Genetica en glaucoom

genetische factoren dragen bij tot de ontwikkeling van de meeste soorten glaucoom. Vroeg-beginnende ziekte (vÃ3Ã3r de leeftijd van 35) vertoont autosomaal dominantor autosomaal recessieve overerving, terwijl deheritantie van volwassen glaucoom complex is vanwege de invloed van meerdere genetische en/of omgevingsrisicofactoren. De huidige genetische en genomische methodologieënhebben genen geïdentificeerd die verantwoordelijk zijn voor vroeg-begin glaucoom evenals genetische risicofactoren die bijdragen tot volwassen glaucoom.

congenitaal glaucoom

het is momenteel bekend dat twee genen congenitalglaucoom veroorzaken, CYP1B1 coderend voor cytochroom P450 1B1 en ltbp2 (latent transforming growth factor-B bindingproteïne 2).1 mutaties in beide genen veroorzaken autosomalrecessivecongenital glaucoom. De rol (s) van de mutantproteïnen in de pathogenese van de ziekte is nog niet bekend.

ONTWIKKELINGSGLAUCOOM

Axenfeld-Rieger-syndroom, aniridie en glaucoom geassocieerd met dysgenese van het anterieure segment worden veroorzaakt door mutaties in respectievelijk PITX2, PAX6 en FOXC1.2,3 alle drie van deze genen code voor transcriptie factors actief in oculaire ontwikkeling. Mutaties in deze genescause dominant erfelijke ziekte.

juveniel openkamerhoekglaucoom

ongeveer 20% van de patiënten met openkamerhoekglaucoom vóór de leeftijd van 35 heeft mutaties in de MYOC codering voor myociline.4 de eerstegraads familieleden van myoc-mutatiedragers hebben een kans van 50% om de mutatie (dominante overerving) te erven en moeten genetisch worden getest en regelmatig oogonderzoek ondergaan. Patiënten met MYOC MYOC-mutaties kunnen baat hebben bij therapeutische benaderingen die endoplasmatische reticulumstress verlichten, zoals fenylbutyraat.Omdat verscheidene MYOC-mutatiesoor de ziekte bij volwassenen ontstaan, dient ook genetische screening van myoc-mutaties overwogen te worden bij patiënten die de ziekte ontwikkelen na de leeftijd van 35 jaar en een familiegeschiedenis van glaucoom hebben.6

familiaal normaal-SPANNINGSGLAUCOOM

een duplicatie van het tbk1-gen veroorzaakt een zeldzame vorm van familiaal normaal-spanningsglaucoom (NTG).De interactie van 7 Tbk1 met optineurine, een proteã ne die ook een zeldzame oorzaak van NTG is.8 patiënten met NTG die familieleden hebben ook beà nvloed door de ziekte kunnen profiteren van genetische screening formutations in zowel TBK1 als OPTN. Omdat beide genetischeproducten betrokken zijn bij tumornecrosefactor-een signalering,is het mogelijk dat mutatiedragers kunnen profiteren van tumornecrosefactor-a-remmers, hoewel eerst meer onderzoeken nodig zijn om deze bevindingen te bevestigen.9

PRIMARYOPENHOEKGLAUCOOM

recente ontwikkelingen in genomische technologieën hebben het mogelijk gemaakt de genetische etiologie van gemeenschappelijke vormen van glaucoom met volwassen aanvang te bestuderen. Bijvoorbeeld, zijn verscheidene genome-brede associatiestudies voor primair open-angleglaucoom (POAG) voltooid. Onderzoek van land identificeerde DNA-sequentievarianten in het CAV1/CAV2-gengebied geassocieerd met POAG, en deze vinding werd herhaald in gevallen en controles waarbij witte proefpersonen uit de Verenigde Staten betrokken waren.10,11

