de rol van klotho bij chronische nierziekte

de Klotho familie en structuur

Klotho familie leden omvatten α-, β-En γ-klotho genen gebaseerd op hun voorspelde primaire sequenties . β – En γ-klotho werden ontdekt op basis van hun homologie met α-klotho, en ze delen allemaal een single-pass transmembraaneiwit . β-Klotho wordt hoofdzakelijk uitgedrukt in de lever maar wordt ook gevonden in de nier, darm, en milt en bemiddelt de activiteit van leden van de fibroblastgroeifactor (FGF) familie, zoals FGF-19 en -21 . γ-Klotho wordt uitgedrukt in de nieren en de huid en heeft ongedefinieerde functies . In dit overzicht richten we ons alleen op α-klotho; de term klotho in de volgende paragrafen verwijst naar α-klotho.

α-Klotho is samengesteld uit vijf exonen die overeenkomen met 1.012 aminozuren in het humane eiwit en 1.014 aminozuren in het muizeneiwit (Fig. 1 bis). De proteã ne bestaat uit een groot extracellulair domein, met inbegrip van 980 n-eindresidu ‘ s gevolgd door een 21-aminozuur transmembraandomein en een klein domein van 11 residuen die aan het intracellulaire c-Eindpunt overeenstemmen . Het extracellulaire domein van membraan klotho bestaat uit twee herhaalde opeenvolgingen van 440 aminozuren genoemd Kl1 en Kl2, die door volledige transcript splicing worden gegenereerd en door metalloproteinases ADAM-10 en ADAM-17 kunnen worden gesplitst en in omloop als oplosbare klotho (gespleten klotho) worden vrijgegeven (Fig. 1 ter). Bovendien is een alternatief gesplitste klotho mRNA-transcript verondersteld te coderen voor een afgescheiden klotho-eiwit, dat gelijk zou zijn aan het KL1-domein, maar dit vermeende eiwit is tot nu toe niet geïdentificeerd en niet gedetecteerd in menselijk serum; het is alleen waargenomen in in vitro-systemen . Verder bleek uit een recente studie dat dit alternatief klotho mRNA werd afgebroken door nonsens-gemedieerd mRNA verval (NMD), wat uiteindelijk resulteerde in geen actieve eiwitvertaling . Oplosbare klotho is de belangrijkste functionele vorm in de circulatie en wordt gedetecteerd in het bloed, urine, en cerebrospinale vloeistof , uitoefening van zijn functie door op te treden als een hormoon. Bovendien komt een andere functionele vorm van klotho Voor, genoemd membraan-gebonden klotho, die hoofdzakelijk betrokken is bij het signaleren van de FGF-receptor.

de structuur van het klotho gen en eiwit. a de structuur van de klotho genen van mensen en muizen. b de structuur van het klotho-eiwit. Oplosbare klotho-eiwitten worden gegenereerd door volledige transcript-splitsing op de aangegeven α – En β-snijplaatsen, die het volledige extracellulaire domein omvatten, of op de afzonderlijke KL1-of Kl2-domeinen.

de functie en pathofysiologische implicaties van klotho in CKD

Co-receptor van FGF23

FGF23 behoren tot de FGF-familie. Veel studies hebben aangetoond dat FGF23 niet alleen de urinaire uitscheiding van fosfaat verhoogt,maar ook indirect de intestinale fosfaatabsorptie onderdrukt door de productie van 1α, 25-dihydroxyvitamine D3 (1,25(OH)2D) te verlagen . FGF23 transduceert signalen door aan zijn receptoren aan phosphorylate stroomafwaarts signalerende molecules te binden . Er zijn vier verschillende FGF-receptoren( FGFRs), FGFR1-4; Deze proteã nen zijn tyrosinekinasereceptoren en hebben hoge of lage affiniteit voor FGFs. Vanwege hun gebrek aan een heparansulfaatbindend domein, vereist FGF23 volledige lengte klotho om de canonieke FGFR om te zetten in een specifieke receptor met hoge affiniteit om te functioneren in doelweefsels . Onlangs heeft onderzoek aangetoond dat in het complex dat bestaat uit het extracellulaire domein van klotho, het ligandbindend domein FGFR1c en FGF23, klotho tegelijkertijd FGFR1c bindt door zijn D3 domein en FGF23 door zijn C-terminal staart, wat resulteert in FGF23-fgfr1c nabijheid en het verlenen van stabiliteit . Klotho is dus een essentiële co-receptor voor de binding van FGF23 aan zijn receptoren.

