Dynamische kinetische resolutie in asymmetrische synthese

asymmetrische hydrogenering van Noyori edit

een van de meer klassieke toepassingen van DKR is de asymmetrische hydrogenering van Noyori. De aanwezigheid van een zuur centrum tussen twee carbonylgroepen staat voor gemakkelijke epimerisatie bij het chiral centrum onder basisvoorwaarden toe. Om een van de vier mogelijke stereoisomeren te selecteren, wordt een BINAP-Ru-katalysator gebruikt om het resultaat van de reactie te controleren door het sterische deel van het fosforligand. Enkele van de vroege transformaties zijn hieronder weergegeven.

Asymmetrische hydrogenering van dicarbonylsystemen met behulp van een (R)-BINAP-Ru-katalysator. Epimerisatie wordt verkregen door 2 equiv. van LDA.

om de stereochemische uitkomst verder te begrijpen, moet men kijken naar de geometrie van de transitietoestand.

Overgangstoestanden van dicarbonylsystemen. (P-P= (R)-BINAP, X = Cl, h, H2 of oplosmiddel)

de sterische massa van de BINAP ligand in combinatie met de coördinatie van ruthenium aan de carbonylzuurstofatomen resulteert in een hoge selectiviteit voor het inbrengen van waterstof op één gezicht. Deze resulterende stereochemie van (R, S) en (R,R) wordt verkregen in 94,5% rendement, terwijl de andere drie stereoisomeren variëren van 0,5-3% rendement. Noyori ‘ s prestaties van 1990 baande de weg voor nog meer nuttige toepassingen van DKR.

Asymmetrische conjugaatreductiedit

ongeveer tien jaar later gebruikten Jurkauskas en Buchwald ook een dynamische kinetische resolutie voor de hydrogenering van geconjugeerde systemen. 1,4 de toevoeging aan cyclische enones is vrij gemeenschappelijk in vele reactieprogramma ‘ s, nochtans voegt de asymmetrische verminderingen in de aanwezigheid van een gemakkelijk epimerizable centrum aan de complexiteit toe wanneer het proberen om slechts één Centrum te wijzigen. Door het gebruik van een koper gekatalyseerde reactie echter, kon Buchwald 1,4 reductie in grote enantiomere overmaat (ee) verkrijgen. Om een hoge snelheid van epimerisatie te bereiken, werd een sterke volumineuze basis zoals natrium-t-butoxide gebruikt om snel evenwicht te verzekeren.

dynamische kinetische resolutie van 1,4 conjugaatreductie. De snelheidsbeperkende stap is de kopercomplex interactie met de dubbele binding en de overdracht van waterstof.

1,4 geconjugeerde reductie tot cyclische enonen.

koper bleek een uitstekend metaal in deze reactie vanwege zijn vermogen om te complexeren met de zuurstof wanneer de waterstof werd toegevoegd. Omdat het een zacht metaal is, geeft koper de voorkeur aan 1,4-toevoeging boven 1,2-toevoeging, waarbij het alkeen een zachtere, meer polariseerbare elektrofiel is. Opnieuw werd BINAP het ligand van keuze vanwege zijn sterische selectiviteit, waardoor de transitiestaatenergie van uitgangsmateriaal in de linkerkolom werd verlaagd. Daarnaast werd PMHS gebruikt als een relatief minder reactief silaan. Dit voorkwam verlies van ee vóór de bescherming met tetra-n-butylammoniumfluoride (TBAF).

Asymmetrische aldolreactiedit

naast hydrogeneringsreacties zijn andere bindingen gevormd met behulp van DKR en zijn zeer succesvol. De aldolreactie is uitgebreid onderzocht voornamelijk vanwege de inherente uitdaging van het vormen van een koolstof-koolstofbinding. Ward en collega ‘ s zijn in staat geweest om de Proline-gekatalyseerde aldol-reactie te gebruiken in combinatie met dynamische kinetische resolutie om een hoge enantioselectieve reactie te verkrijgen.

Stereoselectieve Proline-gekatalyseerde aldol reactie.

in deze reactie katalyseert proline de reactie door creatie van een enamine-tussenpersoon die hoogst nucleofiel is. De zuurgroep op de katalysator helpt de vorming van koolstof-koolstofbinding te vergemakkelijken door te coördineren met de aldehydezuurstof. Dit verbetert sterk stereoselectiviteit en opbrengst. Ward en zijn medewerkers vonden ook dat door het toevoegen van sporen van water aan het DMSO-oplosmiddel, het de opbrengst van de reactie sterk verhoogt, hoogstwaarschijnlijk door het helpen van proton transfer van proline naar de nieuw vormende alcohol.

