het DoD Joint Pathology Center as a Resource for Researchers

ABSTRACT

het Joint Pathology Center van het Ministerie van Defensie (JPC) is de grootste verzameling van menselijke pathologische specimens ter wereld, met ongeveer 7,4 miljoen toetredingen. De biorepository, die begon tijdens de Burgeroorlog als een verzameling van materialen verkregen uit medische en chirurgische procedures uitgevoerd door legerartsen, herbergt specimens en bijbehorende gegevens verkregen voor diagnostische doeleinden. Het bezit ook verscheidene verzamelingen van specimens van militair personeel die een gemeenschappelijke, dienstgerelateerde blootstelling of medische voorwaarde deelden. Dit artikel, dat is uittreksel en aangepast van het 2012 Institute of Medicine rapport ” Future Uses of the Department of Defense JPC Biorepository,”1 Een samenvatting van informatie over de repository, het verleden toepassingen, en de toekomstige operationele problemen en uitdagingen die de JPC geconfronteerd als het ontwikkelt een concept van de operaties die het zal toelaten om vooruit te gaan als een bron voor onderzoekers.

inleiding

het Joint Pathology Center (JPC) werd opgericht in de National Defense Authorization Act van 2008 (PL 110-181, §722) om te dienen als het “pathology reference center for the Federal government.”Het opereert onder auspiciën van het Ministerie van Defensie (DoD’ s) Uniformed Services University of the Health Sciences. Een van de 4 taken die de wetgeving toewijst aan de JPC is het onderhoud, modernisering en het gebruik van de voormalige Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) Weefsel Repository (de andere 3 taken zijn (1) diagnostische pathologie consultancy diensten in de geneeskunde, tandheelkunde, en diergeneeskunde; (2) pathologie onderwijs, om graduate medisch onderwijs, met inbegrip van residency en fellowship programma ‘ s, en voortgezette medische opleiding; en (3) diagnostische pathologie onderzoek ). Er is veel interesse in het gebruik van het weefsel Repository voor medisch onderzoek en het werd beschouwd als “een onvervangbare nationale en internationale schat” door de Defense Health Board.2 Dit artikel behandelt de geschiedenis van de collectie, het gebruik in het verleden, en kwesties met betrekking tot de toekomstige onderzoekswaarde en de beschikbaarheid voor onderzoek door onderzoekers.

achtergrond: oprichting en geschiedenis van het ARMED FORCES INSTITUTE OF PATHOLOGY en het JOINT PATHOLOGY CENTER

de collectie van biospecimens die momenteel in het bezit is van het JPC vond zijn oorsprong in de Amerikaanse Burgeroorlog. Het Army Medical Museum werd in 1862 opgericht door generaal brigadegeneraal William Hammond.3 Het kreeg de taak om alle specimens van morbide anatomie te verzamelen en te catalogiseren die van belang zouden zijn voor de militaire geneeskunde. Het museum diende voornamelijk als referentieverzameling, maar bood ook onderdak aan het bezoekende publiek. Het Museum werd in 1910 opgedeeld in de afdeling Pathologie en het Instructielaboratorium, waarmee de transformatie van een opslagplaats naar een consultatie -, onderzoeks-en onderwijsfaciliteit begon.In het begin van de jaren twintig creëerde het museum de eerste van de registers in het depot in samenwerking met de Academie voor oogheelkunde en KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO-KNO. Registers boden een middel waarmee medische verenigingen die verschillende specialismen vertegenwoordigen materialen konden doneren, waardoor de museumcollectie werd versterkt en gediversifieerd, waardevolle specimens voor de medische gemeenschap werden bewaard en contacten werden gelegd tussen burgeronderzoekers en museumpersoneel.4 verschillende andere registers werden in de volgende jaren opgericht, waaronder die voor lymfatische tumoren (1925), blaastumoren (1927), tandheelkundige en orale pathologie (1933), en dermatologie (1937). De introductie van de registers en de voortdurende toetreding van duizenden pathologische specimens per maand leidde ertoe dat het museum werd omgedoopt tot het Army Institute of Pathology in 1946.4 Specimens ontvangen voor de Verenigde Staten verklaring van oorlog tegen Duitsland op 2 April 1917 werden toegewezen aan het Army Medical Museum, hoewel degenen die na die datum werden toegevoegd bekend werden als de Central Repository.De Tweede Wereldoorlog bracht een nieuwe toestroom van specimens naar de repository en met hen een nieuw mandaat om alle Amerikaanse strijdkrachten en de Veterans’ Administration (nu het Department of Veterans Affairs) te dienen als hun centrale pathologie laboratorium.4 in erkenning van die uitbreiding van de missie, het instituut werd omgedoopt tot de AFIP in 1949. Het aantal nieuwe toetredingen bleef in de jaren vijftig toenemen tot ongeveer 75.000 per jaar.6 institutionele groei gedurende de periode omvatte de introductie van takken bij proefdieren; nieuwe inspanningen in de lucht-en ruimtevaart, luchtvaart, forensische en geografische pathologie; en uitbreidingen in militaire en civiele consultaties en in onderwijs-en onderzoeksprogramma ‘ s. Meer dan 200 onderzoekstudies die biorepository materialen gebruiken werden uitgevoerd in 1955 tot 1960 alleen.4