in proximale niertubuli bindt het door bloed overgedragen FGF23 zich aan fgfr-klotho-complexen en activeert het direct extracellulair signaalgereguleerd kinase (ERK)1/2 en serum/glucocorticoïd-gereguleerd kinase (SGK)-1 signalen. Vervolgens fosforyleert SGK-1 De Na+/H+ exchange regulator cofactor (NHERF)-1 om de membraanexpressie van de belangrijkste natriumfosfaatcotransporter NaPi-2a te downreguleren, waardoor de fosfaatuitscheiding in de urine toeneemt . Verlies van membraangebonden klotho-expressie beperkt FGF23-gestimuleerde signaaltransductie door fgfr-klotho-complexen. Er is aangetoond dat een specifieke deletie van klotho in proximale niertubuli de renale fosfaatexcretie in vivo niet kon verhogen , wat erop wijst dat het effect van FGF23 op de fosfaatexcretie beperkt is door proximale tubulaire klotho-deficiëntie. Bovendien onderdrukt FGF23 de renale 1α-hydroxylase expressie, het belangrijkste enzym dat verantwoordelijk is voor 1,25(OH)2D productie, door een klotho-afhankelijk signaalmechanisme in proximale niertubuli . Bovendien reguleert oplosbaar klotho direct de fosforexcretie in de nieren en neemt het deel aan de systemische minerale homeostase door de 1α-hydroxylase-activiteit en de parathyroïdhormoon (PTH) en de FGF23-secretie te reguleren . Deze resultaten suggereren dat klotho-deficiëntie de regulering van de FGF23-productie beperkt en dat hyperfosfatemie de belangrijkste regulator blijft van de FGF23-secretie bij CKD . Het effect van FGF23 op zowel fosfaat als 1,25(OH)2D is betrokken bij FGFR1, FGFR3 en FGFR4, vooral FGFR1 . Bovendien is vastgesteld dat, net als bij de minerale parameters, FGF23 en fosfaat zijn verhoogd, terwijl klotho en 1,25(OH)2D zijn verlaagd in CKD, vooral in vroege stadia, met uitzondering van serumfosfaat . Deze veranderingen in minerale parameters spelen een centrale rol in de pathofysiologie van CKD . Met name kan elke verstoring van de minerale parameters alleen pathogeen zijn of de verstoring van de andere parameters drijven en overdrijven .

eerder werd gemeld dat oplosbare klotho een regulator is van het epitheliale calciumkanaal transiënte receptorpotentiaal vannilloid-5 (TRPV5), een glycoproteïne die essentieel is voor het binnendringen van calcium in calciumtransportende renale epitheliale cellen . TRPV5 Regulatie door klotho wordt verondersteld als volgt te werken: oplosbare klotho hydrolyseert specifiek suikerresiduen uit de glycaanketens op TRPV5, die op zijn beurt trpv5 stabiliseert in het membraan door interactie van de suikerresiduen met extracellulair galectine . Het cellulaire secretieproces van klotho is echter onduidelijk. Onlangs werden een afname van de renale calciumreabsorptie en een renale membraanovervloed van TRPV5 waargenomen bij klotho-knockout-muizen, vergelijkbaar met de bevinding bij FGF23-knockout-muizen, maar klotho is noch co-lokaliseert met TRPV5, noch wordt gereguleerd door FGF23. In plaats daarvan, Andrukhova o et al. ondersteunde de notie dat de abundantie van het apicale membraan van TRPV5 in renale distale tubuli en renale calciumreabsorptie worden gereguleerd door FGF23 door het binden van de fgfr-klotho complexen . Op basis van deze resultaten kan worden aangenomen dat FGF23 functioneert door zich te binden aan fgfr-klotho-complexen, waardoor de calciumreabsorptie in distale niertubuli direct wordt gemoduleerd. Hypocalciëmie (calciumdeficiëntie) daarentegen verlaagt de circulerende concentraties van FGF23 . Deze afname van FGF23 zou een respons kunnen zijn die een daaropvolgende afname van calcitriol vermijdt, wat hypocalciëmie zou kunnen verergeren. Bovendien, Andrukhova o et al. vond dat FGF23 natriumreabsorptie direct reguleert in distale niertubuli door een signaalmechanisme waarbij de fgfr-klotho complexen en de activering van erk1/2, SGK1, en met-no-lysine kinase 4 (WNK4) signaalcascades betrokken zijn, wat suggereert dat FGF23 ook een belangrijke regulator is van renale natriumreabsorptie en plasmavolume . Dit kan de associatie van FGF23 met cardiovasculair risico bij CKD-patiënten verklaren. Door het negeren van calcium en natrium bij nierziekten kan het nieuwe verband tussen FGF23 en het metabolisme van deze ionen belangrijke pathofysiologische implicaties hebben bij CKD .

