keloïden zijn goedaardige huidfibroproliferatieve neoplasmata die optreden op plaatsen met huidletsel als gevolg van abnormaal wondherstel. Zij worden gekenmerkt door bovenmatige accumulatie van extracellulaire matrijs met verdikte en ongeorganiseerde collageenbundels. In tegenstelling tot normaal littekenweefsel, keloïden niet achteruit gaan en kan zich uitstrekken buiten de grenzen van de oorspronkelijke wond (1). Hoewel de exacte etiologie van keloids slecht wordt begrepen, wordt algemeen erkend dat zowel genetica als omgevingsfactoren tot hun pathogenese bijdragen. Individuen met een donkere huid met een familiale aanleg zijn bijzonder gevoelig. We presenteren hier een geval van eruptieve keloïden geassocieerd met borstkanker en bespreken de gemeenschappelijke groeifactoren geassocieerd met de twee.
casusrapport
een 81-jarige Afro-Amerikaanse man werd in Mei 2007 doorverwezen naar dermatologie voor de evaluatie van eruptieve keloïde-achtige laesies op zijn romp. Zijn medische geschiedenis was opmerkelijk voor niercelcarcinoom in 1988 (behandeld met nefrectomie), congestief hartfalen, stadium 4 chronische nierziekte, en een lange geschiedenis van typische keloïden na mild trauma. Hij had ook een familiegeschiedenis van keloïden. Huidonderzoek toonde een typische keloïde op de helix van het linkeroor. Het onthulde ook atypische sclerotische hyperpigmented plaques met figurate vormen op de rug, bilaterale oksels, lies, genitaliën, benen, borst en buik (Fig. 1 bis). Volgens het rapport van de patiënt waren deze groeien en steeds meer pruritic. Hij ontkende trauma of letsel aan een van de nieuwe locaties. Aanvankelijk was de differentiële diagnose groot met inbegrip van mycose fungoides, sarcoid, en syfilis, maar een punch biopsie bevestigde een diagnose van keloïden.
de patiënt keerde begin 2008 terug naar de kliniek met klachten over vergrote laesies en toenemende pruritus die niet reageerden op topisch triamcinolon 0,1%. Hij was nu niet in staat om zijn armen boven zijn hoofd op te heffen vanwege uitgebreide okselkeloïden. De Intralesional triamcinolone therapie werd beheerd, maar dit beweerde zijn voorwaarde verergerd. Pentoxifylline, hydroxyzine, topische clobetasol en topische imiquimod gaven geen adequate verlichting. De patiënt werd doorverwezen naar radiotherapie voor evaluatie en hij werd gepresenteerd aan de Universiteit van Californië Davis dermatologie grand rounds. Een maligniteitscreening om een paraneoplastisch proces uit te sluiten werd aanbevolen. Een paar maanden later presenteerde hij aan de eerste hulp voor een ongerelateerde kwestie, en een routine borst X-ray onthulde een massa in zijn rechterborst. Een diagnose van borstkanker werd bevestigd door biopsie. De patiënt onderging vervolgens een volledige mastectomie. Postoperatief merkte hij een onmiddellijke verdwijning op van de ernstige pruritus die geassocieerd was met zijn keloïden. Vier maanden na de operatie werden de keloïden genoteerd om hetzelfde gebied als voorheen te bedekken, maar waren nu dunner (Fig. 1 ter).
Fig. 1. Verbetering van keloïden na chirurgische excisie van borstkanker. (A) voorafgaand aan de operatie zijn er tal van hypertrofische plaques met koordachtige gebieden en knobbeltjes. (B) na de operatie blijven de plaques, maar ze zijn dunner en de koordachtige gebieden zijn vervangen door intermitterende kleine knobbeltjes. Pijlen wijzen op voorbeelden van dikke knobbeltjes die afgevlakt na de operatie.