wetenschappelijke en technologische vooruitgang op gebieden als DNA-analyse, microscopie en digitale beeldverwerking stimuleerde het werk van AFIP in de jaren tachtig en negentig. het AFIP Department of Forensic Sciences werd in 1988 het Armed Forces Medical examinator System (AFMES). Het DNA-Identificatielaboratorium van de strijdkrachten werd 3 jaar later opgenomen in de AFMES. Dat gecentraliseerde systeem maakte toezicht mogelijk op sterfgevallen tijdens actieve dienst en leidde tot onderzoek naar verbeteringen in beschermende uitrusting en spoedeisende geneeskunde.

het era zag ook de oprichting van de eerste van een reeks oorlogsregisters en cohortregisters die werden gecreëerd op leiding van het Congres of op initiatief van de Veteranenadministratie of het Ministerie van Defensie.7 Ze omvatten registers gericht op militair personeel dat deelnam aan de Perzische Golfoorlog, Operation Iraqi Freedom, en Operation Enduring Freedom; voormalige krijgsgevangenen; degenen die een diagnose van leishmaniasis hebben gekregen; en degenen die zijn blootgesteld aan Agent Orange, verarmd uranium, zenuwmiddelen of ingebedde metalen fragmenten.8 in tegenstelling tot bijna al het andere materiaal in de databank, werden gegevens en specimens in deze registers verzameld volgens onderzoeksprotocollen die werden beoordeeld door een institutionele toetsingsraad.Bij het begin van de 21e eeuw bleef het AFIP-Depot een belangrijke bron voor de medische gemeenschap, met zijn personeel dat onderwijs en diagnostische diensten levert en kennis verbetert door middel van onderzoek. Residency training, fellowships, postdoctorale korte cursussen, permanente educatie, en lezingen werden verstrekt aan zowel binnenlandse als internationale medische professionals, terwijl state-of-the-art technologieën werden gebruikt in het maken van vooruitgang in de pathologie en andere wetenschappen.4 met name een team van meer dan 50 repository personeel gebruikte DNA—analyse en andere middelen om de gevonden resten te identificeren van de terroristische aanslagen op 11 September 2001 op het Pentagon en in de Shanksville, Pennsylvania, crash site-1 van de meest uitgebreide forensische onderzoeken in de Amerikaanse geschiedenis.4

de BRAC – wet van 1990 (PL 101-510) formaliseerde een mechanisme om de efficiëntie van het leger te verbeteren door het sluiten en consolideren van operaties. In de aanbeveling van de BRAC van 2005 werd opgeroepen tot de opheffing van het AFIP—met uitzondering van het Nationaal Museum voor gezondheid en geneeskunde en de weefselopslagplaats—en tot de verplaatsing van het AFMES en het DNA-register.9 In antwoord daarop voerde het Ministerie van Defensie een herevaluatie uit van het beheer en de reikwijdte van zijn pathologische diensten.