er zijn niet eerder membraanreceptoren van oplosbaar klotho geïdentificeerd. Een recente studie toonde aan dat α2-3-sialyllactose, dat aanwezig is in het glycaan van monosialogangliosiden, een receptor is van oplosbare klotho. Oplosbare klotho bindt aan met ganglioside verrijkte lipidenvlotten om de PI3K-signalering te reguleren . Verder werden in een andere studie de belangrijkste eiwitresiduen in het Kl1-domein geïdentificeerd die waarschijnlijk betrokken zijn bij de binding aan α2-3-sialylactose, die TRPC6-kanalen downreguleert en beschermt tegen stressgeïnduceerde harthypertrofie . Deze resultaten geven nieuw inzicht dat het richten van sialic zuren een algemeen mechanisme kan zijn dat ten grondslag ligt aan de pleiotrope acties van oplosbare klotho.

Anti-inflammatie

ontsteking is multifactorieel bij CKD, en deze ziekte wordt beschouwd als een prototypisch voorbeeld van ontstekingsziekte en vroegtijdige veroudering . Er zijn veel pro-inflammatoire factoren die geleidelijk aan bij CKD zijn toegenomen naarmate de nierfunctie faalt, waaronder interleukine (IL) -6, serumfetuin-A en tumornecrosefactor (TNF). De nucleaire factor kB (NF-kB) controleert vele cellulaire processen, zoals antiapoptotische reacties, oxydatieve spanning, en vooral, ontstekingsreacties . In normale situaties, wordt NF-kB gevestigd in het cytoplasma in een inactieve vorm, verbonden aan zijn inhibitory proteã nen,genoemd inhibitory kB (IkB). Als reactie op verschillende stimuli, zoals TNF, worden twee serineresiduen op posities 32 en 36 in het n-terminale gebied van ikb gefosforyleerd. Deze phosphorylation induceert IKB ubiquitination door Complex E3-IKB ubiquitin ligase, veroorzakend zijn degradatie door het PROTEOSOOM 26S, aldus leidend tot NF-kB translocatie aan de kern en de directe activering van stroomafwaartse gentranscriptie . De grotere NF-kB activiteit verhoogt de uitdrukking van proinflammatory bemiddelaars, zoals cytokines en adhesiemolecules. Verscheidene studies hebben aangetoond dat NF-kB een centrale rol in de vooruitgang van chronische nierontsteking speelt, waarbij de remming van NF-kB de niveaus van verscheidene proinflammatory cytokines en nierbeschadiging vermindert .

Eén studie heeft aangetoond dat er een bidirectionele relatie bestaat tussen klotho en NF-kB . Aan de ene kant wordt klotho-expressie down-gereguleerd door een NF–kB-afhankelijk mechanisme. Verminderde klotho in het bloed en de urine is waargenomen bij CKD bij de mens . In een nefrotoxisch acuut nierletsel (AKI) muismodel was klotho expressie ook verminderd en blokkering van TNF-gerelateerde zwakke inductor van apoptose (TWEAK), die een lid is van de TNF superfamilie, was in staat om de nier klotho spiegels terug te brengen en de nierfunctie te behouden. Bovendien voorkomt de remming van NF-kB TWEAK-gemedieerde dalingen in klotho niveaus . Dus, pro-inflammatoire cytokines, zoals TWEAK, negatief regelen de expressie van klotho door middel van een NF-kB–afhankelijk mechanisme, en NF-kB is een belangrijke bijdrage aan de regulering van Klotho expressie .

