen. Het gepresenteerde geval illustreert dit punt, omdat deze grote lymfeknoop werd gemist bij klinisch onderzoek.

een tweede verklaring voor het ontbreken van een overweldigend voordeel in locoregionale controle kan te wijten zijn aan de manier waarop patiënten werden gecategoriseerd. Over het algemeen lijkt deze ziekte een voorbode te zijn van distantmetastases, en tegen de tijd dat een regionale herhaling wordt opgemerkt, kan distantziekte al aanwezig zijn. Dergelijke patiënten kunnen niet zijn aangeduid als het hebben van een locoregionale herhaling, zoals het gebruikelijk is in vele proeven om alleen de eerste plaats van herhaling te registreren, vandaar categoriseren van dergelijke patiënten in de verre mislukking groep.

het tweede onderzoek naar de rol van uitgebreide nodalirradiatie is het EORTC 22922/10925-onderzoek. Deze studie was ontworpen om te bepalen of er een algemeen overlevingsvoordeel is van het toevoegen van bestralingstherapie aan de interne borst-en mediale supraclavicularlymfe knooppunten aan standaard borstwand of bestraling van hele borsten. Patižnten die geschikt waren voor de studie moesten een van de volgende ongunstige prognostische factoren hebben: positieve oksel lymfeklieren of centrale/mediale tumor locatie in afwezigheid van oksel lymfeklieren node betrokkenheid. In tegenstelling tot Z0011 werden in dit onderzoek patiënten opgenomen die een mastectomie ondergingen en een groot cohort van patiënten met een lager risico, waaronder 44% van de patiënten die knooppuntnegatief waren (zie Tabel 1). Deze studie telde 4004 patiënten van 1996 tot 2004. Bij een median follow-up van 10,9 jaar bleek de toevoeging van nodale bestraling het regionale recidiefpercentage te verlagen van 4,2% tot 2,7%. Vergelijkbaar met theMA.In studie was er een indrukwekkendere verbetering in distantmetastasen-vrije overleving met een hazard ratio van 0,86 (p = 0.029), wat zich vertaalde in een toename van de totale overleving na 10 jaar van 80,7% tot 82,3%(hazard ratio 0,87 met p = 0,0496). De EORTC-gegevens impliceren dat patiënten met een lager risico ook aanzienlijk kunnen profiteren, aangezien een subgroep-analyse gestratificeerd op basis van het knooppuntstadium suggereert dat degenen met knooppuntnegatieve ziekte het meest kunnen profiteren: de hazard ratio voor N0 is 0,79, in tegenstelling tot 0,89 voor PN1, 0,85 voor pN2 en 1,00 voor pN3.

naarmate we verder gaan met de resultaten van deze proeven, komt de vraag nu: “Wat is het optimale doelvolume voor stralingsoncologen bij de behandeling van patiënten met een knooppositieve ziekte?”Alle 3 gerandomiseerde post-mastectomie RT studies toonden een voordeel wanneer de hele oksel,supraclaviculaire fossa, en de interne borstketen werden opgenomen;er is echter controverse over welke doelvolumes moeten worden gedekt. De meeste deskundigen geloven dat het grootste voordeel is in het bedekken van de beste wand en de supraclaviculaire fossa en daarom doelbewust uitsluiten van de oksel en interne borstlymfe keten als gevolg van de potentiëleverhoging morbiditeit. Bijvoorbeeld, het American College Of Radiologygeschiktheidscriteria voor post-mastectomie radiotherapie adviseert radiotherapie aan de borstwand, en doet geen specifieke aanbevelingen met betrekking tot de regionale lymfeklieren.14 in deze Richtlijnen (NCCN guidelines for invasive breast cancer version 3),omvat het beoogde knooppuntgebied de paraclaviculaire knooppunten en theaxilla, terwijl het alleen de interne borstketen omvat als deze klinisch betrokken is of biopsie-bewezen is. Op basis van de gepresenteerde gegevens lijken de regionale lymfeklieren een aanzienlijke impact te hebben op de resultaten. TheMA.In de studie werd bestraling van de borstwand in beide behandelingsarmen verplicht gesteld en er was een duidelijk voordeel bij de sterfte aan borstkanker met de verdunning van regionale knooppunten in het RT-veld. In Z0011 werd de oksel in beide armen behandeld en er was geen nadeel voor borstkankersterfte,ongeacht de velden die werden behandeld 19, wat erop wijst dat de interne borstklieren en de mediale supraclaviculaire lymfeklieren een belangrijke invloed hebben op de verbetering van de sterfte aan borstkanker.

