de JUPITER Trial

statine therapie is effectief in het verminderen van het aantal cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met eerdere myocardiale infractie, beroerte, diabetes of uitgesproken hyperlipidemie, en de huidige richtlijnen bevelen lipidenverlagende therapie bij deze patiëntengroepen sterk aan als aanvulling op agressieve levensstijl interventies. Echter, van de bijna 1.7 miljoen hartaanvallen en beroertes die jaarlijks voorkomen in de Verenigde Staten, meer dan de helft komen voor bij ogenschijnlijk gezonde mannen en vrouwen met een gemiddeld of laag cholesterolgehalte. Aldus, zijn nieuwe onderzoek en behandelingsstrategieën voor cardiovasculaire preventie nodig die hoog vasculair risico in afwezigheid van hyperlipidemia kunnen ontdekken, die goedkoop en eenvoudig in de eerstelijnszorg plaatsen te implementeren zijn, en die vergelijkbare of superieure doeltreffendheid in vergelijking met momenteel aanvaarde benaderingen kunnen verstrekken.

rechtvaardiging voor het gebruik van statine bij preventie: Een interventiestudie ter evaluatie van rosuvastatine (JUPITER): Ratio en tevoren vastş gestelde Analyses

In een samenwerkingsverband tussen 1315 artsen in 26 landen, de JUPITER investigators1 gezocht om te bepalen of statine therapie effectief zou kunnen zijn bij het voorkomen van eerste-ooit cardiovasculaire gebeurtenissen tussen mannen en vrouwen op het risico voor vasculaire ziekte als gevolg van verhoogde niveaus van de inflammatoire biomarkers high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) maar die geen kandidaat zijn voor een statine therapie onder aanvaarde richtlijnen omdat van low-density lipoprotein cholesterol (LDLC) – gehalte van minder dan 130 mg/dL, de huidige behandeling voor de primaire doelgroep preventie.JUPITER was een formele hypothese test studie gebaseerd op eerdere observaties dat (1) ontsteking een cruciale rol speelt bij atherogenesis2; (2) dat de inflammatoire biomarker hsCRP onafhankelijk vasculaire gebeurtenissen voorspelt en de Globale classificatie van risico verbetert ongeacht LDLC level3–6; (3) dat statine therapie hsCRP vermindert op een manier die grotendeels onafhankelijk is van LDLC reductie7,8; (4) dat bij acuut coronair syndroom en stabiele patiënten, de grootte van het voordeel geassocieerd met statines deels gerelateerd is aan bereikte niveaus van hscrp9–11; en (5) dat in een eerdere hypothese die een analyse genereerde van de afcaps/TexCAPS – studie, geen klinisch voordeel van statinetherapie werd waargenomen bij degenen met LDLC <150 mg/dL die hsCRP <2 mg/l hadden, maar dat er toch een aanzienlijk klinisch voordeel werd waargenomen bij degenen met LDL <150 mg/dL die hsCRP >2 mg/l hadden. verhoogde hscrp maar lage niveaus van cholesterol, een groep met een hoog risico dat is momenteel buiten alle behandelingsrichtlijnen?

om dit volksgezondheidsprobleem aan te pakken, hebben de JUPITER-onderzoekers willekeurig 11 001 mannen en 6801 vrouwen met hscrp-spiegels >2 mg/L (mediaan, 4,2 mg/l) en LDL-cholesterolspiegels <130 mg/dL (mediaan, 108 mg/dL) toegewezen aan ofwel rosuvastatine 20 mg ofwel placebo.1 Alle deelnemers werden prospectief gevolgd voor het primaire eindpunt van het eerste myocardinfarct, beroerte, ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris, arteriële revascularisatie of cardiovasculair overlijden. Alle analyses werden uitgevoerd op intention-to-treat basis. Aanvullende vooraf gespecificeerde analyses omvatten evaluaties van de totale mortaliteit; het aantal dat behandeld moet worden (NNT) om 1 vasculaire gebeurtenis te voorkomen; of enig waargenomen effect toe te schrijven was aan LDL-reductie, aan CRP-reductie, of aan een combinatie van zowel lipideverlagende als ontstekingsremmende effecten; en of statinetherapie ook effectief zou kunnen zijn bij het verlagen van het percentage diepe veneuze trombose en longembolie.

wat waren de primaire resultaten van JUPITER?