anderzijds is klotho een ontstekingsremmende modulator die NF-kB negatief reguleert, wat leidt tot een afname van de pro-inflammatoire gentransductie. Er is gemeld dat TNF de vasculaire adhesieproteïne 1 (VCAM-1) en intercellulaire adhesiemolecuul 1 (ICAM-1) expressies in endotheelcellen verhoogt, terwijl klotho de TNF-geïnduceerde verhogingen in ICAM-1 en VCAM-1 expressie kan onderdrukken door de NF-kB activiteit te verminderen . Bovendien onderdrukt de exogene toevoeging van oplosbare klotho of de overexpressie van membraneuze klotho in weefselkweek de NF-kB-activering en NF–kB-gemedieerde inflammatoire cytokines via een mechanisme dat de fosforylatie van serine(536) in het transactivatiedomein van RelA impliceert . Evenzo remt een overmaat aan klotho de pdlim2 / NF-kB-route om de productie van TNF-α, IL-6 en IL-12 te verminderen en om ciclosporine a-geïnduceerde nefropathie in vivo en in vitro te verbeteren . Bovendien kan klotho NADPH oxidase 2 (Nox2) eiwitexpressie onderdrukken en oxidatieve stress in rat aorta gladde spiercellen verminderen en kan ook retinoic zuur-induceerbare gen-i (RIG-I)-gemedieerde ontsteking onderdrukken . Zo kan klotho fungeren als een anti-inflammatoire modulator in de nier.

bescherming tegen vasculaire calcificatie en botaandoening

vasculaire calcificatie (VC) treedt vroeg in de loop van CKD op, maar komt veel vaker voor naarmate de nierfunctie verslechtert, wat leidt tot een sterk risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met CKD en ESRD . VC kan worden geclassificeerd op basis van de vasculaire plaats van abnormale minerale afzetting, waaronder intimale calcificatie, mediale calcificatie en valvulaire calcificatie, die allemaal zeer overwegend zijn in de CKD-populatie . Het is nu duidelijk dat VC een cel-geregeld pathologisch proces is dat vele inhibitors en inductoren impliceert . Onder normale omstandigheden, beschermen verscheidene inhibitors tegen VC door calcium en fosfaat supersaturatie, zoals pyrofosfaat, matrixgla proteã ne, en fetuin-A . In de CKD-populatie, is de totale functie tussen inhibitors en inductors onbalans, leidend tot het voorkomen van VC in de vaatwanden en kleppen. Er zijn veel inductoren van VC in CKD, waaronder hypercalciëmie, ontstekingscytokines, en vooral fosfaat . Klinisch bewijs toonde aan dat de upregulatie van serumfosfaat een van de vele risicofactoren voor VC in de CKD-populatie is . Bovendien heeft een groeiende hoeveelheid experimenteel onderzoek het mechanisme van fosfaat-geïnduceerde VC onthuld, waaruit blijkt dat PiT-1 die fosfaat cotransporter is in vasculaire gladde spiercellen (SMCs), betrokken is bij pathogenese en VC bevordert door inductie van smcs osteochondrogene transformatie en apoptose en door regulatie van extracellulaire vesikels release en stabiliteit . Deze resultaten suggereren dat verhoogd fosfaat een belangrijke inductor van VC is.

het expressieniveau van klotho neemt af bij patiënten met CKD en diermodellen en gaat gepaard met nieraandoeningen . Er is gemeld dat klotho-deficiëntie hoge circulatiespiegels van fosfaat en VC veroorzaakt bij muizen met CKD. Omgekeerd, kan de overexpressie van klotho phosphaturia verbeteren, de nierfunctie verbeteren, en veel minder calcificatie in vivo veroorzaken evenals de natrium-afhankelijke opname van fosfaat en fosfaat-veroorzaakte calcificatie van vasculaire SMC ‘ s van de rat onderdrukken . Zhang et al. gemeld dat gesplitst klotho-eiwit de fosfaat-geïnduceerde humane beenmerg mesenchymale stamcellen differentiatie in osteoblast-achtige cellen in vitro verzwakt via inactivatie van de fgfr1/ERK signaalroute . Bovendien verbetert de up-regulatie van klotho-expressie door de remming van rapamycine-signalering ook VC en beschermt het tegen vasculaire aandoeningen bij CKD . Een andere studie toonde aan dat Intermedin 1-53 VC bij ratten met CKD verzwakt door membraangebonden klotho-expressie in de vaatwand op te heffen . Recente studies hebben bevestigd dat de stabiele levering van oplosbare klotho chronische hyperfosfatemie en VC in vitro en in vivo kan verminderen , en het activeren van peroxisome proliferator-geactiveerde receptor γ verbeterde de expressie van klotho om fosfaat-geïnduceerde VC in vasculaire SMC ‘ s te remmen . Deze resultaten suggereren dat klotho-deficiëntie nauw geassocieerd is met hyperfosfatemie en VC en dat de versterking van de klotho-activiteit een beschermende rol speelt bij hyperfosfatemie en VC bij CKD.

