Door Charlotte Bad
februari 25, 2019
SOMMIGE PATIËNTEN met gevorderde hoofd-halskanker kan het bereiken van duurzame reacties met immunotherapie, en recente onderzoeksresultaten suggereren eerste lijn immunotherapie kan de toename van de overleving bij patiënten met terugkerende of gemetastaseerde ziekte. Er blijft echter bezorgdheid bestaan over de selectie van patiënten die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij deze behandeling en het beheer van behandelingsgerelateerde toxiciteit. Vooruitgang en bezorgdheid over het gebruik van immunotherapie voor hoofd-halskanker werden onderzocht op het multidisciplinaire Hoofd-Halssymposium 2018, gesponsord door het Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center en Feinberg School Of Medicine, Northwestern University, Chicago.1-3
Tanguy Seiwert, MD
“we hebben nu een aantal patiënten met uitgezaaide hoofd-halskanker die 4 jaar verwijderd zijn van immunotherapie, wat voorheen ongehoord was,” verklaarde Tanguy Seiwert, MD, universitair docent geneeskunde, sectie Hematologie en oncologie, Universiteit van Chicago geneeskunde. Uiteindelijk zal immunotherapie “alles wat we doen veranderen, waarschijnlijk voor veel soorten kanker en zeker voor hoofd-halskanker.”
duur van de reacties
JEFFREY A. SOSMAN, MD, hoogleraar geneeskunde, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center van Northwestern University, besprak de mijlpalen in de ontwikkeling van immuuncheckpoint-remmers voor verschillende soorten kanker. Bij het testen van anticytotoxische T–lymfocyt-geassocieerde proteïne 4 (anti–CTLA-4) middelen, merkte hij op, ” de belangrijkste bevinding was niet hoeveel patiënten reageerden, omdat in de eerste studie, het was ongeveer 10% tot 15%.”Het was het” potentieel levenslange ” voordeel onder degenen die reageerden.
Jeffrey A. Sosman, MD
evenzo, met de anti–geprogrammeerde celdoodproteïne 1 (anti– PD-1) agent nivolumab, “de echte belangrijkste bevinding is niet het responspercentage,” zei Dr.Sosman. “Het is de duur van de reacties.”Deze reacties zijn aan de gang, en ze worden gehandhaafd bij veel patiënten zonder voortgezette therapie. “Hoe lang patiënten moeten worden op de therapie is nog onbekend,” voegde hij eraan toe.
immunotherapie werkt niet voor iedereen, gaf Dr. Seiwert toe, maar als het werkt, “zal die patiënt het nooit vergeten. Deze behandelingen zijn niet kruisresistent met andere modaliteiten, waaronder chemotherapie of bestralingstherapie, en ze hebben duurzaamheid, wat anders is dan al het andere dat we hebben.”
naar Eerstelijnsinstelling gaan?
” tot voor kort was de situatie vrij somber voor patiënten met gemetastaseerde hoofd-halskanker,” merkte Dr.Seiwert op. “We genezen veel patiënten vooraf, maar we doen het niet zo goed als de ziekte is uitgezaaid.”Het responspercentage bij gebruik van cetuximab” is slechts ongeveer 10%”, meldde hij. “Progressievrije overleving was ongeveer 2 maanden met cetuximab. De totale overleving bedroeg ongeveer 6 maanden. Een effectieve behandeling was een grote onvervulde behoefte.”
” we hebben nu enkele patiënten met gemetastaseerde hoofd-en halskanker die 4 jaar verwijderd zijn van immunotherapie, wat voorheen ongehoord was.”
— Tanguy Seiwert, MDTweet dit citaat
twee controlepoint-remmers, nivolumab en pembrolizumab, zijn goedgekeurd voor patiënten met recidiverend, inoperabel of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied en ziekteprogressie tijdens of na platina-bevattende chemotherapie. Dr. Seiwert merkte echter op dat pembrolizumab in de nabije toekomst “vooruit zou kunnen gaan naar de eerste regel.”
de resultaten van de KEYNOTE-048 studie, gerapporteerd op het European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 Congress 4,toonden aan dat de totale overleving voor patiënten met gevorderde hoofd-halskanker significant was verbeterd met eerstelijnsp-alleen pembrolizumab in vergelijking met het standaard Extreme regime van platina, fluorouracil en cetuximab. Bij patiënten met een hoge expressie van de geprogrammeerde celdood ligand 1 (PD-L1) was de totale overleving 14,9 maanden vs 10.7 maanden voor het extreme regime-een 39% verbetering. Voor patiënten met een lage PD-1 expressie was de totale overleving 12,3 maanden versus 10,3 maanden voor het extreme regime—een verbetering van 22%.
