6.1. SGLT2-remmers
SGLT2 is zeer specifiek voor (verscheidene auteurs zijn van mening dat het alleen wordt gevonden in) de proximale tubuli van de nier, in vergelijking met SGLT1 of GLUT2, daarom is het een voorkeursdoel voor meer specifieke renale farmacologische interventies. Het idee om de activiteit van de SGLT2 te verstoren heeft dus veel aandacht gekregen .
remming van SGLT2 transporter ‘reset’ het reabsorptiesysteem door verlaging van de drempel voor glycosurie, resulterend in correctie van de hyperglycemie . Een verlaging van de bloedglucosespiegel kan de insulineresistentie in spieren verbeteren door de insulinesignalering, GLUT4-activiteit en glycogeensynthase te verhogen .
de geschiedenis van SGLT2-remmers begint in 1835 toen phlorizin werd gevonden in de wortelschors van de appelboom . Vele jaren na, werd het gevonden om een niet-specifieke sglt1 en SGLT2 te zijn en het kon glucosuria verhogen en de niveaus van de bloedglucose verminderen en insulinegevoeligheid in een pancreatectomized dierlijk model van T2DM normaliseren . Toch kan het niet worden een behandeling voor diabetes als gevolg van tal van bijwerkingen. Omdat het niet-selectief is en SLGT1 bij de darmborstelgrens remt, kan het ernstige problemen veroorzaken met betrekking tot de opname van glucose in de voeding. Remming van SGLT1 kan resulteren in glucose–galactose malabsorptie en diarree veroorzaken, gebeurtenissen die van nature voorkomen bij sglt1-deficiëntie . Bovendien wordt phlorizin in de darm slecht geabsorbeerd en snel gehydrolyseerd tot phloretine, een stof die GLUT1 blokkeert, wat leidt tot verstoring van de glucoseopname in verschillende weefsels . Vervolgens zijn zeer specifieke remmers van SGLT2 ontwikkeld om enkele van deze tekortkomingen te overwinnen.Ellsworth et al .ontdekten een groep C-arylglycosiden die dapagliflozine en canagliflozine bevatten. Ze zijn resistent tegen afbraak geproduceerd door β-glucosidase enzymen in het maagdarmkanaal. Bovendien heeft dapagliflozine een zeer hoge gevoeligheid voor SGLT2 in vergelijking met SGLT1, waardoor de renale glucosereabsorptie met bijna 40-50% wordt geblokkeerd. Met behulp van deze behandeling kunnen ze tot 80-85 g glucose per dag worden uitgescheiden . Klinische onderzoeken naar de behandeling met dapagliflozine, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met metformine of met insuline bij proefpersonen met T2DM hebben aangetoond dat het werkzaam is bij het verlagen van glucose-en HbA1c-spiegels . De farmacokinetiek en biologische beschikbaarheid van dapagliflozine worden niet beïnvloed door een vetrijke maaltijd en er zijn geen meldingen van interacties met verschillende andere geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van T2DM .
onderzoeken naar canagliflozine bij mensen zijn beperkter dan bij dapagliflozine. Er is aangegeven dat beide geneesmiddelen vergelijkbare therapeutische kenmerken hebben . Canagliflozine kan een belangrijke, dosisafhankelijke verlaging van de gemiddelde glucosedrempel voor de nieren veroorzaken tot ongeveer 60 mg/dl (3,33 mmol/l) .
er zijn talrijke andere SGLT2-remmers, waaronder sergliflozine, remogliflozine, ipraglifozin en empagliflozine. Sommige hiervan, zoals ipraglifozin en empagliflozine, worden getest in Fase III-onderzoeken en beloven zeer goede resultaten, terwijl andere stoffen in klinische onderzoeken teleurgesteld zijn vanwege mogelijke bijwerkingen (sergliflozine) of vanwege gevoeligheid voor hydrolyse door β-glucosidase-enzymen (sergliflozine en remogliflozine) .
zoals reeds vermeld, gaven patiënten bij wie FRG werd vastgesteld, vaak een hogere glucose-excretie in de urine van bijna 120 g per dag. Het blijft onduidelijk waarom behandeling met SGLT2-remmers niet dezelfde niveaus van glycosurie kan bereiken, zelfs niet wanneer de maximale doses worden gebruikt. Bovendien kunnen SGLT2-null muizen slechts tot een derde van de gefilterde glucose reabsorberen, maar proefpersonen die dapagliflozine reabsorberen ~50% bij de hoogste doses. Bovendien blokkeert de niet-selectieve remmer phlorizin de reabsorptie volledig. Een mogelijke verklaring kan zijn dat SGLT1 een grotere rol speelt in de nier dan eerder werd gedacht . Er zijn sommige theorieën die antisense nucleotidetechnologie omvatten om SGLT2 uit te schakelen om een hogere graad van blokkade van glucosereabsorptie dan SGLT2-remming te bereiken. Preliminaire gegevens bij humane proefpersonen met T2DM met matige of ernstige nierinsufficiëntie wijzen erop dat de remming van SGLT2 proportioneel minder glycosurie bepaalt dan bij proefpersonen met een behouden nierfunctie . Deze bevindingen bevestigen dat een lage GFR bij patiënten met T2DM gepaard gaat met een vergelijkbaar verlies van tubulaire absorptiecapaciteit dat het verwachte gevolg is van nefronverlies .