de opheffing van AFIP gaf aanleiding tot bezorgdheid in de klinische diagnostische en onderzoekspathologische gemeenschappen die gericht waren op het verlies van gemakkelijke toegang tot de expertise van het personeel.10 de National Defense Authorization Act van 2008 (PL 110-181, §722) creëerde de JPC om de AFIP-repository-collecties op te nemen en consultatiediensten, onderwijs en onderzoek voort te zetten.De civiele consultatiemissie van het AFIP werd in September 2010 stopgezet en de JPC nam op 1 April 2011 de verantwoordelijkheid op zich voor het aanvaarden van zaken van de militaire gezondheidszorg en andere federale overheidsinstellingen. De JPC is in September 2011 volledig operationeel geworden.

overzicht: de JOINT PATHOLOGY CENTER REPOSITORY

in 2011 bestond de JPC tissue repository uit ongeveer 7.4 miljoen toetredingen maken het de grootste verzameling van menselijke pathologische specimens in de wereld. Ongeveer 3,2 miljoen van de toetredingen maken deel uit van het centrale depot (ook wel de centrale collectie genoemd), dat voornamelijk bestaat uit biologisch materiaal dat sinds 1917 ter raadpleging is ingediend door militaire, andere overheids-en civiele medische zorgverleners. De overige 4,2 miljoen gevallen die zijn toegetreden, bestaan uit materiaal van militaire behandelingsfaciliteiten die zijn gesloten in het kader van het BRAC-proces. Zij verschillen van de centrale verzameling in die zin dat zij de volledige reeks gegevens en specimens omvatten die in de loop van het verstrekken van routine medische zorg worden verzameld.

alles bij elkaar bevat de repository

• — 55 miljoen glazen dia ‘ s.

• — 31 miljoenen paraffine-ingebedde weefselblokken.

• — 500,000 naar 700.000 natte weefselmonsters.

• — 29 de analyses van weefselmicroarray, elk waarvan honderden specimens kunnen bevatten.

• — gedigitaliseerde radiologische beelden.

• — veterinaire pathologie specimens.11

de weefselspecimens (paraffine-ingebedde weefselblokken en formaline-vast weefsel) bestaan uit de meerderheid van de materialen die bruikbaar zijn voor medisch en fundamenteel wetenschappelijk onderzoek. Deze zijn niet beperkt tot ongewone en zeldzame ziekten maar in plaats daarvan vertegenwoordigen enkele van de grootste beschikbare verzamelingen van weefselspecimens door ziekte in de wereld. De toetredingen omvatten niet alleen neoplastische processen, maar ook niet-neoplastische specimens zoals infectieuze en tropische ziekten.

de JPC-verzameling heeft echter een aantal problemen die het gebruik ervan in onderzoek kunnen beperken. Veel van deze zijn kenmerkend voor alle oudere collecties van biomaterialen en collecties die voor andere doeleinden dan onderzoek werden samengesteld.12,13

