Effect van Iopaanzuur op de behandeling met radioactief Jood van hyperthyreoïdie: Long-Term Outcome of a Randomized Controlled Trial

Context: Telepaque wordt verondersteld hyperthyreoïdie snel te verbeteren; het kan echter een volgende 131I-therapie uitsluiten, mogelijk enkele maanden uitstellen.

doelstelling: Ons doel was om te zien hoe vroege patiënten, gemaakt euthyroid met Telepaque, kunnen worden behandeld met 131I en om hun korte en lange termijn resultaat te vergelijken met patiënten behandeld met 131I, na het maken van hen euthyroid met carbimazol en β-blokkers.

ontwerp: we hebben een gerandomiseerde gecontroleerde trial uitgevoerd.

Setting en patiënten: we bestudeerden 200 patiënten met hyperthyroïden aan een onderwijsinstituut voor tertiaire zorg.

interventies: De IA-Groep ontving Telepaque, 500 mg / dag oraal, voor 7 d en daarna geen medicatie voor 1 wk, gevolgd door 131I therapie als de opname van radioactief jood in de nek was hersteld. De controlegroep ontving 30-40 mg oraal carbimazol per dag totdat de patiënten euthyreoïd kregen, gevolgd door 131I.

belangrijkste resultaat: na 1 wk Telepaque therapie en 6 wk carbimazol, werden bijna alle patiënten klinisch en biochemisch euthyreoïd, en 86 en 94% van de patiënten waren klaar voor 131I therapie na respectievelijk 1 en 2 wk off Telepaque. Het genezingspercentage, gedefinieerd als euthyreoïd plus hypothyroïd, na de eerste dosis van 131I in de controlegroep en de IA-Groep was respectievelijk 80 en 76,2% (P = 0,54). Tweeëndertig procent onder de controles en 25% in de IA-Groep werd hypothyreoïd binnen 1 jaar (P = 0,33); daarna was het jaarlijkse percentage hypothyreoïdie ongeveer 2% in beide groepen. Na een gemiddelde follow-upduur van 11 jaar was 58% van de patiënten in de controlegroep en 51% in de IA-Groep hypothyroïd.

conclusies: Telepaque verbetert snel hyperthyreoïdie zonder de daaropvolgende behandeling met radioactief jodium in gevaar te brengen, en de uitkomst van de behandeling met radioactief jodium in deze subgroep van patiënten is op geen enkele manier anders dan die bereid door carbimazol.

radioactief Jood therapie wordt beschouwd als een belangrijke behandeling modaliteit bij hyperthyreoïdie. Bij patiënten met een hoog risico, zoals oudere thyrotoxische patiënten met ernstige thyrotoxische kenmerken, patiënten met dreigende schildklierstorm en patiënten die lijden aan thyrocardiale aandoeningen, is een snelle verlaging van de schildklierhormoonspiegel gewenst of zelfs noodzakelijk voordat radioactief Jood wordt toegediend om zeldzame gebeurtenissen zoals schildklierstorm in de postablatieperiode te voorkomen. Conventionele bereiding met antithyroïde geneesmiddelen zoals thionamiden neemt 4-6 wk om euthyroide status te bereiken. Evenzo is een alternatief vereist wanneer conventionele therapie gecontra-indiceerd is (bijv. ontwikkeling van agranulocytose met propylthiouracil of overgevoeligheid voor thionamiden). Het vermogen om patiënten snel en grondig klinisch en biochemisch euthyroide te maken, maakt orale cholecystografische middelen (OCAs) zoals iopaanzuur (IA) (Telepaque) en ipodaat (Oragrafine) een uiterst aantrekkelijk en waardevol hulpmiddel in dergelijke omstandigheden (1-8).