De JUPITER studie was gestopt begin bij de aanbeveling van de Onafhankelijke Data and Safety Monitoring Board na een mediane follow-up van 1,9 jaar (maximale follow-up van 5 jaar), als gevolg van een 44% vermindering van de proef primaire eindpunt van alle vasculaire gebeurtenissen (P<0.00001), een 54% reductie in myocardinfarct (P=0,0002), een 48% korting op een beroerte (P=0,002), 46% vermindering in de behoefte aan arteriële revascularisatie (P<0.001), en een reductie van 20% in alle mortaliteit (P=0,02; Figuur 1).

alle vooraf gespecificeerde subgroepen binnen JUPITER profiteerden significant van rosuvastatine, inclusief die welke eerder als “laag risico” werden beschouwd, zoals vrouwen, die met een body mass indices van minder dan 25 kg/m2, die zonder metabool syndroom, niet-rokers, niet-hypertensiva en die met Framingham Risk Scores van minder dan 10%. Significante effecten consistent met de totale studieresultaten werden ook waargenomen in de subgroep van 6375 deelnemers met verhoogde hscrp-spiegels maar geen andere dichotome ATP-III-risicofactoren (Figuur 2). Met een bijzonder pathofysiologisch belang werden noch de absolute gebeurtenispercentages, noch de relatieve risicoreducties binnen JUPITER veranderd door de baseline body mass index of door de aanwezigheid van het metabool syndroom. Deze waarnemingen suggereren sterk dat verhoogde hscrp-spiegels, in plaats van andere factoren, verantwoordelijk zijn voor de hoge achtergrondgebeurtenissen waargenomen in de studie, ondanks zeer lage LDL-cholesterolspiegels.

JUPITER is ook het eerste statinepreventieonderzoek met duidelijke voordelen voor vrouwen (hazard ratio, 0,54; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,37 tot 0,80), voor zwarte en Spaanse patiënten (HR, 0,63; 95% BI, 0,41 tot 0,98) en voor ouderen (voor personen ouder dan 70 jaar, HR, 0,61; 95% BI, 0,46 tot 0,82). De JUPITER-gegevens beëindigen ook controverse over de effecten van statinetherapie op sterfte door alle oorzaken. Bovendien suggereert de observatie dat arteriële revascularisatieprocedures met bijna de helft werden verminderd dat de screening-en behandelingsstrategie die prospectief werd getest bij JUPITER waarschijnlijk zowel de betalers als de patiënten ten goede zal komen.Met betrekking tot het vooraf gespecificeerde niet-arteriële eindpunt van diepveneuze trombose of longembolie verlaagde rosuvastatine het risico op deze veneuze complicatie 43% (HR, 0,57; 95% BI, 0,37 tot 0,86) met vergelijkbare effecten op zowel geprovoceerde als niet-geprovoceerde trombo-embolische voorvallen.Hoewel JUPITER het eerste gerandomiseerde trial-bewijs levert dat de werkzaamheid van statine bij het verminderen van veneuze trombose aantoont, zijn deze gegevens consistent met eerdere observationele studies evenals laboratorium-bewijs dat niet-lipide voordelen suggereert van statine therapie op de stollingsfunctie.Er was geen hemorragisch risico op rosuvastatine in het JUPITER-onderzoek; daarom kan het vermogen om diepveneuze trombose en longembolie te voorkomen zonder bloedingsrisico een belangrijke nieuwe aanpak zijn voor de preventie van deze vaak voorkomende levensbedreigende aandoening.