conclusie

stralingsoncologen en chirurgen moeten voorzichtig zijn wanneer zij de bevindingen van het z0011-onderzoek toepassen op patiënten met een positivesentinel lymfklierbiopsie en slechte prognostische factoren. Bovendien kan het niet gepast zijn om de behandeling die in Z0011 wordt gebruikt, te vertalen naar patiënten in een vroeg stadium. Het overlevingsvoordeel in de setting van minimale toegevoegde morbiditeit is aangetoond in MA.20 en EORTC suggereert dat we bepaalde patiënten misschien onderbehandelen. Patiënt SD was technisch een kandidaat voor de z0011-studie,maar vanwege haar leeftijd en drievoudige negatieve status, was het misschien beter om haar in eerste instantie agressiever te behandelen als perthe MA.Protocol 20. Bij de toepassing van de adjuvante stralingsbehandelingsmethoden die in het z0011-onderzoek worden gebruikt op een brede patiëntenpopulatie is het uiterst belangrijk rekening te houden met de patiënt-en tumorkenmerken, zonder rekening te houden met het potentiële overlevingsvoordeel van regionale knooppuntbestraling(RNI).

in onze instelling zijn de behandelingsvolumes gebaseerd op het risico van extra lymfeklieren, individuele patiëntkenmerken, dosis aan de omringende structuren en de levensverwachting van de patiënten. Priorto de resultaten van MA.20 en EORTC 22922/10925, gebruikten we de MemorialSloan Kettering Cancer Center (MSKCC)20 en MD Anderson Hospital (MDAH)21 risknomogrammen. Als een patiënt een > 15% risico had op het vinden van extra niet-sentinel lymfeklieren, werden de niveaus 1 en 2 behandeld. Indien een patiënt een kans van > 15% had op het vinden van 4 of meer lymfeklieren, werden niveau 3 en het supraclaviculair veld behandeld.Momenteel schrijven we uitgebreide nodale bestraling voor voor alle macroscopisch nodepositieve patiënten en overwegen we dit sterk voor jongere patiënten met hoge graad ER/PR-negatieve en HER2/neu-positieve tumoren of patiënten met een eesie op een mediale/centrale locatie. Het weglaten van straling naar de interne borstlymfklieren, of het overwegen van protonentherapie wordt aangetoond wanneer het hart V30 > 5%, V10 > 30% als IMRT wordt gebruikt, of wanneer de gemiddelde hartdosis > 10 Gy is. Als een vrouw een cardiale risicofactor heeft, zoals een voorgeschiedenis van ischemische hartziekte, diabetes, roken of hoge BMI, wordt een lagere gemiddelde hartdosis (< 10 Gy) gevolgd. Vrouwen met meerdere cardiale risicofactoren hebben een nog lagere gemiddelde hartdosis nodig en worden van geval tot geval beoordeeld op interne borstlymfe nodeomissie of overweging voor protonentherapie. Deze aanpak biedt uitgebreide locoregionale controle met aanvaardbare morbiditeit, en zal recidieven voorkomen die worden gezien in het geval van SD van de patiënt.