discussie
keloïden vormen een formidabele uitdaging omdat ze vaak ongevoelig zijn voor therapie en kunnen resulteren in significante psychologische en fysieke morbiditeit. Hoe keloids vorm is momenteel onbekend, maar abnormale expressie van groeifactoren is gekarakteriseerd in keloid Weefsel. Bij onze patiënt vermoeden we dat het borstcarcinoom de groeifactoren en cytokine niveaus veranderde, wat een verergering van zijn keloïdale symptomen veroorzaakte. In het bijzonder is gemeld dat verhoogde expressie van transformerende groeifactor bèta (TGF-β), vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), bloedplaatjes-afgeleide groeifactor (PDGF) en andere groeifactoren geassocieerd zijn met borstkanker. Deze zelfde factoren zouden, in theorie, de groei van keloïden in onze patiënt kunnen hebben bevorderd die volgens vroegere medische en familiegeschiedenis bijzonder gevoelig voor hun ontwikkeling was. TGF-β behoort tot een familie van homodimere eiwitten die de cellulaire groei en differentiatie reguleren. De hoge niveaus van TGF-β uitdrukking kunnen in gemeenschappelijke malignancies, met inbegrip van endometrial carcinoom en borstkanker (2, 3) worden gevonden. Dalal et al. (4) meldde dat de uitdrukking op hoog niveau van TGF-β1 met hogere weerslag van metastase aan verre plaatsen gecorreleerd is. Ter ondersteuning van deze bewering, Padua et al. (5) verstrekte bewijsmateriaal dat TGF-β borstkanker voor longmetastase priemt. Hoewel we het TGF-β-niveau in onze patiënt niet hebben gemeten, kan het secundair aan borstkanker zijn verhoogd. TGF-β wordt algemeen verondersteld om een belangrijke rol in keloid vorming door zijn acties als profibrotische cytokine te spelen. Door onduidelijke signalerende cascades, regelt TGF-β omhoog-de uitdrukking van genen die type I en VI collagenen (6) coderen. Studies suggereren dat keloïde-afgeleide fibroblasten overexpressie de TGF-β1 en TGF-β2 isovormen (7). Er is ook wat bewijsmateriaal implicerend een rol voor TGF-β in angiogenese, bemiddeld door verhoogde productie van VEGF (8). VEGF is een krachtig mitogeen dat de vorming van bloedvaten in zowel normaal als maligne Weefsel induceert. Aangezien keloïden door verhoogde bloedvatdichtheid worden gekenmerkt in vergelijking met normaal dermis of littekenweefsel, is abnormale VEGF uitdrukking ook betrokken bij keloid vorming (9). VEGF wordt over-uitgedrukt door borstkanker en borststromale cellen (10); aldus zouden de verhoogde niveaus van VEGF tot de verergering van keloids kunnen hebben bijgedragen die in onze patiënt worden gezien.
ten slotte is overexpressie van PDGF-receptorsignalen in verband gebracht met fibrotische en vasculoproliferatieve ziekten en kanker. Keloïd-afgeleide fibroblasten vertonen een verhoogde respons op PGDF, waarschijnlijk door up-regulatie van PDGF-α-receptoren (11). Het is bekend dat de PDGF-spiegels up-gereguleerd zijn door borstkankercellen (12), en een hoge serum PDGF-concentratie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op metastase. Het is mogelijk dat onze patiënt ook abnormale niveaus van PDGF of zijn receptor had.
voorheen Coppa et al. (13) rapporteerde een geval van eruptieve keloïden bij een Afro–Amerikaanse vrouw met endometriumcarcinoom. Ze vermoedden dat de overgang van endometriumhyperplasie naar carcinoom de patiënt vatbaar maakte voor keloïden door verandering van cytokinespiegels. Onze patiënt had al een voorgeschiedenis van keloïden, maar we vermoeden dat veranderingen in keloïdenbevorderende groeifactoren en cytokines als gevolg van zijn borstcarcinoom de ernst van zijn keloïden hebben verhoogd. Het sterkste bewijs hiervan is dat na resectie van zijn tumor de patiënt gemeld onmiddellijke resolutie van de symptomen geassocieerd met zijn keloïden. Een alternatieve hypothese, die tijdens het beoordelingsproces naar voren wordt gebracht, is dat de kanker een tumor-specifieke immuunrespons kan hebben veroorzaakt die de groei van de keloïden zou kunnen hebben beïnvloed, hetzij door de fibroblastcellen te kruisen of door een omstander mechanisme (14).
dankbetuigingen
EM wordt ondersteund door career awards van het Howard Hughes Medical Institute en het Burroughs Wellcome Fund. Dit onderzoek werd uitgevoerd in het Department of Veteran Affairs Northern California Health Care System.