heeft een vroeg stoppen invloed op de JUPITER resultaten?Ondanks beweringen van sommige waarnemers is er geen geloofwaardig bewijs dat het vroegtijdig stoppen van het JUPITER-onderzoek enig effect had op de resultaten. In feite, hoewel de mediane follow-up iets minder dan 2 jaar was, tonen de verzamelde gegevens voor de patiënten gevolgd in JUPITER gedurende 2 tot 5 jaar eigenlijk een grotere relatieve risicoreductie, geen kleinere schatting.Dit zou niet verwonderlijk moeten zijn, aangezien JUPITER ‘ s Independent Data Monitoring Board (IDMB) strikte principes volgde in zijn prespecificatie dat vroeg stoppen bewijs zonder redelijke twijfel zou vereisen, en alle leden van de IDMB waren zeer ervaren in het monitoren van klinische proeven gefinancierd door zowel publieke als private entiteiten. De IDMB beschouwde de vooraf gespecificeerde statistische grens van JUPITER als slechts één component die nodig was voor een vroege sluiting, en hoewel die formele statistische grens conservatief was en pas geëvalueerd werd na een voldoende aantal gevallen, stemde de IDMB toch voor een voortzetting van JUPITER voor 6 extra maanden. Tijdens die extra periode bevestigden de verzamelde incrementele gegevens opnieuw zowel de omvang als de statistische significantie van het schijnbare voordeel. Voor degenen die zich zorgen maakten dat de JUPITER resultaten op de een of andere manier het resultaat waren van het spel van het toeval, kan het interessant zijn dat de exacte waarschijnlijkheidswaarde voor het primaire eindpunt van de proef na het sluiten van de database <0,00000001 was. Het is dus duidelijk dat de JUPITER IDMB op een geschikte conservatieve manier handelde om een volledig geldige schatting van het behandelingseffect te garanderen.15

wat waren de NNT-waarden in JUPITER?JUPITER was een primair preventieonderzoek. Zoals verwacht waren de absolute incidentie in zowel de rosuvastatine-als de placebogroep dus laag. Echter, in vergelijking met andere primaire preventiestudies die vaak worden gebruikt om richtlijnen voor therapie te ondersteunen, waren de absolute en relatieve risicoreducties binnen JUPITER vrij substantieel.

de NNT om één klinisch voorval te voorkomen is een maatstaf voor het behandelingsvoordeel dat zowel absolute als relatieve risicoreducties omvat en wordt vaak gebruikt om behandelingsstrategieën te vergelijken. Bij de evaluatie van NNT-waarden moet de onderzochte populatie, alsmede de eindpunten en tijdschema ‘ s van belang worden gespecificeerd.16 binnen JUPITER, waarin gezonde mannen ouder dan 50 jaar en vrouwen ouder dan 60 jaar werden opgenomen, zijn de NNT-waarden van 2, 3, 4 en 5 jaar respectievelijk 95, 49, 31 en 25 voor respectievelijk het primaire eindpunt van de studie, en 98, 59, 39 en 32 voor respectievelijk het beperkte “harde” eindpunt van myocardinfarct, beroerte of overlijden (P. M. R., ongepubliceerde gegevens, 2009). Al deze NNT-waarden vergelijken gunstig met verschillende andere therapieën die algemeen worden beschouwd als effectief in de primaire preventie van hart-en vaatziekten. Vergelijkbare 5-jaar NNT-waarden voor de behandeling van hyperlipidemische mannen, zoals die in AFCAPS/TexCAPS en WOSCOPS zijn opgenomen, variëren bijvoorbeeld tussen 44 en 63, wat suggereert dat de strategie van screening op verhoogde hsCRP minstens zo effectief is als de strategie van screening op verhoogde LDLC.17