de monsters werden verzameld onder uiteenlopende omstandigheden en verschillende protocollen, waarvan de details zelden worden geregistreerd in het GPC. Hoewel ze nu worden onderhouden in klimaat gecontroleerde opslagfaciliteiten, is dit pas het geval sinds het midden van de jaren 1980 en oudere exemplaren werden waarschijnlijk blootgesteld aan hoge hitte en vochtigheid. Al deze factoren kunnen hun analyse met behulp van bepaalde technologieën beïnvloeden. Bovendien variëren de gegevens in verband met de toetredingen per specimen en overwerk. Veel specimens hebben beperkte klinische informatie en zeer beperkte of geen follow-up informatie geassocieerd met hen. Het kan dus moeilijk zijn om grotere, meer algemene onderzoeken van de materialen uit te voeren. En, de overgrote meerderheid van de specimens werden verkregen voor klinische zorg en er is geen geregistreerde specifieke toestemming voor hun gebruik in onderzoek. Deze kwesties moeten worden aangepakt in het licht van de veranderende wet-en regelgeving waarbij biospecimens betrokken zijn, als onderdeel van het proces om het JPC-depot breder toegankelijk te maken voor onderzoekers.Asterand, een commerciële leverancier van menselijk weefsel en biofluiden, werd in September 2007 gecontracteerd door Uniformed Services University of the Health Sciences om de nauwkeurigheid en volledigheid van zijn databases te beoordelen en de toestand van de specimens te analyseren. Hun rapport bevat aanvullende gegevens over de kwaliteit van de materialen in de collectie en hun geschiktheid voor toekomstige onderzoeksdoeleinden.6

gebruik in het verleden van het JOINT PATHOLOGY CENTER BIOREPOSITORY

een van de belangrijkste redenen voor het behoud van de JPC biorepository is dat specimens uit deze collectie een belangrijke rol spelen bij het aanpakken van volksgezondheidskwesties.14 het meest prominente voorbeeld hiervan is het gebruik van weefselspecimens in de repository om het influenzavirus van 1918 te sequencen, dat wereldwijd meer dan 40 miljoen mensen doodde. Dat onderzoek was van groot belang omdat het aanwijzingen kan opleveren voor het voorkomen of verzachten van toekomstige grieppandemieën. In 1995 gebruikte een onderzoeksteam onder leiding van Jeffery Taubenberger, hoofd van AFIP ‘ s afdeling moleculaire pathologie, technologie die RNA-fragmenten uit formaline-gefixeerd, paraffine-ingebed weefsel kon halen om het influenzavirus van 1918 te sequencen.15 de onderzoekers onderzochten meer dan 100 autopsie gevallen van de pandemie die werden opgeslagen in de AFIP biorepository en vonden 1 geval dat positief getest voor de aanwezigheid van influenza RNA. Uit dat monster sequentieerden ze 4 gensegmenten, waaruit bleek dat de ziekteverwekker een H1N1 influenza A virus was. Men vreesde dat er niet genoeg materiaal zou zijn om het gehele genoom te rangschikken. Gelukkig heeft een andere wetenschapper, Johan Hultin, het Instituut voorzien van een geïnfecteerd longmonster van een influenzaslachtoffer uit 1918 in Brevig Mission, Alaska, die hij opgegraven heeft.16 de onderzoekers vergeleken de opeenvolgingen van één gensegment van beide steekproeven met de opeenvolging van een derde influenzamonster van 1918, die in de biorepository van AFIP na een tweede ronde van onderzoek in 1997 werd gevonden, en ontdekten dat de drie bijna identiek waren. De onderzoekers besloten om de rest van het genoom te sequencen met behulp van het monster dat het meeste materiaal bevatte, de Alaska case. Uiteindelijk, waren de weefselsteekproeven van het AFIP repository instrumenteel in het rangschikken van 4 van 11 gensegmenten van het influenzavirus van 1918. In 2008, Taubenberger ’s team volgde hun studie door het onderzoeken van 58 gevallen van 1918 influenza pandemie in de AFIP repository en” epidemiologic, pathologic, and microbiologic data from published reports for 8.398 postmortem examinations bearing on this question ” om te bepalen dat de primaire doodsoorzaak van de pandemie secundaire bacteriële pneumonie was.17 de gegevens correleren ook met bevindingen uit de grieppandemieën van 1957 en 1968 en zullen helpen bij het plannen van toekomstige pandemieën.