1. Mabanta SR, Mendenhall WM, Stringer SP, Cassisi NJ. Salvage behandeling voor nekherval na bestraling alleen voor plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied met klinisch positieve nekknopen. Hoofd & Nek. 1999;21:591-594.
2. Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, et al. Chirurgie en postoperatieve radiotherapie versus chirurgie alleen voor patiënten met stadium 1 endometriumcarcinoom: gerandomiseerde multicenterstudie. Studiegroep Portec. Postoperatieve bestralingstherapie bij endometriumcarcinoom. Lancet. 2000;355:1404-1411.
3. Marks LB, Prosnitz LR. Vermindering van lokale therapie bij patiënten die reageren op preoperatieve systemische therapie: Zijn we onszelf te slim af? J Clin Oncol. 2014;32:491-493.
4. Eric J, Hall AJR. Radiobiologie voor de radioloog. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2011.
5. Bhandare N, Monroe AT, Morris CG. Heeft veranderde fractionering invloed op het risico van straling-geïnduceerde optische neuropathie? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;62:1070-1077.
6. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Okselontleding vs geen okselontleding bij vrouwen met invasieve borstkanker en sentinelknoopmetastase: een gerandomiseerde klinische studie. JAMA. 2011;305:569-575.
7. Giuliano AE, McCall L, Beitsch P, et al. Locoregionale recidief na sentinel lymfeklieren dissectie met of zonder oksel dissectie bij patiënten met sentinel lymfeklieren metastasen: de American College of Surgeons Oncology Group z0011 randomized trial. Ann sur. 2010; 252: 426-432; discussie 432-423.
8. Hafty BG, Hunt KK, Harris JR, et al. Positieve schildwachtknopen zonder okselontleding: implicaties voor de stralingsoncoloog. J Clin Oncol. 2011;29:4479-4481.Poortmans P, Kirkove C, Budach V, et al. Bestraling van de inwendige borstklieren en mediale supraclaviculaire lymfeklieren in Fase i tot en met iii borstkanker: 10 jaar resultaten van de EORTC radiation oncology and breast cancer groups fase iii studie 22922/10925. EJC. 2013; 47 (Suppl 2).
9. Whelan T, Olivotto I, Ackerman I, et al. Ncic-ctg ma.20. Een intergroeponderzoek naar Regionale knooppuntbestraling bij vroege borstkanker. J Clin Oncol. 2011;29.
10. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Postoperatieve radiotherapie bij hoog-risico premenopauzale vrouwen met borstkanker die adjuvante chemotherapie krijgen. Deense borstkankercoöperatieve groep 82b studie. N Engl J Med. 1997;337:949-955.
11. Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, et al. Postoperatieve radiotherapie bij postmenopauzale borstkankerpatiënten met een hoog risico die adjuvant tamoxifen kregen: Deense borstkanker coöperatieve groep dbcg 82c gerandomiseerde studie. Lancet. 1999;353:1641-1648.Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, et al. Locoregionale bestralingstherapie bij patiënten met een hoog risico op borstkanker die adjuvante chemotherapie krijgen: 20-jarige resultaten van de gerandomiseerde studie van british columbia. J Natl Cancer Inst. 2005;97:116-126.
12. Taylor ME, Haffty BG, Rabinovitch R, et al. Acr passendheidscriteria voor postmastectomie radiotherapie expertpanel radiotherapie-Borst. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;73:997-1002.
13. Recht a, Gray R, Davidson NE, et al. Locoregionaal falen 10 jaar na mastectomie en adjuvante chemotherapie met of zonder tamoxifen zonder bestraling: ervaring van de oostelijke coöperatieve oncologie groep. J Clin Oncol. 1999;17:1689-1700.
14. Buchholz TA, Woodward WA, Duan Z, et al. Stralingsgebruik en overleving op lange termijn bij borstkanker patiënten met T1, T2 primaire tumoren en een tot drie positieve oksel lymfeklieren. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;71:1022-1027.
15. EBCTCG: McGale, P, Taylor, C, Correa, C, et al. Effect van radiotherapie na mastectomie en okselchirurgie op 10-jaars recidief en 20-jaars sterfte aan borstkanker: meta-analyse van individuele patiëntgegevens voor 8135 vrouwen in 22 gerandomiseerde studies. Lancet. 2014;383:2127-2135.
16. Miles RC, Gullerud RE, Lohse CM, et al. Lokaal recidief na een borstsparende operatie: multivariabele analyse van risicofactoren en de impact van jonge leeftijd. Ann Surg Oncol. 2012;19: 1153-1159.
17. Jagsi R, Chadha M, Moni J, et al. Stralingsveldontwerp in de acosog z0011 (alliance) proef. J Clin Oncol. 2014;10:32(32):3600-3606.
18. van Zee, KJ, Manasseh, DM, Bevilacqua, JL, et al. Een nomogram voor het voorspellen van de waarschijnlijkheid van extra metastasen van de knoop bij borstkankerpatiënten met een positieve sentinelklierbiopsie. Ann Surg Oncol. 2003;10:1140-1151.Mittendorf, EA, Hunt, KK, Boughey, JC, et al. Incorporatie van de grootte van de schildwachtkliermetastase in een nomogram dat betrokkenheid van de nonsentinellymfeklieren voorspelt bij borstkankerpatiënten met een positieve schildwachtklier. Ann Sur. 2012; 255: 109-115.
19. Katz, A, Smith, BL, Golshan, m, et al. Nomogram voor de voorspelling van vier of meer betrokken klieren voor sentinel lymfeklieren-positieve borstkanker. J Clin Oncol. 2008;26: 2093-2098.

Terug Naar Boven