misschien opvallender is een vergelijking met de behandeling van hypertensie waar vergelijkbare 5-jaars NNT-waarden tussen 86 en 140 als kosteneffectief zijn gerapporteerd, of het gebruik van profylactische aspirine waar 5-jaars NNT-waarden in primaire preventie hoger zijn dan 300 (Figuur 3). Ondanks de uitdrukkelijke uitsluiting van patiënten met LDLC >130 mg/dL en met inbegrip van grote aantallen vrouwen (met lagere incidentie dan mannen), zijn de absolute risicoreducties waargenomen bij JUPITER en de gelijktijdige NNT-waarden, als er iets is, superieur aan die van statinetherapie bij de primaire preventie van vasculaire voorvallen bij hyperlipidemische mannen of bij het profylactisch gebruik van antihypertensieve of antitrombotische behandelingen bij mannen en vrouwen van middelbare leeftijd en ouder.

ten slotte, in termen van netto klinisch voordeel, wanneer een samengesteld eindpunt van een eerste cardiovasculair voorval, veneuze trombo-embolie, of overlijden door welke oorzaak dan ook wordt overwogen, was de 5-jaar NNT in JUPITER 18,13

hoe zit het met Geneesmiddelveiligheid en incidentele Diabetes? Was Rosuvastatine Effectief Bij Proefpersonen Met Verminderde Nuchtere Glucose?

gemelde ernstige bijwerkingen binnen JUPITER waren gelijkelijk verdeeld tussen deelnemers aan rosuvastatine en deelnemers aan placebo (15,2 versus 15,5%, P = 0,6). Er waren geen significante verschillen tussen de behandelingsgroepen met betrekking tot spierzwakte, myopathie en lever-of nierfunctie. In overeenstemming met eerdere statine-onderzoeken werd geen toename van kanker waargenomen bij de patiënten die rosuvastatine kregen toegediend, ondanks een mediane LDLC-spiegel van 55 mg/dL tijdens de behandeling (en in 25% van de studie waren LDLC-spiegels lager dan 45 mg/dL tijdens de behandeling). Hoewel de totale Blootstellingstijd bij JUPITER te kort is om effecten op lange termijn uit te sluiten, is het geruststellend dat een nominaal significante vermindering van kankersterfte werd waargenomen bij degenen die rosuvastatine kregen in vergelijking met placebo (35 versus 58, P=0,02).

met betrekking tot het ontwikkelen van insulineresistentie en incidentele diabetes geven de JUPITER-gegevens een gemengd beeld. In het algemeen was er geen toename in plasmaglucosespiegels of glucosurie tijdens de follow-up, maar kleine toenames in zowel HbA1c (5,9 versus 5,8, P=0,001) als door de arts gemelde diabetes (270 versus 216, P=0.01) werden waargenomen. Net als bij de waargenomen vermindering van kankersterfte is het mogelijk dat deze toename van diabetes het kansspel vertegenwoordigt. In klinische studies met pravastatine, simvastatine, cerivastatine en atorvastatine zijn echter eerder kleine toenames van diabetes waargenomen, wat wijst op een klasse-effect. Zoals getoond in Figuur 4, is de initiële hypothese die observatie genereert van een potentiële vermindering van het risico op diabetes waargenomen in de woscops18 studie niet bevestigd in een van de 7 daaropvolgende hypothesen testen studies.

of een klein nadelig effect van een statinebehandeling op diabetes klinische gevolgen heeft, is onzeker omdat alle diabetespatiënten wordt aanbevolen om een statinebehandeling te gebruiken om het aantal vasculaire voorvallen te verminderen. Binnen JUPITER trad 80% van alle incidentele diabetes op bij degenen met verminderde nuchtere glucose bij aanvang van de studie, een subgroep die ook een statistisch significante vermindering van het primaire eindpunt van de studie ondervond met een omvang van het effect consistent met het totale voordeel van de studie. Dus, omdat een grote zorg onder patiënten met verminderde nuchtere glucose (evenals die met diabetes) de preventie van myocardinfarct, beroerte en vasculaire dood is, suggereert het feit dat al deze eindpunten gunstig werden verminderd door rosuvastatine dat de algehele baten-risicoverhouding zeer gunstig was, zelfs voor degenen die diabetes ontwikkelden. Welk effect statinetherapie eventueel heeft op microvasculaire aandoeningen is onzeker.