PRIMARYOPENHOEKGLAUCOOM

recente ontwikkelingen in genomische technologieën hebben het mogelijk gemaakt om de genetische etiologieën van gemeenschappelijke vormen van glaucoom met volwassen aanvang te bestuderen. Bijvoorbeeld, zijn verscheidene genome-brede associatiestudies voor primair open-angleglaucoom (POAG) voltooid. Onderzoek van land identificeerde DNA-sequentievarianten in het CAV1/CAV2-gengebied geassocieerd met POAG, en deze vinding werd herhaald in gevallen en controles waarbij witte proefpersonen uit de Verenigde Staten betrokken waren.10,11 een studie gebruikend Australians met geavanceerd glaucoom vond significantassociations tussen POAG en CDKN2BAS en tmco1 genen 12. De CDKN2BAS en SIX1/SIX6 geneswerden geassocieerd met POAG, en de CDKN2BAS anda regulatory region on chromosoom 8q22 werden geassocieerd met NTG in een meta-analyse van het Glaucomagene Environment Initiative (GLAUGEN) en NationalEye Institute Glaucoma Human Genetics Collaboration(NEIGHBOR)13. Aanvullend onderzoek suggereert dat tmco1 wordt geassocieerd met verhoogde IOP, terwijl CDKN2BAS voornamelijk de gevoeligheid van de oogzenuw tot degeneratie14,15 kan beà nvloeden.

primair geslotenkamerhoekglaucoom

een recente studie met patiënten met primaire closurehoek en controles uit vijf verschillende Aziatische bevolkingen identificeerde significante associaties met de genen PLEKHA7 en COL11A1 en een Intergeen gebied tussen pcmtd1 en ST18 op chromosoom 8q16. Het is nog niet bekend hoe deze genen kunnen bijdragen aan primaryangle-closure glaucoom, hoewel potentiële mechanismeninclude de regulatie van cellulaire permeabiliteit, scleralrigiditeit, en oculaire groei.

EXFOLIATIESYNDROOM en glaucoom

in de IJslandse populatie werd in een genoombrede associatiestudie LOXL1 geïdentificeerd als een belangrijke genetische risicofactor voor exfoliatiesyndroom, 17 een bevinding die is herhaald in populaties wereldwijd. De frequentie van allelen met LOXL1-risico ‘ s is hoog bij zowel getroffen als niet-getroffen personen, wat erop wijst dat andere factoren, die genetisch of omgevingsfactoren kunnen zijn, ook tot de ziekte moeten bijdragen18.

genetische tests voor glaucoom

genetische tests moeten worden overwogen bij patiënten met de ziekte die zich in het begin heeft voorgedaan en bij patiënten met een volwassen ziekte die familieleden hebben met glaucoom.De detectie van mutaties zal geïnformeerde geneticcounseling mogelijk maken en kan ook invloed hebben op het toezichtsplan en therapeutische beslissingen. Gen-gebaseerde tests voor Adult-onset glaucomen (POAG, NTG, primaire angleclosureglaucoom, en exfoliation syndrome) yethave de gevoeligheid en specificiteit verwacht voor een klinisch nuttig test. De lopende onderzoeksinspanningen zijn waarschijnlijk om extra genen verbonden aan deze voorwaarden te houden,nochtans, makend toekomstig genetisch testen voor Adult-onsetvoorwaarden mogelijk.Janey L. Wiggs, MD, PhD, is de Paul AustinChandler associate professor of ophthalmology,Harvard Medical School, Massachusetts Eyeand Ear Infirmary, Boston. Dr. Wiggs may getroffen op (617) 573-6440; [email protected].

