Frontiers in Pediatrics

Epidemiology

zowel epidemiologische als klinische kenmerken van de ziekte van Kawasaki (KD) ondersteunen een infectieuze etiologie. De klinische kenmerken van KD, waaronder koorts, huiduitslag, mucosale veranderingen, conjunctivaal erytheem en cervicale lymfadenopathie zijn allemaal compatibel met een infectieuze ziekte, en veel voorkomende (voornamelijk virale) infecties door noodzaak zijn opgenomen in de differentiële diagnose van KD.De ziekte van Kawasaki (KD) is een wereldwijde ziekte, met verschillende incidentiepercentages die voornamelijk de raciale samenstelling van de populaties in verschillende landen weerspiegelen. De hoogste incidentie van KD is in Japan, en dit is gestaag toegenomen met een jaarlijks percentage van 308,0 per 100.000 kinderen jonger dan 5 jaar gemeld in 2014 (1). In Japan ontwikkelt een op de 65 kinderen KD op de leeftijd van 5 jaar. Het op een na hoogste percentage was 199,7 per 100.000 < 5 jaar oud in 2014 in Zuid-Korea (2), Terwijl Taiwan het op twee na hoogste percentage heeft, 82,8 per 100.000 < 5 jaar oud in 2010 (3). In landen met overwegend niet-Aziatische populaties is het gebruikelijke jaarlijkse percentage 10-20 per 100.000 < 5 jaar oud (4).

meer dan 15.979 gevallen van KD werden gemeld in Japan in 2015, met lokale clusters die vaak voorkwamen, in tegenstelling tot de landelijke epidemieën die optraden in 1979, 1982 en 1985-1986 (1, 5). In die epidemieën bleek er golfachtige verspreiding te zijn van de ene prefectuur naar de andere, een patroon dat sterk lijkt op de verspreiding van specifieke virale ziekten zoals mazelen, bijvoorbeeld in Japan, waardoor een infectieuze etiologie van KD sterk wordt ondersteund. In Hawaii, met zijn complexe multi-raciale en multi-etnische bevolking, is de totale jaarlijkse KD-incidentie ongeveer 50,4/100.000 < 5 jaar; voor Japanse etnische kinderen in Hawaii is het percentage ongeveer 210,5 en voor Kaukasiërs ongeveer 13,7, met tussenliggende percentages voor kinderen van inheemse Hawaiiaanse, Chinese, Filippijnse en andere Aziatische voorouders (6). De zeer opvallende verschillen in etnisch-specifieke percentages wijzen op een zeer sterke genetische basis van gevoeligheid.

de verhouding mannen: vrouwen KD patiënten benadert 1,5:1 in vrijwel alle landen (1, 4), en ernstige cardiale complicaties van KD zijn nog meer significant oververtegenwoordigd bij mannen. De basis van het mannelijke overwicht is onduidelijk, maar vergelijkbaar met die waargenomen bij veel infectieziekten.

de ziekte van Kawasaki (KD) heeft een opvallende leeftijdsverdeling, met bijna 100% van de gevallen bij kinderen, 80% bij kinderen <5 jaar oud en 50% bij kinderen <2 jaar oud. In een recente Japanse enquête was 0,7% van de gevallen ≥ 10 jaar oud (1). De leeftijdsincidentiecurve van KD kan helpen om risicofactoren te verduidelijken en lijkt compatibel met een alomtegenwoordige zeer overdraagbare infectieuze agens, en is vergelijkbaar met die gezien met respiratoir syncytieel virus (RSV), bijvoorbeeld. De piekleeftijd van KD is ongeveer 10-11 maanden van het leven, met een relatief lage incidentie in de eerste 6 maanden, wat zowel de mogelijkheid van transplacentale immuniteit suggereert zoals gezien in vele klassieke infectieziekten, evenals progressief toenemende mate van immuniteit voor het KD-middel gedurende de kindertijd.

de seizoensgebondenheid van KD, met winterpieken in Japan en overwinteren in de VS en vele andere gematigde gebieden, wijst sterk op een virale (waarschijnlijk respiratoire virale) etiologie (4, 7). Sommige rapporten suggereren zomer-en winterpieken (Beijing en Shanghai), of voorjaarspieken (Sichuan en Hong Kong), terwijl er geen duidelijke seizoensgebondenheid is waargenomen in Hawaii (6), en overwinteren werd gemeld uit ten minste enkele landen op het zuidelijk halfrond. Ondanks de waargenomen seizoensgebondenheid, worden in de meeste gebieden sporadische gevallen gedurende het hele jaar herkend, wat enigszins contrasteert met de gebruikelijke patronen die vaak worden gezien met veel zeer overdraagbare respiratoire virale ziekten. Terugkerende KD wordt gedefinieerd als een nieuwe ziekte die voldoet aan de KD-criteria die minimaal 3 maanden en meestal binnen 2 jaar na een eerste episode van KD beginnen, wanneer de niveaus van inflammatoire markers volledig zijn genormaliseerd. Recidief komt voor bij ongeveer 1% of minder van alle KD-patiënten en bij maximaal 3% van de patiënten van Aziatische etniciteit (8).