zijn hsCRP-niveaus stabiel in de tijd?

naast het aantonen van substantiële absolute en relatieve risicoreducties, leveren de JUPITER-gegevens ook bevestigend bewijs met betrekking tot de stabiliteit van hsCRP-niveaus in de tijd. Onder de patiënten die werden toegewezen aan placebo was de intraclass correlatie voor herhaalde hscrp-metingen 0,54, een waarde vergelijkbaar met die van LDLC (0,55) en bloeddruk (0,50) in dezelfde onderzoeksdeelnemers.19 deze gegevens bevestigen het werk dat erop wijst dat hscrp-niveaus stabiliteit hebben die vergelijkbaar is met die van LDLC op een maand-tot-maand, jaar-tot-jaar, en zelfs decennium-tot-decennium basis zoals is waargenomen in meerdere eerdere studies.Om de misclassificatie in de klinische praktijk te verminderen, mogen noch LDLC noch hsCRP worden gemeten tijdens acute stress, en beide worden aanbevolen om tweemaal te worden gemeten (bij voorkeur met een tussenpoos van 2 weken).

een recent multidisciplinair deskundigenpanel, bijeengeroepen door de National Academy of Clinical Biochemistry, was belast met de evaluatie van een grote reeks opkomende biomarkers voor primaire preventie van hart-en vaatziekten.20 zoals gepubliceerd in dat rapport, ” op basis van een grondig overzicht van de gepubliceerde literatuur voldeed alleen hsCRP aan alle criteria die vereist zijn voor acceptatie in primaire preventie.”Dit rapport uit 2009 herhaalt ook dat, terwijl de hscrp-waarden >3 mg/L optimaal moeten worden herhaald als een behandelingsaanbeveling wordt gedaan, de hscrp-waarden >10 mg/L ook verband houden met het cardiovasculaire risico en dat er geen uitgebreide beeldvorming of andere tests voor dergelijke patiënten nodig zijn, tenzij er een abnormale voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek aanwezig zijn.

was het JUPITER-voordeel toe te schrijven aan de vermindering van LDL, aan de vermindering van CRP, of aan beide?

de huidige richtlijnen voor statinetherapie benadrukken de noodzaak om specifieke LDLC-doelen te bereiken om het voordeel te maximaliseren. Statines verminderen echter hsCRP op een grotendeels LDLC-onafhankelijke manier, en in de CARE, 10 PROVE IT-Timi 22,9 A tot Z,11 en REVERSAL21 onderzoeken, werden de beste klinische resultaten in termen van vermindering van voorvallen of atherosclerotische regressie waargenomen bij degenen die niet alleen LDLC reduceerden, maar ook hsCRP reduceerden. In deze onderzoeken werden met name de laagste percentages klinische voorvallen consistent gezien bij degenen die niet alleen LDLC-spiegels <70 mg/dL bereikten, maar ook hsCRP-spiegels <2 mg/l bereikten. Hoewel deze bevindingen consistent zijn met laboratoriumgegevens die wijzen op ontstekingsremmende eigenschappen van statinetherapie en op het huidige pathofysiologische inzicht dat atherotrombose een aandoening van ontsteking en hyperlipidemie is, blijft het concept “dual targets” voor statinetherapie controversieel.22