“deze behandelingen eerder vooruit helpen is zinvol,” zei Dr. Seiwert. “Als je immunotherapiemiddelen doorstuurt naar zeer immune-competente patiënten, werken ze eigenlijk beter, hoewel ze waarschijnlijk worden geassocieerd met een beetje meer immune toxiciteit.”
Dr. Seiwert zei dat hij verwachtte dat eerstelijnspembrolizumab in de nabije toekomst zou worden goedgekeurd. “Deze gegevens veranderen de praktijk. De standaard van zorg verandert letterlijk onder onze voeten, en ik denk dat het de komende jaren zal blijven veranderen. Ik hoop dat het in de toekomst niet een one-size-fits-all behandeling zal zijn. We zullen immunotherapie personaliseren.”
ruimte voor verbetering
in KEYNOTE-048 waren de objectieve responspercentages eigenlijk lager voor patiënten die alleen pembrolizumab kregen. Zoals Dr. Seiwert uitlegde, ” deze behandelingen zijn heel anders dan chemotherapie of gerichte therapie. Patiënten leven langer, ook al hebben ze slechts bescheiden responspercentages. Dat is wat we echt willen doen: de patiënt meer tijd geven en ook een goede kwaliteit van leven.”
volgens Dr. Seiwert is er nog veel ruimte voor verbetering. “We moeten nog steeds 60% tot 80% van de patiënten helpen. Echter, in ieder geval voor sommige patiënten, hebben we een bewijs van principe dat we het verloop van metastatische ziekte kunnen veranderen.”
het combineren van immunotherapieën
Dr. SOSMAN legde uit waarom anti-PD – 1 en anti-CTLA-4 antilichamen gecombineerd werden. Het is gebaseerd op ” het idee aan beide uiteinden van de T-cel immuniteitscyclus, kunt u de antigeen-presenterende activering evenals de effectorfase in de tumor blokkeren.”Hoewel het combineren van nivolumab en de anti–CTLA-4 agent ipilimumab de overleving verbeterde, “is de keerzijde van de combinatie zeker verhoogde toxiciteit,” merkte hij op.
” we moeten uitzoeken wat de meest efficiënte manier is om Trials uit te voeren met combinatietherapieën en welke trials het belangrijkst zijn om te doen,” zei Dr.Sosman.
“ik geloof dat deze middelen ook een rol kunnen spelen bij locoregionale gevorderde hoofd-halskanker”, aldus Dr. Seiwert. Er zijn een groot aantal proeven, hoofdzakelijk gebruikend controlepointinhibitors als add-on therapie aan andere modaliteiten, zoals chemoradiatietherapie. De vraag is of dit de genezingspercentages zal veranderen in plaats van de overleving met een paar maanden te verbeteren.
” er is ook een mogelijkheid om immunotherapie te geven vóór de operatie, zoals neoadjuvante behandeling, ” zei Dr. Seiwert. “Daar hebben we nu een beetje ervaring mee bij zo’ n 10 patiënten. We zien dramatische krimp, maar dit is nog steeds experimenteel.”
voorspellende respons
“er IS nu een duw in de richting van biomarker testen,” zei Dr.Seiwert. “PD-L1 is een bescheiden nuttig marker, “voegde hij eraan toe, en” kan worden uitgedrukt op tumorcellen of immuuncellen.”
in vroege studies van anti-PD – 1 agenten, ” zag het eruit alsof als je geen PD-L1 uitdrukt, je niet reageert,” zei Dr.Sosman. “Echter, dit heeft niet gehouden, vrijwel in een ziekte. Er is een relatie, maar het is niet zwart-wit. Patiënten die PD-L1-negatief zijn, hoe u het ook definieert, kunnen nog steeds reageren op immunotherapie.”
” patiënten die PD-L1–negatief zijn, hoe u het ook definieert, kunnen nog steeds reageren op immunotherapie.”