Specimens uit de AFIP biorepository zijn ook belangrijk geweest voor andere ontdekkingen in zijn geschiedenis. LTC Joseph Woodward was de eerste patholoog aan het instituut, dat toen het Army Medical Museum werd genoemd. In 1862 genereerde hij weefselsecties van autopsies van slachtoffers uit de burgeroorlog die aan chronische diarree leden. Woodward gebruikte die secties om het gebied van histologie in de Verenigde Staten te revolutioneren door het gebruik van synthetische anilinekleurstoffen te vestigen om bepaalde delen van weefsel te bevlekken—een praktijk die onafhankelijk 2 jaar eerder in Duitsland was ontwikkeld maar nog niet de Verenigde Staten had bereikt.18,19

ongeveer 100 jaar later, toen onderzoekers biorepositorische gevallen onderzochten van kinderen die het syndroom van Reye hadden, ontdekten ze dat het syndroom verband hield met het gebruik van salicylaat (aspirine) voor de behandeling van waterpokken en infecties van de bovenste luchtwegen.20 na die ontdekking, gaf de Food and Drug Administration een waarschuwing over het gebruik van aspirine bij kinderen en zuigelingen die influenza of waterpokken hadden, en de waarschuwing heeft gecorreleerd met een afname van het optreden van het syndroom van Reye.

AFIP onderzoekers bekeken en verrichtten autopsies van 2003 tot 2005 op Amerikaanse mariniers die stierven in Irak en Afghanistan. De verkregen gegevens hebben invloed gehad op het beschermen en behandelen van onze troepen. Onderzoekers stelden bijvoorbeeld vast dat het hebben van een harnas dat de schouder, rug, borst en zij beschermde, de meeste fatale verwondingen kan voorkomen 21, 22; dit resulteerde in de ontwikkeling van efficiëntere kogelvrije vesten voor militair personeel door Defensie.23 lichaamsscans toonden aan dat de naalden en buizen in dienstleden met ingeklapte long te klein waren voor ongeveer de helft van het militaire personeel. Dat leidde Defensie om over te schakelen naar dikkere slangen om ingeklapte longen te behandelen.23,24 tenslotte zijn de specimens die bij AFIP werden gearchiveerd gebruikt om zeldzame ziekten, zoals papillomatosis25 en hibernoom,26 te beschrijven zodat zij gemakkelijker kunnen worden gediagnosticeerd.

A 2011 history of the biorepository4 bevat een aantal aanvullende voorbeelden van hoe de activa van de biorepository zijn gebruikt om de gezondheid van leden van de strijdkrachten en het grote publiek te bevorderen.

de aanbevelingen van het Instituut voor geneeskunde met betrekking tot het gebruik van de JPC-Weefsel REPOSITORY

aangezien de overgang van het AFIP naar het JPC in 2010 plaatsvond, heeft het DoD het Instituut voor Geneeskunde (iom) verzocht een deskundigencomité bijeen te roepen om advies te geven over verschillende kwesties in verband met de werking van de biorepository en het beheer van de verzameling ervan. De vragen die in haar taakverklaring werden gesteld, waren gericht op kwesties in verband met het juiste toekomstige gebruik van de specimens in overleg, onderwijs en onderzoek. In antwoord hierop riep de IOM een deskundigencomité bijeen, dat in de Dankbetuigingen wordt genoemd, om op deze vragen te reageren. Het produceerde het rapport van 2011 “Future Uses of the Department of Defense Joint Pathology Center Biorepository”1 waaruit belangrijke delen van dit artikel zijn verwijderd of aangepast.

in het rapport van het IOM-Comité werd geconcludeerd dat het verlenen van ruime toegang tot het materiaal van de JPC-opslagplaats het algemeen belang bevordert door de bevordering van medische en wetenschappelijke kennis. Het komt ook het Ministerie van Defensie ten goede doordat het de ontwikkeling van informatie over de determinanten van ziekte en goede gezondheid bij hulpverleners en veteranen bevordert. Het identificeerde echter belangrijke uitdagingen met het transformeren van de repository in een biospecimens research materials resource.