JUPITER werd a priori ontworpen om deze hypothese te testen. Zoals verwacht werden lagere LDLC-spiegels tijdens de behandeling en lagere hsCRP-spiegels tijdens de behandeling beide geassocieerd met significant betere klinische resultaten, zelfs na aanpassing voor klinische kenmerken en voor lipidenspiegels en ontstekingsniveaus bij aanvang (beide waarschijnlijkheidswaarden <0,001).Hoewel LDLC-en hsCRP-reducties slechts zwak gecorreleerd waren bij individuele JUPITER-patiënten (R-waarden <0,15), werden de beste klinische resultaten waargenomen bij degenen die rosuvastatine kregen en die lage waarden van beide variabelen bereikten; in volledig aangepaste analyses, een daling van 65% in het risico van vasculaire gebeurtenissen werd waargenomen onder hen toegewezen aan rosuvastatin die gerealiseerd LDLC <70 mg/dL en hsCRP <2 mg/L (HR, VAN 0,35; 95% CI, 0.23 tot 0,54) overwegende dat een kleinere 36% vermindering van het risico werd waargenomen bij degenen die bereikt geen doel (HR, 0.64; 95% CI, 0.49 te 0.84; P over de behandeling groepen <0.0001). Bovendien werd een relatieve risicoreductie van 79% waargenomen bij degenen die de nog agressievere doelen van LDLC <70 mg/dL en hsCRP <1 mg/l bereikten (HR, 0,21; 95% BI, 0,09 tot 0,51; Figuur 5).Vergelijkbare gegevens werden waargenomen wanneer alternatieve lipidefracties waaronder de apoB:apoA-ratio LDLC werden vervangen, zelfs na correctie voor alle klinische covariabelen bij aanvang, waaronder instapwaarden van LDL, HDL en hsCRP, evenals bloeddruk, rookstatus, body mass index en familiegeschiedenis. JUPITER toont dus prospectief aan dat verlagingen van zowel LDLC als hsCRP indicatoren zijn voor het succes van behandeling met statinetherapie.

kunnen richtlijnen voor primaire preventie worden vereenvoudigd?

de eerste interventies voor alle patiënten met een risico op coronaire hartziekte, in het bijzonder patiënten met een verhoogd hsCRP of een verhoogd LDLC, moeten uitgebreid voedings-en levensstijladvies omvatten, evenals agressieve interventies om te stoppen met roken indien aanwezig. Naast deze standaardinterventies blijft een belangrijke vraag over wanneer aanvullende interventie met statinetherapie gerechtvaardigd is. De huidige richtlijnen voor primaire preventie zijn complex, een kwestie die heeft bijgedragen tot de onvolledige omzetting van bewijsmateriaal in de praktijk. In het licht van JUPITER kan het mogelijk zijn deze complexiteit te verminderen omdat degenen met LDLC <130 mg/dL maar hsCRP >2 mg/l baat lijken te hebben bij statinetherapie op een wijze die vergelijkbaar is met die met LDLC >160 mg/dL, de huidige drempel voor farmacologische interventie.

personen met ervaring in het opstellen van klinische richtlijnen overwegen nu hoe JUPITER het best kan worden geïntegreerd in toekomstige richtlijnen voor de preventie van hart-en vaatziekten. Hoewel elke nieuwe aanpak onvolmaakt zal zijn, en er altijd een behoefte voor artsen om flexibiliteit met aanbevolen therapieën voor individuele patiënten te hebben zal blijven, zal een kritieke kwestie voor artsen en patiënten gelijk zijn om te erkennen dat atherotrombose een wanorde van zowel lipidenaccumulatie als ontsteking is.2 de klinische uitdaging om vooruit te komen is dus ook een van de arts—en patiëntenvoorlichting-JUPITER bevestigt niet alleen dat mannen en vrouwen met verhoogde hsCRP en lage LDLC een aanzienlijk vasculair risico hebben, het toont aan dat statinetherapie dat risico met de helft kan verminderen. Vereenvoudigde richtlijnen die pleiten voor gecombineerde levensstijl en farmacologische therapie in die groepen waar proefgegevens duidelijk een nettovoordeel ondersteunen, kunnen de patiëntenzorg en de volksgezondheid aanzienlijk verbeteren.

de meningen in dit artikel zijn niet noodzakelijk die van de redactie of Van de American Heart Association.

John A. Spertus, MD behandelde dit manuscript.

voetnoten