CKD-mineral bone disorder (MBD) is een nieuw genoemde systemische aandoening die vroeg in stadium 2 van CKD begint en wordt gekenmerkt door abnormale serumbiochemie, waaronder hyperfosfatemie en hypercalacemie, botaandoeningen en VC . De oorzaken van VC en cardiovasculaire mortaliteit geassocieerd met CKD worden gedeeltelijk toegeschreven aan CKD-MBD . Recente studies tonen aan dat factoren die betrokken zijn bij nierschade en-herstel en die in de circulatie worden vrijgegeven, bijdragen aan de pathogenese van CKD-MBD ; dergelijke factoren omvatten de signaalremmers Wnt, Dickkopf 1 en sclerostin, evenals activin A en ActRIIA . De pathogene mechanismen van de componenten van CKD-MBD omvatten VC, verlies van renale klotho, hyperfosfatemie, osteodystrofie, vitamine D-deficiëntie, verhoogd FGF23, hart-en vaatziekten en hyperparathyreoïdie . In deze recensie richten we ons vooral op de aspecten met betrekking tot klotho. Zoals eerder beschreven, is de expressie van klotho significant verminderd in CKD. Er is gemeld dat deze afname van klotho gedeeltelijk gerelateerd is aan activin en ActRIIA signalisatie. Bovendien stimuleert de actriia-signalisatie door gebruik te maken van een ligandval voor de receptor de klotho-niveaus aanzienlijk . De resulterende reductie in klotho beperkt zijn regulatie van FGF23 productie en laat hyperfosfatemie achter als de belangrijkste regulator van FGF23 secretie bij CKD . Onlangs hebben onderzoekers vastgesteld dat klotho-verlies een belangrijke gebeurtenis is in de nier-en botletsels bij CKD-MBD muizen, en endogene klotho-restauratie door histone deacetylase-remming verzwakt CKD-geassocieerde botcomplicaties in een muismodel van CKD-MBD . Evenzo beschermt rhein-gereguleerde klotho expressie door promotor hypermethylatie tegen nier-en botletsel bij muizen met CKD. Wanneer klotho door interferentie van RNA wordt neergeslagen, worden de renale beschermende gevolgen van rhein grotendeels afgeschaft . Deze gegevens suggereren dat klotho-deficiëntie nauw verbonden is met de ontwikkeling van CKD-MBD en dat klotho-herstel gunstig is voor de verbetering van VC en CKD-MBD.

verbetering van nierfibrose

de laatste vaak voorkomende pathologische manifestatie van vele gevallen van CKD is nierfibrose. Nierfibrose vertegenwoordigt de onsuccesvolle wondgenezing van nierweefsel na chronische, aanhoudende verwonding en wordt gekenmerkt door glomerulosclerose, tubulaire atrofie, en interstitiële fibrose . De progressie van CKD wordt aangetoond door een verlies van renale cellen en hun vervanging door extracellulaire matrix (ECM) in de glomeruli en interstitium . De pathogeneses van glomerulosclerose en tubulointerstitiële fibrose zijn zeer vergelijkbaar . In essentie resulteert nierschade in een ontstekingscascade met macrofaagactivering en T-cellen rekrutering, die een immuunrespons teweegbrengt en interstitiële nefritis veroorzaakt. Dan, antwoorden verscheidene celtypes met inbegrip van macrophages, T-cellen, en tubulaire epitheliaale cellen aan dit ontstekingsproces om profibrotische bemiddelaars, zoals het transformeren van de groeifactor β (TGF-β) te produceren. Onder invloed van profibrotische cytokines dedifferentieren gewonde tubulaire epitheliale cellen en verliezen hun polariteit en transporterfunctie, reorganiseren hun cytoskelet tot stressvezels, verstoren het tubulaire keldermembraan en migreren naar het interstitium, waar ze toenemende hoeveelheden ECM synthetiseren, wat uiteindelijk leidt tot renale fibrose .Veel studies tonen aan dat TGF-β een van de belangrijkste profibrotische regulatoren van renale fibrose is bij progressieve CKD en de accumulatie van matrixeiwitten stimuleert om ECM te induceren, matrixdegradatie remt en de myofibroblastactivering reguleert . Gebaseerd op de rol van TGF-β, zijn vele therapeutische benaderingen die de remming van TGF-β impliceren getest in experimentele modellen van CKD en klinische proeven, zoals het beleid van neutraliserende anti-TGF-β antilichamen en kleine interfererende RNAs die de TGF-β type II receptor richten, die structureel nierletsel en nierfibrose in CKD kan verminderen . Er is gemeld dat klotho-remming de TGF-β1-expressie verhoogt bij muizen met renale fibrose die is geïnduceerd door unilaterale ureterale obstructie (UUO), en TGF-β1 vermindert klotho-expressie in renale gekweekte epitheliale cellen, wat suggereert dat een verminderde klotho-expressie de TGF-β1-activiteit verhoogt en dat klotho-deficiëntie niet alleen een oorzaak maar ook een gevolg is van renale fibrose bij CKD . Het oplosbare klotho-eiwit bindt daarentegen direct aan de TGF-β type-II-receptor en remt de TGF-β1-binding aan receptoren op het celoppervlak, waardoor de TGF-β1-signalering bij muizen met uuo-geïnduceerde renale fibrose wordt geremd. Bovendien vermindert klotho de epitheliale markerexpressie en verhoogt het de mesenchymale markerexpressie om de TGF-β1-geïnduceerde epitheliaal-naar-mesenchymale overgang in renale epitheliale cellen te onderdrukken . Deze resultaten wijzen erop dat klotho nierfibrose kan onderdrukken door de TGF-β1 activiteit te remmen.