Felkin Model van de overgangsstaat. De stereochemie wordt bepaald door de gerichte waterstofbinding en verhoogde afstand tussen de volumineuze zwavelringen.

de selectiviteit voor dit product kan het best worden verklaard door het Felkin-model. Cyclisch (E) – enamine kan een gunstige overgangstoestand ondergaan waar het aldehyde een anti verhouding ten opzichte van het inkomende nucleofiel, evenals een 1,2 syn verhouding tussen het aldehyde en zijn aangrenzende ringsysteem aanneemt. De overgangstoestand is hierboven weergegeven.

Enzyme-metal reactionsEdit

meer recentelijk hebben vele onderzoeksgroepen geprobeerd enzymen toe te passen in DKR synthetische routes. Vanwege de over het algemeen hoge specificiteit voor substraten, blijken enzymen vitale katalysatoren te zijn voor binding aan slechts één stereoisomeer in het racemisch mengsel. In 2007 ontdekte Bäckvall een enzym-metaal gekoppelde reactie die allyl acetaten omzet in allylalcoholen met uitstekende stereospecificiteit.

enzym-metaal gekoppelde hydrolyse van acetaten op stereoselectieve wijze. Candida antarctica lipase B (CALB) is het katalytische enzym gebruikt om te selecteren voor de (R) acetaat.

In deze reactie, wordt een complex PD(0) gebruikt om de chiraliteit van het acetaatcentrum aan een snelheid snel genoeg om volledige racemization te verzekeren te interconverteren. Wanneer dit wordt bereikt hydrolyseert het CALB-enzym selectief het (R) substraat vanwege de lage bindingsaffiniteit voor het (S) substraat. Dit geeft vrijwel uitsluitend de (R) allylalcohol in 98% ee.

om deze chemie verder uit te breiden, ontwierp Bäckvall een één-pot-twee-reactiesysteem dat gebruik maakt van de stereochemische uitkomst van een DKR-reactie om een tweede energetisch gunstige reactie met een hoge enantioselectiviteit te ondergaan.

Tandem DKR-intramoleculaire Diels-Els reactie. Het ruthenium dimeer vergemakkelijkt racemisatie op de allylische positie, net als de PD(0) katalysator.

deze keer wordt een rutheniumcomplex gebruikt om de allylalcohol te racemiseren op vrijwel dezelfde manier als het vorige voorbeeld. De toevoeging van CALB katalyseert de reactie tussen het (R) isomeer en het esterreagens om een product met een dieen en een dienofiel te vormen. Deze tussenpersoon kan dan een tandem Diels-Els reactie ondergaan om een fatsoenlijke opbrengst met 97% ee te bereiken.

synthetisedit

dynamische kinetische resolutie is ook toegepast op de totale synthese van een verscheidenheid aan natuurlijke producten. Na bäckvall ‘ s ontdekkingen in 2007, gebruikte hij een andere enzym-metaal gekoppelde reactie om het natuurlijke product (R)-Bufuralol te synthetiseren.

gecondenseerde reactieschema voor (R)-Bufuralol met de belangrijkste DKR-stap in de synthetische route.

de belangrijkste stap die in de literatuur wordt genoemd, is DKR om het chloorhydrine om te zetten in het (S)-acetaat door middel van een lipase en een rutheniumkatalysator.

Acetyleringsreactie met behulp van een Ru-katalysator om de alcohol te racemiseren, gevolgd door selectieve binding van het (de) isomeer aan de lipase PS-C “Amano” II.

het lipase PS-C “Amano” II is in de literatuur beschreven als bijzonder enantioselectief voor het 1-fenyl-2-chloorethanolmotief. Het enzym, samen met de rutheniumkatalysator, staat voor snelle racemization van chlorohydrine toe met een selectieve band aan het (S) isomeer voor de acetyleringsreactie. Hier wordt isopropenylacetaat gebruikt als acyldonor. Het product wordt bereikt in een uitstekende opbrengst (96%) en een bijna perfecte enantiomere overmaat (>99%).