— Jeffrey A. Sosman, MDTweet dit citaat
Mutatielast is nu “meest in de mode” als een biomarker, zei Dr. Sosman. “Deze mutaties zijn niet noodzakelijk gerelateerd aan het besturen van de kanker,” legde hij uit. “De tumoren met het hoogste mutatiepercentage zijn die met de hoogste respons. Het is niet over de hele linie, en we weten dat patiënten met een hoog mutatiepercentage niet kunnen reageren en vice versa, maar het is duidelijk een factor.”Kankers met hoge mutatiepercentages omvatten hoofd-en halskanker, merkte hij op, en” roken is zeker een grote factor.”
zowel humaan papillomavirus (HPV)-negatieve als HPV-positieve hoofd-halstumoren “worden gekenmerkt door veel genetische veranderingen,” merkte Dr.Seiwert op. “Hoe meer veranderingen je hebt, hoe meer mogelijkheden Je hebt voor het immuunsysteem om de kanker te herkennen. Echter, tumoren zijn slim: ze vinden inherent manieren om het immuunsysteem te omzeilen.”
” het is duidelijk geworden dat sommige tumoren immunologisch ‘koud’ zijn en niet ontstoken. Die tumoren gaan niet reageren, en die tumoren met actieve ontsteking reageren WEL. Ze kunnen reageren op anti-PD-1, ” Dr. Sosman zei. “Voor de koude tumoren moet je nog meer doen. Het idee om T-cellen binnen te brengen kan op vele manieren worden benaderd,” zei hij, met inbegrip van receptor agonisten, het activeren van antilichamen, het genereren van de benodigde T-cellen. De T-celtherapie van de chimerische antigeenreceptor zou ook kunnen worden gebruikt om de capaciteit van de cellen van een patiënt T te verhogen om kanker te erkennen en aan te vallen.
Immune Checkpoint Toxicity
hoewel niet bekend is welke behandelingen in de toekomst gecombineerd zullen worden met anti–PD-1 middelen, “weten we dat bijna alles waarmee je ze combineert nog steeds het probleem van immune checkpoint toxiciteit zal hebben,” legde Dr.Sosman uit.
auto-immuniteit kan elk orgaansysteem beïnvloeden, maar huid -, gastro-intestinale (GI), lever-en endocriene organen komen het meest voor. Meerdere orgaansystemen kunnen worden beïnvloed, gelijktijdig of serieel, beoordeeld Dr. Sosman. “Toxiciteit komt vooral voor tijdens de eerste 6 maanden, maar zelfs na 1 of 2 jaar, zie je nog steeds enkele toxiciteiten. Er zijn patiënten uit 2 jaar die ernstige toxiciteit ontwikkelen en sterven als gevolg. Het begin is niet noodzakelijkerwijs voorspelbaar.”
” ik vertel patiënten altijd dat dit een natuurlijke behandeling is. Het maakt het immuunsysteem van je eigen lichaam sterker. En ze houden van dit idee,” zei Dr.Seiwert. “Tegelijkertijd verklaart het ook de bijwerkingen. In principe kan immunotherapie auto-immuunziekten genereren. De meeste van hen zijn mild, zoals huidaandoeningen. Soms, echter, ongeveer 1% tot 3% van de tijd, kunt u een ernstige bijwerking, zoals pneumonitis, die mogelijk levensbedreigend. Als het echter vroeg wordt herkend, kunt u het behandelen.”
” de overgrote meerderheid van de toxiciteiten zijn volledig reversibel, ” zei Dr. Sosman. Een uitzondering is endocriene toxiciteit. “Patiënten kunnen ontwikkelen hypothyreoïdie en waarschijnlijk zal op levothyroxine voor hun hele leven. Het grotere probleem is bijnierschorsinsufficiëntie, ” merkte hij op. “Die patiënten zijn, naar mijn ervaring, levenslange steroïde-afhankelijk.”
relatie toxiciteit / werkzaamheid
er IS waarschijnlijk een relatie tussen toxiciteit en werkzaamheid, hoewel dit niet duidelijk is, en er zijn waarschijnlijk ook een aantal andere factoren, aldus Dr.Sosman. “Ik vertel patiënten de hele tijd, als de toxiciteit is zo ernstig dat je de therapie te stoppen, het betekent niet noodzakelijkerwijs dat de therapie mislukt. In feite kan het het tegenovergestelde zijn.”