een ander belangrijk profibrotisch molecuul heet angiotensine II (Ang II); dit molecuul moduleert fibrose door directe effecten op de matrix en door de expressie van andere factoren, zoals TGF-β , bindweefselgroeifactor , plasminogeen activator inhibitor-1 , tumornecrosefactor-α, en NF -bb te reguleren . Verder hebben de gegevens aangetoond dat ang II-veroorzaakte nierschade klotho uitdrukking onderdrukt, terwijl de inductie van klotho genuitdrukking ang II-veroorzaakte nierschade vermindert . Bovendien is het oplosbare klotho getoond om het signaleren van Wnt en IGF-1 te remmen, die de epithelial-aan-mesenchymal overgang en myofibroblastactivering kunnen bevorderen . Recente studies tonen ook aan dat de exogene klotho verlaagt hoge glucose-geïnduceerde fibronectine en cel hypertrofie via de ERK1/2-p38 kinase signalisatie pathway te verzachten diabetische nefropathie in vitro en dat de administratie van klotho eiwit onderdrukt nier-tubulo-interstitiële fibrose en UUO-geïnduceerde renale fibrosis, ten minste gedeeltelijk, door het beheersen van basic fibroblast growth factor-2 signalisatie in vivo . Deze resultaten verhogen de mogelijkheid dat oplosbare klotho kan functioneren als een nier-beschermende factor tegen fibrose door het remmen van meerdere signaalwegen.