de anorganische jodiumwaarde in plasma wordt verhoogd tot een significant niveau omdat een grote hoeveelheid jodium uit OCAs vrijkomt. Er werd aangenomen dat het gebruik ervan een volgende behandeling met radioactief Jood (131I) kan uitsluiten, waardoor het mogelijk enkele maanden kan worden uitgesteld. In een pilootstudie hadden we eerder aangetoond dat jodiumkinetiek bij hyperthyroïdpatiënten significant verschilt van euthyroïdpatiënten en dat de meerderheid van hen klaar is voor 131I therapie na slechts 1 week van OCA (5), Resultaten vergelijkbaar met die getoond door Shen et al. (6). Beide studies hadden echter een klein aantal patiënten en er was geen literatuur beschikbaar over het langetermijnresultaat van patiënten behandeld met radioactief Jood na OCA als adjuvans. Daarom hebben we een gerandomiseerd klinisch onderzoek gepland om te zien hoe vroege patiënten, die euthyreoïd met Telepaque maken, met 131I kunnen worden behandeld en om hun korte – en langetermijnuitkomst te vergelijken met patiënten die met 131I worden behandeld, nadat ze euthyreoïd met carbimazol en/of β-blokkers hebben gemaakt.

patiënten en methoden

steekproefgrootte

In onze ervaring met de behandeling van meer dan 3000 patiënten met hyperthyroïd met radioactief Jood gedurende drie decennia, is het succespercentage van de eerste dosis radioactief Jood ruwweg 80%. De steekproefgrootte, berekend aan de hand van de formule voor het vergelijken van de twee verhoudingen met een significantieniveau (α) van 0,05 en vermogen (1 − β) van 90%, bleek 170 (85 in elke arm) te zijn om het doel te bereiken. Een eenvoudige randomisatiemethode (200 willekeurige getallen werden gegenereerd door middel van een willekeurige getallenlijst) met verhulling werd gebruikt voor de toewijzing van de patiënten aan twee groepen in deze prospectieve studie. Omdat het stabiele jodium dat vrijkomt uit een contrastmiddel de opname van radioactief jodium in de schildklier (RAIU) zou kunnen verminderen, wat kan leiden tot een lager slagingspercentage, zelfs een slagingspercentage van 60% met de eerste dosis radioactief jodium bij patiënten die Telepaque als adjuvans kregen, werd verondersteld een klinisch aanvaardbare afweging te zijn voor de snelle controle van thyrotoxische kenmerken.

tweehonderd opeenvolgende patiënten met hyperthyroïden, die niet voldeden aan de uitsluitingscriteria, werden van januari 1991 tot December 1996 gerekruteerd voor deze gerandomiseerde gecontroleerde studie, na schriftelijke toestemming te hebben gegeven. Patiënten met ernstige oftalmopathie van Graves of eerdere behandeling van hyperthyreoïdie met radioactief jood of chirurgie, patiënten met overgevoeligheid voor jodium, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven en patiënten die niet bereid waren geïnformeerde schriftelijke toestemming te geven, werden uitgesloten van de studie.

de patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen met 100 patiënten in elke arm. 1) de controlegroep kreeg 131I nadat ze gewoonlijk euthyreoïd met een antithyreoïd geneesmiddel (carbimazol tabletten, 30-60 mg in twee tot drie verdeelde doses, geleidelijk aan 10-20 mg eenmaal daags) met of zonder β-blokkers (propranolol, een niet-selectieve β-Blokker; 120 mg/d in drie verdeelde doses). 2) de IA-Groep, 100 geneesmiddelnaïeve patiënten, die waren ingedeeld in de interventiegroep, kregen 500 mg/d Telepaque oraal toegediend voor 7 d als monotherapie en daarna geen medicatie voor 1 wk gevolgd door 131I therapie als RAIU was hersteld tot baseline.

alle patiënten waren klinisch en biochemisch euthyreoïd ten tijde van de behandeling met radioactief Jood. De behandeling met antithyroïden werd 72-96 uur vóór de behandeling met radioactief jood in de controlegroep gestopt en werd nooit opnieuw gestart gedurende het hele onderzoek. Ook Telepaque werd niet opnieuw voorgeschreven. Radioactief Jood (150 µCi/g schildklierweefsel, gecorrigeerd voor 24-uur RAIU) werd toegediend na schriftelijke toestemming van de patiënten. De schildkliermassa werd geschat door middel van een schildklierscan of handmatige palpatie.