1. Lim sh, Tran-Viet KN, Yanovitch TL, et al. CYP1B1, MYOC en LTBP2 mutaties in primaire congenitale glaucomapatiënten in de Verenigde Staten. Am J OphthalmolM. 2013;155(3):508-517.
2. Reis LM, Tyler RC, Volkmann Kloss BA, et al. PITX2 en FOXC1 spectrum van mutaties in oculaire syndromen. Eur JHum GenetM. 2012;20(12):1224-1233.
3. Lee H, Khan R, O ‘ Keefe M. Aniridia: current pathology and management. Acta OphthalmolM. 2008;86(7):708-715.
4. Alward WL, Kwon YH, Khanna CL, et al. Variaties in het myoclinegen bij patiënten met openkamerhoekglaucoom.Boog Oftalmolm. 2002;120(9):1189-1197.
5. Zode GS, Kuehn MH, Nishimura DY, et al. Vermindering van ER stress via een chemische chaperone voorkomt ziektefenotypen in een muismodel van primair open hoekglaucoom. J Clin InvestM. 2011;121(9):3542-3553.
6. Shimizu S, Lichter PR, Johnson AT, et al. Leeftijdafhankelijke prevalentie van mutaties op de glc1a-locus in primaryopen-kamerhoekglaucoom. Am J OphthalmolM. 2000;130(2):165-177.
7. Fingert JH, Robin AL, Stone JL, et al. Variaties in het aantal kopieën op chromosoom 12q14 bij patiënten met een normaal glaucoom. Hum Mol GenetM. 2011;20(12):2482-2494.
8. Minegishi Y, Iejima D, Kobayashi H, et al. Verbeterde optineurine E50K – tbk1 interactie roept eiwit insolubilityand initieert familiaal primair open-hoekglaucoom . Hum MolGenetM. doi: 10.1093 / hmg / ddt388.
9. Roh M, Zhang Y, Murakami Y, et al. Etanercept,een veel gebruikte remmer van tumornecrosefactor-α (TNF-α), voorkomt verlies van retinale ganglioncellen in een rattenmodel van glaucoom. PLoS OneM. 2012; 7 (7): e40065.
10. Thorleifsson G, Walters GB, Hewitt AW, et al. Gemeenschappelijke varianten in de buurt van CAV1 en CAV2 worden geassocieerd metprimary open-hoek glaucoom. Nat GenetM. 2010;42(10):906-909.
11. Wiggs JL, Kang JH, Yaspan BL, et al. Gemeenschappelijke varianten in de buurt van CAV1 en CAV2 worden geassocieerd met primair openangleglaucoom in Kaukasiërs uit de VS. Hum Mol GenetM. 2011;20(23):4707-4713.
12. Burdon KP, Macgregor S, Hewitt AW, et al. Genoombrede associatiestudie identificeert gevoeligheidsloci foropen hoekglaucoom bij TMCO1 en CDKN2B-AS1. Nat GenetM. 2011;43(6):574-578.
13. Wiggs JL, Yaspan BL, Hauser MA, et al. Veel voorkomende varianten bij 9p21 en 8q22 worden geassocieerd met verhoogde gevoeligheid voor oogzenuwdegeneratie in glaucoom. PLoS GenetM. 2012; 8 (4): e1002654.
14. van Koolwijk LM, Ramdas WD, Ikram MK, et al. Gemeenschappelijke genetische determinanten van intraoculaire druk en primaire openhoekglaucoom. PLoS GenetM. 2012; 8 (5): e1002611.
15. Pasquale LR, Loomis SJ, Kang JH, et al. CDKN2B-AS1 genotype-glaucoom kenmerken correlaties in primaire openangleglaucoom patiënten uit de Verenigde Staten. Am J OphthalmolM. 2013;155(2):342-353.
16. Vithana EN, Khor CC, Qiao C, et al. Genoombrede associatieanalyses identificeren drie nieuwe gevoeligheidsloci voor Primary angle closure glaucoom. Nat GenetM. 2012;44(10):1142-1146.
17. Thorleifsson G, Magnusson KP, Sulem P, et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibilityto exfoliation glaucoma. ScienceM. 2007;317(5843):1397-1400.
18. Fan BJ, Pasquale LR, Rhee D, et al. LOXL1 promoter haplotypes are associated with exfoliation syndrome in aU.S. Caucasian population. Invest Ophthalmol Vis SciM. 2011;52(5):2372-2378.