potentieel gebruik van klotho bij chronische nierziekte bij de mens

een potentiële biomarker voor CKD

CKD is niet gemakkelijk te detecteren in een vroeg stadium van CKD en daarom is het zeer moeilijk om een vroege en nauwkeurige diagnose te stellen. En er zijn geen biomarkers die gemakkelijk, gevoelig, betrouwbaar en speciaal kunnen worden gemeten in correlatie met de aanwezigheid, ontwikkeling en complicaties van CKD . Zoals eerder beschreven, is renale klotho-deficiëntie in hoge mate geassocieerd met ion-stoornissen, VC, ontsteking, renale fibrose en minerale botaandoening, die alle kenmerken van CKD zijn. Het is aangetoond dat oplosbare klotho in de bloedsomloop begint te dalen vroeg in stadium 2 CKD en urine klotho daalt mogelijk zelfs eerder 1 . Bovendien tonen gegevens aan dat klotho-deficiëntie in CKD de door oxidatieve stress geïnduceerde senescentie van de niertubuli en vasculaire cellen kan versterken en kan leiden tot een defecte endotheliale functie en een verminderde vasculogenese . Samen geven deze bevindingen aan dat klotho-deficiëntie nauw gecorreleerd is met de ontwikkeling en progressie van CKD en extraterenale complicaties. Aldus, schijnt de oplosbare Klotho deficiëntie Diagnostisch potentieel te hebben, dienend als een vroege en gevoelige biomarker van CKD.Veel onderzoekers hebben de mogelijkheid onderzocht om klotho als biomarker voor CKD te gebruiken. CKD-MBD is een van de opvallende kenmerken geassocieerd met de hoge morbiditeit en mortaliteit van cardiovasculaire gebeurtenissen in CKD en ESRD . Abnormaal mineraalmetabolisme omvat hoge serumfosfaten, FGF23-en PTH-spiegels, die nauw geassocieerd zijn met of zelfs geïnduceerd worden door klotho-deficiëntie . Klinische studies bij patiënten met CKD hebben aangetoond dat oplosbare klotho lager is dan normaal (519 ± 183 versus 845 ± 330 pg/mL, p < .0001) bij nierpatiënten is oplosbare klotho positief gecorreleerd met serumcalcium en negatief gecorreleerd met serumfosfaat, PTH en FGF23, wat suggereert dat oplosbare klotho de daaruit voortvloeiende tubulaire resistentie tegen FGF23 zou kunnen weerspiegelen, wat een vroege marker van CKD-MBD zou kunnen zijn . Onlangs, stelde een andere klinische studie voor dat oplosbare klotho beduidend met fosfaatreabsorptie onafhankelijk van FGF-23 wordt geassocieerd, die een marker van fosfaatreabsorptie kan zijn . Daarom lijkt oplosbare klotho een marker te zijn voor stoornissen van het fosfaat-en botmetabolisme in CKD.

GFR, de gouden standaard voor het beoordelen van de nierfunctie, is significant verlaagd in CKD . Klinische en experimentele studies hebben aangetoond dat deze significante afname van klotho in de nieren positief geassocieerd is met geschatte GFR (eGFR) in CKD-monsters . Verschillende andere studies hebben de positieve correlatie bevestigd tussen klotho spiegels (in serum en urine) en eGFR bij volwassen patiënten met CKD . Bovendien zijn zowel serum-als urine klotho-spiegels onafhankelijk geassocieerd met eGFR bij patiënten met CKD . Een andere studie toonde aan dat de serum klotho-spiegels progressief lager zijn bij een voortschrijdend CKD-stadium, met een gecorrigeerde gemiddelde afname van 3,2 pg/mL voor elke EGFR-afname van 1 mL/min/1,73 m2 . Consistent werd een vergelijkbare positieve correlatie tussen de plasmaklotho-spiegels en eGFR aangetoond bij kinderen met CKD . Deze resultaten suggereren dat de afname in oplosbare klotho een spiegel kan zijn van een eGFR-afname bij patiënten met CKD.

echter, sommige onderzoekers verkregen negatieve resultaten. Sarah Seiler et al. analyseerde een groot cohort van 312 patiënten met stadium 2-4 CKD en vond dat de plasmaklotho-spiegels niet significant geassocieerd waren met EGFR of andere calcium-fosfaatmetabolismeparameters bij deze patiënten . Evenzo waren in een prospectieve observationele studie onder 444 patiënten met CKD-stadia 2-4, klotho-spiegels niet significant gerelateerd aan cardiovasculaire uitkomsten . Deze resultaten wijzen erop dat de plasmaklotho-spiegels niet gerelateerd zijn aan de nierfunctie en geen nadelige resultaten voorspellen bij patiënten met CKD. Er kunnen twee redenen zijn voor deze tegenstrijdige gegevens. Eén is leeftijd. Yamazaki et al. suggereert dat oplosbare klothospiegels gecorreleerd zijn met de leeftijd, en stelt vast dat klothospiegels hoger zijn bij kinderen (gemiddelde leeftijd 7,1±4,8 jaar) dan bij volwassenen . Shimamura et al. ook werden significant lagere klotho-spiegels gemeld bij patiënten in CKD Stadium 2-5 dan bij patiënten in CKD stadium 1. Bovendien was deze bevinding grotendeels gebaseerd op gegevens van vier jonge individuen met normale eGFR en extreem hoge klotho niveaus, terwijl klotho niveaus bij de overige deelnemers geen nadelige uitkomst van CKD voorspelden . Verder bleek uit een recente klinische studie dat een allel van het G-395A klotho genpolymorfisme een significant hogere frequentie heeft bij kinderen met CKD, wat suggereert dat dit mutant allel van klotho kan worden gebruikt als risicomarker voor de ontwikkeling van ESRD en als voorspeller van CVD bij kinderen . Een andere reden kunnen de verschillen in steekproefgrootte zijn. De resultaten verkregen uit sommige onderzoeken met kleine cohorten van CKD-patiënten waren verschillend van die verkregen met een grote cohort . Het idee van een daling van klotho-spiegels met verminderde nierfunctie is verder betwist door kleinere studies .