de beoordeling van de post-radioactief joodtherapie werd uitgevoerd met intervallen van 3 maanden gedurende het eerste jaar en daarna 6 tot 12 maanden totdat patiënten hypothyroïd werden. Een andere dosis radioactief Jood werd toegediend aan patiënten met aanhoudende hyperthyreoïdie aan het einde van de 3-maandelijkse follow-upperiode en werd herhaald totdat de patiënten ofwel euthyreoïd ofwel hypothyreoïd werden. Hoewel hypothyreoïdie als het eindpunt werd beschouwd, werden patiënten als genezen beschouwd wanneer ze stabiel euthyreoïdie werden of permanente hypothyreoïdie ontwikkelden. Euthyreoïdie werd als stabiel beschouwd wanneer het ten minste 12 maanden na het eerste bewijs aanhield.

statistische analyse

kwantitatieve waarden worden uitgedrukt als gemiddelde ± sd. Bij univariate analyse werden ongepaarde t-test en χ2 toegepast om respectievelijk kwantitatieve en kwalitatieve onafhankelijke variabelen met de uitkomst te vergelijken. Gepaarde t-test werd toegepast om te kijken naar elke significante verandering in RAIU-en schildklierfunctietesten in de IA-Groep tussen verschillende tijdstippen. Er werd een Kaplan-Meier overlevingscurve uitgezet om de euthyreoïdfractie (patiënten die euthyreoïd blijven) op verschillende tijdstippen in beide groepen aan te tonen, en vervolgens werd de log-rank test toegepast om te kijken naar enig significant verschil tussen deze twee groepen. Een P-waarde kleiner dan 0,05 werd als statistisch significant beschouwd. Statistische pakketten SAS 8.2 en SPSS 10.5 werden gebruikt voor de statistische analyses.

resultaten

vijftien patiënten uit de controlegroep en 16 patiënten uit de IA-Groep verloren de follow-up (kwamen niet voor aanvullende evaluatie na de eerste dosis van 131 I). Daarom werden gegevens geanalyseerd voor 85 patiënten in de controlegroep en 84 patiënten in de IA-Groep. De patiënten werden gevolgd voor de gemiddelde duur van 11 jaar (bereik, 8-13 jaar). Er was geen significant verschil in klinische en demografische profielen van de twee groepen (gegeven in Tabel 1). Zoals verwacht werden de meeste patiënten met hyperthyreoïdie gediagnosticeerd met de ziekte van Graves. De ziekte van Graves werd gediagnosticeerd volgens reeds vastgestelde criteria (9).

na 1 week Telepaque therapie en 6 weken carbimazol werden bijna alle patiënten klinisch en biochemisch euthyreoïd. Hoewel RAIU aan het einde van de Telepaque-therapie ernstig was afgenomen, herstelde het snel en binnen 2 weken waren bijna alle patiënten klaar voor behandeling met radioactief Jood (Tabel 2). De details en het resultaat van de behandeling met radioactief jood zijn weergegeven in Tabel 1. Het genezingspercentage (euthyreoïd plus hypothyroïd) na de eerste dosis van 131I in de controlegroep en de IA-Groep was respectievelijk 80 en 76,2% (P = 0,54). Na een gemiddelde follow-upduur van 11 jaar waren 49 en 51% van de patiënten in de IA-Groep en 42 en 58% van de controles respectievelijk euthyreoïd en hypothyroïd (P = 0,39). Tweeëndertig procent van de patiënten in de controlegroep en 25% in de IA-Groep werd hypothyreoïd binnen 1 jaar; daarna was het jaarlijkse percentage hypothyreoïdie ongeveer 2% in beide groepen. Figuur 2 toont de Kaplan-Meier overlevingscurve die de euthyreoïdfractie (patiënten die euthyreoïd blijven) op verschillende tijdstippen in beide groepen toont. De log-rank test toonde aan dat er geen significant verschil was (P = 0.40) in de euthyroide verhouding tussen de twee groepen op verschillende tijdstippen.