bijwerkingen van immunotherapie zijn dus een essentiële indicator, aldus Dr. Seiwert. “Als u geen bijwerkingen ziet, is er geen hoofdeffect. De sleutel is om ze op de juiste manier te beheren.”Hij vertelt zijn patiënten niet bang te zijn om te vermelden dat ze een ernstige bijwerking ervaren. Hij vertelt hen: “als je een ernstige bijwerking hebt, is het belangrijk om het vroeg te weten, omdat je op de behandeling kunt blijven als je het vroeg behandelt.”
overlappende en synergetische toxische effecten
” de toxiciteiten overlappen over het algemeen volledig,” zei Dr.Sosman. “De enige toxiciteit die ik geloof dat we nooit hebben gezien met anti–CTLA-4, maar we zien wel met PD-1, is diabetische ketoacidose.”Deze bijwerking is voorgekomen bij patiënten die geen diabetes hadden en naar de ER kwamen met een glucose van 700 mg/dL en een pH van minder dan 7. Hoewel het behandelbaar is, is het niet omkeerbaar, dus het is iets waar je je bewust van moet zijn,” merkte Dr.Sosman op.
” de ernst is afhankelijk van de behandeling, en zeker heeft een anti–CTLA-4–middel meer toxiciteit dan alle anti-PD-1-middelen,” merkte hij op. Bovendien, ” met anti–CTLA-4 middelen, is de toxiciteit dosisafhankelijk. Dat is helemaal niet waar met de anti-PD – 1 agenten, ” Dr. Sosman zei.
door achtereenvolgens twee verschillende agentia te gebruiken, kan toxiciteit worden vermeden. “Echter, opnieuw aanvallen met hetzelfde middel kan leiden tot toxiciteit vaker, maar niet 100% van de tijd,” Dr.Sosman opgemerkt. “Een hoogwaardig ongewenst voorval met één klasse van middelen sluit veilige toediening van de andere klasse niet uit.”
hoewel het aantal combinatietherapieën toeneemt, vormen toxiciteiten de belangrijkste barrière voor een effectievere combinatieimmunotherapie, waardoor een soort “synergistische toxiciteit” ontstaat, zei Dr.Sosman. Ongeveer 60% van de combinaties wordt geassocieerd met graad 3 en 4 toxiciteit.”Zeldzame toxiciteiten zoals myositis of neurotoxiciteit, die levensbedreigend kunnen zijn, zijn van ernstige zorg, deelde Dr. Sosman. Echter, dergelijke sterfgevallen zijn zeldzaam, merkte hij op, optreden ” bij minder dan 1% van de patiënten.”
ten slotte wees Dr. Sosman op het belang van multidisciplinaire zorg. “Je hebt een groep internisten nodig met wie je bekend bent, zoals in GI, pulmonale geneeskunde, endocrinologie en neuro-oncologie, om je te helpen deze toxiciteiten te beheersen.”
DISCLOSURE: Dr. Seiwert heeft honoraria ontvangen van AstraZeneca, Merck en Bristol-Myers Squibb; AstraZeneca, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, Nanobiotix, Celgene, Innate Pharma, Merck, Bristol-Myers Squibb en Aduro Biotech; heeft institutionele onderzoeksfinanciering ontvangen van Merck, Bristol-Myers Squibb en Jounce Therapeutics; en heeft reis-/accommodaties/uitgaven ontvangen van Merck, Bristol-Myers Squibb, Innate Pharma, Nanobiotix, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, AstraZeneca en Celgene. Dr. Sosman heeft honoraria ontvangen van en is consultant voor Genentech en MSD.
1. Seiwert T: Immunotherapie voor recidiverende / gemetastaseerde hoofd-halskanker. 2018 Lurie Cancer Center Multidisciplinair Hoofd & Nek Symposium. Gepresenteerd Op 11 November 2018.
2. Sosman J: vooruitgang in immunotherapie voor kanker. 2018 Lurie Cancer Center multidisciplinair Hoofd-Halssymposium. Gepresenteerd Op 11 November 2018.
3. Sosman J: behandeling van bijwerkingen met immunotherapie. 2018 Lurie Cancer Center multidisciplinair Hoofd-Halssymposium. Gepresenteerd Op 11 November 2018.
4. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al: KEYNOTE-048: Fase III-onderzoek naar eerstelijns pembrolizumab voor recidiverend / gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied. 2018 ESMO Congres. LBA8_PR. Gepresenteerd Op 22 Oktober 2018.