de aanpak van het verlagen van hyperglykemie in T2DM door het blokkeren van glucosereabsorptie heeft vele bezienswaardigheden. Een van hen wordt vertegenwoordigd door de activiteit van SGLT2-remmers die niet afhankelijk zijn van de β-celfunctie van de alvleesklier, die na verloop van tijd verslechtert. Dit is de enige klasse van geneesmiddelen die dit werkingsmechanisme presenteren. Andere geneesmiddelen zoals de insulinesecretagogen en insuline sensibilisatoren (thiazolidinedionen en metformine) zijn afhankelijk van insulinesecretie. De insuline-onafhankelijkheid van hun werking geeft aan dat het risico op hypoglykemie zeer laag is .Als gevolg hiervan kan de lever reageren op de geïnduceerde glycosurie door de afgifte van glucose te verhogen. Het mechanisme voor verhoogde uitscheiding van glucose in de lever is niet goed begrepen. De relatief kleine daling in plasmaglucose maar ook insulineconcentraties na massieve glycosurie kan de endogene glucoseafgifte stimuleren. Andere aanvullende mechanismen zijn niet uitgesloten. Bovendien wordt de glucoseoutput gewoonlijk niet genoeg verminderd om normale glucosewaarden in patiënten met T2DM te bereiken en te handhaven die met SGLT2-inhibitors worden behandeld . De aanpassing van glucosemetabolisme aan massieve glycosurie vereist verder onderzoek.
osmotische diurese vergezelt glycosurie. Meestal wordt een toename van de urineproductie gedetecteerd met acute SGLT2-remming; terwijl chronische toediening van SGLT2-remmers gepaard gaat met een overmatig urinevolume van 200-600 ml per dag. Als gevolg hiervan worden verhogingen van hematocriet waargenomen, maar dit zijn matige en klinische symptomen van volumedepletie, zoals tachycardie en orthostatische hypotensie, worden zelden waargenomen .
SGLT2-remmers bepalen glucose-en natriumreabsorptieblokkering en natriurese treedt ook op. Veranderingen in de natriumconcentratie in serum komen niet vaak voor bij chronische SGLT2-remming, omdat bij nefronniveau een verminderde natriumreabsorptie in het proximale segment de toename van de natriumafgifte aan het juxtaglomerulaire apparaat bepaalt en de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) optreedt. Bij experimentele diabetische ratten die een zoutrijk dieet kregen, kon de remming van SGLT2 de bloeddrukverhoging verhinderen. Dit effect kan worden tegengegaan door een activering van het RAAS als volumedepletie optreedt als gevolg van overmatige diurese. De remming van SGLT2 bij patiënten met T2DM bepaalt ook de daling van bloeddrukniveaus (door 2-5 mmHg) . De mogelijke verklaringen kunnen de verbeterde natriurese en RAAS deactivering zijn . Omdat de meeste individuen met T2DM ook hoge bloeddruk presenteren, is dit effect van groot belang in de klinische praktijk.
in verscheidene fase III klinische onderzoeken met dapagliflozine werd een daling van de serumurinezuur concentraties gemeld . Natrium en uraat worden samen behandeld in verschillende fysiologische omstandigheden, en ook in reactie op verschillende geneesmiddelen zoals diuretica en antihypertensiva. Verschillende natrium-afhankelijke fosfaat transporters kunnen ook uraat uitscheiden in de urine. Daarom wordt de uitscheiding van uraat bepaald door SGLT2-remmers verklaard door dit mechanisme. GLUT9 kan een alternatieve verklaring zijn. GLUT9 is een antiporter die glucose inruilt voor urinezuur; zijn twee isovormen werken samen om glucose uit het tubulumen te reabsorberen in ruil voor urinezuur .