discussie

OCAs werken door het metabolisme van schildklierhormonen op verschillende manieren te veranderen, namelijk inhibitie van deiodinasen van het type I, II en III, competitieve inhibitie van de T3-binding aan de nucleaire receptor, blokkering van de secretie van schildklierhormonen, door T4 en T3 van hun eiwitbindingsplaatsen te verplaatsen en de omzetting van T4 in T3 te verminderen (10-15). Ze kunnen een snelle verlaging van de schildklierhormoonspiegels en euthyreoïdestatus bereiken in gevallen van thyreotoxicose. Hoewel de serum-T3-spiegels al vanaf 12 uur tot 77% kunnen dalen en normaal kunnen worden bij 1-5 d, nemen de serum-T4-spiegels geleidelijk en bescheidener af, ongeveer 20% in de eerste 24 uur met nadir-reductie in 1-2 wk (4-8). Op dezelfde manier werden al onze patiënten euthyroid na slechts 1 wk Telepaque therapie. De T3-en T4-waarden bereikten een dieptepunt aan het einde van de Telepaque-behandeling (P = 0,001) en vertoonden vervolgens een lichte verhoging (statistisch niet significant).

bij OCA-metabolisme komen grote hoeveelheden anorganisch jodium vrij in de circulatie, hetgeen wordt weerspiegeld door een verhoogd serum totaal en anorganisch jodiumgehalte en door een verhoogde jodiumexcretie in de urine. Dit was de basis van de aanname dat geen behandeling met radioactief Jood mogelijk is als patiënten voorbehandeld worden met OCAs. Verder beweren sommige auteurs dat het gebruik van OCAs bij hyperthyreoïdie mogelijk de thyrotoxische kenmerken kan verergeren en/of resistentie tegen meer conventionele therapie kan ontwikkelen (16, 17). Onze studie toonde echter aan dat, hoewel de gemiddelde jodiumwaarde in de urine steeg van 6.6 ± 2,9 µg/dl (bij aanvang) tot 1650 ± 237 µg/dl (aan het einde van de Telepaque behandeling) en bleef zeer hoog (1100 ± 212 µg/dl bij 1 wk daarna) in de IA-Groep herstelde RAIU bij 86 en 94% van de patiënten binnen respectievelijk 1 en 2 wk (de gemiddelde jodiumwaarde in de urine bij de controlegroep was 6,9 ± 3,3 µg / dl). Het verdere verloop en het resultaat bij deze patiënten waren ook vergelijkbaar met die welke werden behandeld met radioactief Jood nadat ze euthyreoïd hadden gemaakt met carbimazol. De gemiddelde eerste dosis en de gemiddelde cumulatieve dosis radioactief Jood toegediend in beide groepen patiënten waren statistisch niet verschillend van elkaar. Bovendien was er geen statistisch significant verschil in de uitkomst van de behandeling met radioactief jodium; of het nu de uitkomst van een enkele dosis radioactief jodium was, de uiteindelijke uitkomst aan het einde van de studie of de hypothyreoïdsnelheid. Aangezien deze patiënten gedurende voldoende lange tijd zijn gevolgd, kan redelijkerwijs worden geconcludeerd dat voorbehandeling met Telepaque de biologische kenmerken en het gedrag van de ziekte en het klinische resultaat van radioactief Jood op lange termijn niet verandert.

hoewel verschillende bijwerkingen van OCA-behandeling zijn gemeld, zoals huiduitslag, trombocytopenie, hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, dysurie, uricosurie en nierinsufficiëntie (18-20), ondervonden we geen van deze ernstige bijwerkingen behalve klachten van lichte misselijkheid en braken bij enkele patiënten. De redenen waren waarschijnlijk het gebruik van een lage dosis Telepaque (slechts 500 mg per dag) en voor een te korte duur (voor slechts 1 wk).Samenvattend concluderen we dat Telepaque kan worden gebruikt voor snelle controle van hyperthyreoïdie zonder significante bijwerkingen of zonder de daaropvolgende behandeling met radioactief jodium in gevaar te brengen, en dat het resultaat op lange termijn van de behandeling met radioactief jodium in deze subgroep van patiënten op geen enkele wijze verschilt van de controles die volgens conventionele methoden worden bereid.

Afkortingen:

• IA,

  Iopanoic zuur;

• OCA,

  mondelinge cholecystographic agent;

• RAIU,

  radioactief jodium opname in de schildklier.