tijdens een uitbraak van KD op Mikayo Island, Japan, in 1980-1981 (een vrij geïsoleerde populatie van ~80.000 op dat moment), werden 9 KD-gevallen gediagnosticeerd in een periode van 1 maand, en 4 van de gevallen hadden nauwe geografische en sociale contacten, wat de mogelijkheid ondersteunde van directe overdracht van een etiologische agens van KD van persoon tot persoon (9). Hoewel er beperkt ander direct bewijs is om aan te geven dat KD van persoon op persoon kan worden overgedragen, bijvoorbeeld in een kinderdagverblijf, ondersteunt veel indirect bewijs een infectieuze etiologie met genetisch gevoelige individuen die de klinische kenmerken van KD en anderen manifesteren die triviale of geen symptomen hebben. Gelijktijdige of opeenvolgende gevallen bij broers en zussen, tweelingen of andere contacten worden gemeld, vooral tijdens Japanse uitbraken (10). In Japan komen secundaire broer / zus-gevallen voor met een aanzienlijk hoger percentage dan de Algemene kinderpopulatie. Gevallen van broers en zussen worden vaker gemeld bij tweelingen dan bij niet-tweelingen, wat zowel genetische gevoeligheid als overdracht van persoon tot persoon suggereert. Japanse familiegegevens suggereren dat broer of zus gevallen de neiging om te cluster ofwel op dezelfde dag als de index geval of 7 dagen later (11).

in de jaren ‘ 80 werd in verschillende uitbraakonderzoeken een toename van de frequentie van antecedente aandoeningen van de luchtwegen bij KD in vergelijking met controles gedocumenteerd (12, 13). Samen met de epidemiologische kenmerken hierboven opgemerkt, de klinische kenmerken kenmerkend voor KD ook sterk suggereren dat een infectieuze agens, misschien een die nog niet is geïdentificeerd als een menselijke pathogeen, is etiologisch gerelateerd aan KD.

pathogenese

de hierboven beschreven epidemiologische kenmerken van KD ondersteunen een infectie met een alomtegenwoordige agens die gewoonlijk leidt tot asymptomatische infectie, maar KD veroorzaakt in een kleine subgroep van genetisch gepredisponeerde kinderen. Het voorkomen van epidemieën en geografische golf-achtige verspreiding van KD tijdens epidemieën ondersteunt een momenteel Onbekende enkele agent of nauw verwante groep van agenten als de etiologie. Het falen van KD patiënten om te reageren op antibiotische therapie maakt een virale etiologie waarschijnlijker dan een bacteriële oorzaak. Bovendien wijzen de prevalentie van CD8 T-cellen in het inflammatoire infiltraat en de upregulatie van cytotoxische T-cel-en interferon pathway genen in de kransslagaders van kinderen die aan KD zijn overleden zeer op een virale etiologie (14, 15).

we ontdekten een oligoklonale IgA respons in de kransslagaders van kinderen die stierven aan KD, en we maakten “eerste generatie” KD synthetische antilichamen met behulp van oligoklonale Iga zware ketens met willekeurige lichte ketens (16-19). Deze” eerste generatie ” antilichamen gedetecteerd antigeen woonachtig in ciliated bronchial epitheel in kd long en in een subset van macrofagen in KD maar niet in zuigelingencontroleweefsels door immunohistochemie; het antigeen in Long gelokaliseerd aan intracytoplasmic inclusion lichamen die werden geïdentificeerd met behulp van vlekken voor eiwit en voor RNA (20-22). De inclusie lichamen werden geïdentificeerd bij kinderen uit de VS en Japan met behulp van een enkel monoklonaal antilichaam, sterk suggereren een enkel infectieus agens als de oorzaak (20, 22, 23). De inclusie-organen kunnen ook worden geïdentificeerd bij sommige KD-kinderen die pas maanden tot jaren na het begin van de ziekte zijn overleden (21). Verder onderzoek van KD-longmonsters in de acute fase toonde aan dat de genen van de interferonroute en virusachtige deeltjes in de nabijheid van de inclusie-lichamen werden gereguleerd door transmissie-elektronenmicroscopie (23). Nochtans, identificeerden deze antilichamen niet het specifieke antigeen door Westelijke vlek en immunoprecipitation analyses, waarschijnlijk wegens een gebrek aan verwante zware en lichte ketenpartners in deze “eerste generatie” antilichamen. Dit probleem is onlangs overwonnen door de voorbereiding van” tweede generatie ” antilichamen van acute KD perifere bloed plasmablasten, die cognate lichte en zware ketenpartners omvatten en grote belofte tonen in het identificeren van specifiek antigeen (24).