in het verslag werden twee grote thema ‘ s behandeld: operationele overwegingen en het ethische, wettelijke en regelgevende landschap met betrekking tot het gebruik van de materialen. Een overkoepelend probleem, zoals hierboven vermeld, is de onzekerheid over het nut van sommige van de biospecimen en bijbehorende gegevens van de collectie voor onderzoeksdoeleinden. Het Comité deed aanbevelingen voor protocollen om de beslissingen van de JPC te sturen over wanneer potentieel nuttige materialen moeten worden bewaard en wanneer monsters moeten worden verwijderd die geen klinisch gebruik of unieke onderzoeks-of educatieve waarde hebben. Zij hebben ook suggesties gedaan voor beste praktijken, procedures en waarborgen om het brede gebruik van de weefselopslag te vergemakkelijken.

het rapport bevatte ook uitgebreide discussies en aanbevelingen met betrekking tot de complexe reeks overwegingen die gaan over het bepalen of en wanneer voor klinische doeleinden verzamelde specimens voor onderzoek mogen worden gebruikt. Het heeft het JPC richtsnoeren gegeven voor de ontwikkeling van beleid en processen die niet alleen transparantie en respect tonen voor de onderwerpen waarvan zij de specimens bezitten, maar die flexibel genoeg zijn om zich aan te passen aan veranderende wettelijke en wettelijke vereisten en evoluerende ethische normen op het gebied van privacy en informatiebeveiliging.

het drempelprobleem waarmee de GPC moet worden geconfronteerd bij het vergemakkelijken van het gebruik van de opslagplaats is de onzekerheid over het nut van de verzameling van biospecimen. Variaties in de preanalytische behandeling van specimens, in de bereiding en fixatie van specimens, in de behandeling en opslag na fixatie en in de begeleidende documentatie zijn van grote invloed op hun geschiktheid voor bepaalde vormen van analyse. Dat wil niet zeggen dat dergelijke specimens waarde missen, maar het geeft aan dat de exploitanten van een dergelijke repository behoedzaam moeten zijn in hun verwachtingen en representaties. De technologische vooruitgang zal ongetwijfeld de criteria om te bepalen of bepaalde exemplaren geschikt zijn voor het doel veranderen op een manier die minder of meer van hen nuttig kan maken.

als een van de enige bronnen voor weefselspecimens voor zeldzame en zeldzame ziekten en als de grootste collecties van specimens per ziektecohort ter wereld, biedt het JPC niet alleen een unieke kans om belangrijke vragen te beantwoorden met betrekking tot gezondheidsproblemen in de militaire en veteranenpopulaties, maar ook mogelijkheden om de bredere medische onderzoeksgemeenschap te ondersteunen. Het centrum erkent dat het gebruik van de repository in onderzoek een georganiseerde aanpak vereist die partnerschappen aanmoedigt en de belangrijke uitdagingen aanpakt die in het IOM-rapport worden beschreven. Het JPC ontwikkelt zijn operationele concept aan de hand van de IOM-aanbevelingen en verwacht dat de repository tegen het fiscale jaar 2016 klaar zal zijn voor gebruik in onderzoek.

dankbetuigingen

belangrijke delen van dit artikel zijn ontleend aan het rapport Future Uses of the Department of Defense Joint Pathology Center Biorepository van het Institute of Medicine uit 2012. Dat rapport is geschreven door het Committee on the Review of the Appropriate Use of AFIP ‘ s Tissue Repository Following Its Transfer to the Joint Pathology Center: James Childress (voorzitter), Alexander Capron, Carolyn Compton, Kelly Edwards, Bradley Malin, Guido Marcucci, Robert Reddick, Frederick Schoen, Michael Shelanski, Robert West, Ignacio Wistuba, en Susan Wolf.