hoewel de resultaten van de relaties tussen de circulerende klotho-spiegels en de uitkomsten van CKD tegenstrijdig zijn, zijn drie algemeen gebruikte commerciële immunoassayproducten voor het meten van oplosbare klotho verkrijgbaar bij IBL (IBL International GmbH, Hamburg, Duitsland), Cusabio (Cusabio Biotech, Wuhan, China) en USCN (USCN Life Science Inc., Wuhan, China). Alleen de IBL kit geeft informatie over epitope specificiteit . Nochtans, hebben de onderzoekers gevonden dat deze analyses slechte prestaties tentoonstelden, met inbegrip van een gebrek aan eenheidsnormalisatie in uitlezingen, en de analyses moeten worden verbeterd om nauwkeurige resultaten te veroorzaken alvorens zij betrouwbare conclusies kunnen verstrekken .

als een potentiële behandelingsstrategie voor CKD

hoewel de oorzaken van CKD multifactorieel zijn, is klotho-deficiëntie significant geassocieerd met de ontwikkeling en progressie van CKD en extrenale complicaties. Vele klinische en dierlijke studies hebben gesuggereerd dat wanneer de Klotho-deficiënte staat in CKD wordt gered, de nierfunctie, morfologische laesie, en complicaties van CKD duidelijk worden verbeterd . Bijvoorbeeld, verminderde het beleid van oplosbare klotho proteã ne beduidend uuo-veroorzaakte nierbibrose en onderdrukte de uitdrukking van bindweefselmarkers en TGF-β1 doelgenen, zoals slak en draai . Verder verbond klotho intermedin 1-53 aan de onderdrukking van VC bij CKD ratten , en de suppletie van klotho onderdrukte het renine-angiotensinesysteem om Adriamycin nefropathie te verbeteren. Bovendien bleek het klotho-eiwit de epitheliaal-mesenchymale overgang te onderdrukken door de TGF-β-en WNT-signalering te remmen . Daarom kan klotho-deficiëntie niet alleen een pathogeen tussenproduct zijn in de versnelling van CKD-progressie, maar kan het ook een belangrijke bijdrage leveren aan chronische complicaties, zoals CKD-MBD en hart-en vaatziekten bij CKD. Het is denkbaar dat elke therapie die het klotho-niveau herstelt door suppletie met exogene klotho en/of de up-regulatie van endogene klotho-productie een nieuwe behandelingsstrategie voor CKD kan zijn .

verschillende methoden zijn afhankelijk van verschillende mechanismen om klotho-expressie te verhogen (Tabel 1) ; Deze omvatten het volgende: (1) demethylering. Methylation van de promotor van het klothogen vermindert zijn activiteit met 30% aan 40%, terwijl de demethylation van DNA klotho uitdrukking 1,5 voudig aan drievoudig verhoogt . (2) Deacetylatie. Gegevens tonen aan dat de TNF en TWEAK-geïnduceerde down-regulatie van klotho expressie in de nier en niercellijnen kan worden afgestompt door de remming van Histon deacetylase . (3) Drugs. Verscheidene geneesmiddelen op de markt zijn getoond om klotho uitdrukking in vivo en/of in vitro te up-reguleren, met inbegrip van PPAR-γ agonisten , angiotensine II-type I receptorantagonisten , vitamine D actieve derivaten , en intermedin . (4) Klotho gen levering. De levering van het klothogen door een virale drager is getoond om veelvoudige pathofysiologische fenotypes in klotho-deficiënte muizen effectief te verbeteren , daardoor de vooruitgang van nierschade in rattenmodellen te verhinderen en VC en endothelial functie in CKD te verbeteren . (5) toediening van oplosbare klotho-proteïne. Het verhogen van doorgevende Klotho niveaus door het beleid van oplosbare klotho proteã ne, die het gespleten, volledig-lengte extracellulaire domein van membraan klotho is, is directer, veiliger, en een gemakkelijkere modaliteit om endocriene klotho deficiëntie te herstellen . Dierstudies hebben aangetoond dat de bolustoediening van oplosbaar klotho-eiwit een veilig en effectief middel is om te beschermen tegen nierschade en de nierfunctie te behouden .