een theorie die momenteel door sommigen wordt gesteund is dat KD het gevolg kan zijn van een infectie met een breed scala aan infectieuze agentia in een genetisch gepredisponeerde gastheer, en sommige onderzoekers stellen een immuundefect voor bij KD-kinderen. Wij geloven dat deze theorieën de epidemiologische bevindingen bij KD niet verklaren. Als meerdere agentia KD kunnen veroorzaken, zouden epidemieën niet worden waargenomen of zouden specifieke bekende infectieuze agentia door zorgvuldig epidemiologisch onderzoek worden geïdentificeerd als zijnde geassocieerd met de epidemieën. In feite is er een gebrek aan associatie van KD met bekende infectieuze agentia tijdens epidemieën en uitbraken Ondanks zorgvuldige studie door epidemiologen in Japan, in de VS bij de Centers for Disease Control, en in andere landen (5, 12, 13, 25). Als een van meerdere agenten KD kan veroorzaken, zou een aanzienlijk hoger recidiefpercentage dan de waargenomen 1-3% in de VS en Japan waarschijnlijk zijn. Omdat de overgrote meerderheid van de patiënten geen andere gezondheidsproblemen ontwikkelen NA KD, lijkt een immuundefect zeer onwaarschijnlijk.

onze studies die een antigeen-gedreven Iga immuunrespons in acute KD aantonen en de aanwezigheid van KD antigeen in intracytoplasmatische inclusie lichamen in kd bronchiaal epitheel leiden ons tot het volgende model van KD pathogenese (figuur 1). We stellen voor dat een momenteel ongeïdentificeerd (waarschijnlijk “nieuw”) RNA-virus ciliated bronchial epitheel infecteert, wat asymptomatische infectie veroorzaakt bij de meeste individuen en KD in een kleine subgroep van genetisch gepredisponeerde kinderen. Kinderen < 6 maanden oud zijn minder gevoelig vanwege passieve maternale antilichamen. Het virus kan leiden tot sporadische gevallen van KD of uitbraken. Het middel kan persistent blijven in cytoplasmatische inclusie-organen, met intermitterende afstopping in de luchtwegen van eerder geïnfecteerde individuen. Het kan de bloedbaan via macrofagen en richten in het bijzonder de kransslagaders en ook andere sites. Antigeen-specifieke Iga-plasmacellen (17, 19, 20, 22, 23) en CD8 T-cellen (14, 15, 26) reageren op de infectie, maar kransslagaders kunnen worden beschadigd. De levering van specifieke antilichamen gericht op het alomtegenwoordige KD-middel kan de werkzaamheid van intraveneus gammaglobuline (IVIG) bij de behandeling van KD verklaren. Deze specifieke antilichamen zijn aanwezig in IVIG omdat de meeste volwassen donoren asymptomatisch geïnfecteerd waren tijdens jonge kinderjaren, wat de verminderde prevalentie bij oudere kinderen en de zeldzaamheid van KD bij volwassenen verklaart. Na infectie is 97-99% van de KD-patiënten immuun voor het middel en heeft geen herhaling van KD. Het agens kan door de bevolking worden verspreid hetzij door gemeenschapscontacten met asymptomatische primaire infectie, met name in de winter-lente, hetzij door een nauw contact dat eerder was besmet en vervolgens met tussenpozen het agens afscheidt, wat resulteert in gevallen tijdens andere seizoenen. Wij geloven dat ons model, hoewel speculatief, veel beter past bij klinische en epidemiologische bevindingen in KD dan andere momenteel voorgestelde speculatieve modellen.

figuur 1. Een voorgesteld model van KD pathogenese.

Identificatie van de etiologie van KD is het belangrijkste onderzoeksdoel op dit gebied. Met deze informatie kan een diagnostische test worden ontwikkeld, therapie verbeterd en preventie mogelijk worden. Hopelijk, in de nabije toekomst, kan de etiologie worden ontdekt gebruikend synthetische die antilichamen van de cel van B van KD patiënten worden afgeleid immune reactie op de triggering agent.

Auteursbijdragen

AR en SS droegen gelijkelijk bij tot het concipiëren van de behandelde onderwerpen en het schrijven van het werk.

verklaring inzake belangenconflicten

de auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict kon worden opgevat.