een ander belangrijk effect van SGLT2-remming is gewichtsverlies. Klinische studies bij patiënten met T2DM hebben een afname van 2,5–4,0% van het lichaamsgewicht gemeld . In eerste instantie is dit gewichtsverlies voornamelijk te wijten aan vochtdepletie, maar al snel daarna verschijnt het verlies van subcutane en viscerale depots van vetweefsel. Dit effect wordt veroorzaakt door een belangrijk calorieverlies via de urine. Niettemin, het verlies van het lichaamsgewicht blijft constant na enkele maanden van behandeling .Klinisch wordt het meest voorkomende en ongewenste effect van SGLT2-remmers weergegeven door een hoge incidentie van urogenitale infecties. Deze infecties werden vaker waargenomen bij vrouwen dan bij mannen die SGLT2-remmers gebruikten en komen meestal voor bij gevoelige personen; Deze omvatten postmenopauzale vrouwen, een voorgeschiedenis van urineweginfecties of slechte hygiëne. Interessant is dat studies met dapagliflozine naast metformine een niet significant verschil in incidentie van urogenitale infecties meldden tussen individuen in de placebo-en behandelingsgroep , terwijl bij patiënten die dapagliflozine naast insuline kregen, dit verschil significant was . Dit zou een mogelijk verhoogd risico van dit nadelige effect in patiënten met geavanceerde T2DM kunnen verklaren (wanneer de immune functie gebrekkig kan zijn) .
de incidentie van urogenitale infecties heeft de neiging om in de tijd af te nemen, bij langdurige behandeling, wanneer de aanpassing aan de behandeling is geïnstalleerd of wanneer de uitsluiting van gevoelige personen na verloop van tijd optreedt. Belangrijker nog, infecties van de bovenste urinewegen, die meestal ernstiger zijn dan die van de onderste urinewegen, komen niet vaak voor, hoewel de gerapporteerde blootstelling van de patiënt momenteel te beperkt is om deze bijwerking uit te sluiten .
een ander gemeld voorval was een zeer kleine, maar consistente toename in PTH-spiegels (<2.0 ng / l) samen met een verhoogde plasma fosfaatconcentratie. De verhoogde PTH kan wijzen op een milde vorm van secundaire hyperparathyreoïdie, maar de beschikbare studies tot nu toe bieden zeer weinig gegevens over de langetermijneffecten van SGLT2-remmers op het botmetabolisme, waardoor ruimte wordt gemaakt voor andere klinische studies over deze belangrijke kwestie.
er zijn meldingen van verschillende gevallen van blaaskanker en borstkanker bij patiënten met T2DM die behandeld werden met dapagliflozine . Studies met grote aantallen patiënten met verschillende SGLT2-remmers zijn vereist om de bijbehorende verhoogde risico ‘ s op borst-of blaaskanker te beoordelen .
problemen in verband met de theoretische veiligheid en verdraagbaarheid omvatten ook een verminderde nierfunctie . Hoewel er tot nu toe geen gegevens zijn die erop wijzen dat de slgt2-remmers de verslechtering van de nierfunctie zouden bepalen of veroorzaken, hebben de weinige klinische studies die deze geneesmiddelen onderzoeken een relatief korte duur (6-12 maanden). Bovendien speculeren verschillende auteurs dat SGLT2-remmers een belangrijke rol kunnen spelen bij het voorkomen van diabetische nefropathie. Ten eerste vermindert een verbeterde glykemische controle het risico op diabetische nefropathie en andere diabetische complicaties . Ten tweede, door de hoeveelheid natrium in het juxtaglomerulaire apparaat te verhogen, kan het gebruik van SGLT2-remmers een beschermend effect op de nier bepalen, onafhankelijk van verminderde glucose.
In T2DM vermindert de hoge hoeveelheid glucose en natrium die wordt geabsorbeerd in de proximale tubulus de hoeveelheid natrium die aan het juxtaglomerulaire apparaat moet worden geleverd. Zo wordt de glomerulo-tubulaire feedbackreflex geactiveerd; dit leidt tot hoge renale plasmastroom, verhoogde intra-glomerulaire druk en verhoogde GFR. Al deze processen kunnen een normale zouttoevoer naar het juxtaglomerulaire apparaat veroorzaken; dit kan echter resulteren in een verhoogde intra-glomerulaire druk. Al deze veranderingen in renale hemodynamische leiden tot renale hypertrofie en uiteindelijk wordt het resultaat vertegenwoordigd door diabetische nefropathie . SGLT2-remmers kunnen diabetische nefropathie voorkomen door de glomerulo-tubulaire feedbackreflex te remmen en daardoor de natriumafgifte aan het distale nefron te verhogen . Niettemin is deze therapie gecontra-indiceerd bij patiënten met een geschatte GFR (eGFR) <45 mL/min/1,73 m2 en moet deze worden gebruikt in lagere doses bij EGFR ‘ s van 45-60 mL/min/1,73 m2 . Nieuwe klinische studies zullen naar verwachting de werkzaamheid en veiligheid van SGLT2-remmers evalueren.
de pathogenese van type 2 diabetes combineert talrijke defecten in vele weefsels. Daarom is er geen enkel antidiabetisch medicijn dat alle metabole stoornissen kan compenseren, en een goede behandeling voor diabetes vereist het gebruik van meerdere geneesmiddelen in combinatie. Met een uniek farmacokinetisch en een speciaal werkingsmechanisme kunnen de SGLT2-remmers niet alleen als monotherapie worden gebruikt, maar ook in combinatie met momenteel beschikbare antidiabetica .
