discussie
verschillende groepen hebben de relatie tussen contrastoverdrachtcoëfficiënt en tumorgraad bij gliomen bestudeerd met behulp van MR-beeldvorming (2, 10, 11, 31). De resultaten van deze studies lijken tegenstrijdig, en zorgvuldig overzicht toont een brede variatie in beeld acquisitie protocollen, beeldanalyse technieken, en statistische analyse benaderingen. Het is belangrijk om te proberen de oorzaken van deze verschillen op te helderen, omdat de mogelijke rol van overdrachtscoëfficiënt metingen in de klinische praktijk onduidelijk blijft.
in de huidige studie hebben we een farmacokinetisch model gebruikt dat gebaseerd is op de eerste passage van de contrastbolus zoals beschreven door Li et al (22, 33). Het model is gebaseerd op temporele veranderingen in berekende contrastconcentratie afgeleid van T1-gewogen gegevens en maakt gebruik van een ontleding van de gemeten gegevens om relatieve bijdragen van intravasculair en extravasculair contrast in elke pixel te identificeren. De ontledingsstap-samen met de vermindering van het aantal aanpassingsvariabelen die in de fasen van de curve—aanpassing worden toegepast–maakt het model zeer reproduceerbaar en stabiel tot grote variaties in de signaalintensiteit-ruisverhouding. De reproduceerbaarheid van het model wordt verder verbeterd door het schalen van de waargenomen arteriële inputfunctie piek om een eerste orde correctie voor variaties van signaalintensiteit veroorzaakt door lokale stroom artefacten te verstrekken. Een belangrijk nadeel is de inherente aanname dat er tijdens de eerste passage van de contrastbolus geen terugstroom van contrast van het EES naar het plasma zal optreden. Dit is niet waar in weefsels met een zeer hoge endotheliale permeabiliteit (>0,2 minuten−1) en een onderschatting van de waarden van de overdrachtscoëfficiënt vindt plaats boven deze Geschatte drempelwaarde (35). In de huidige studie werden in geen enkel individueel geval waarden van deze omvang waargenomen, en daarom kunnen we redelijkerwijs verwachten dat de gemeten waarden van de transfercoëfficiënt en CBV representatief zijn voor echte weefselwaarden. De output van de analyse is matched kwantitatieve parametrische kaarten van Ktrans en CBV.
we hebben ervoor gekozen om alle weefsels binnen de versterkende component van de tumor te onderzoeken voor deze studie en om zowel de mediane waarde van de parametrische variabelen geëxtraheerd uit de tumor als hun 95e percentielwaarden te onderzoeken. Het gebruik van 95e percentiel waarden erkent het feit dat veel distributies vertonen een significante scheef met een staart aan de rechterkant van de distributie (dat wil zeggen, een overmaat van hoge waarden), die vermoedelijk een toename van de gemeten parameters in een kleine sub-populatie van pixels vertegenwoordigt. Het gebruik van de 95e percentielwaarde helpt bij het identificeren van distributies waarbij de mediaanwaarde niet significant wordt gewijzigd, maar de aanwezigheid van kleine aantallen pixels met verhoogde waarden geeft aanleiding tot een grote scheeftrekking in de verdeling (36).
in deze studie hebben we een nauwe correlatie aangetoond tussen metingen van CBV en Ktrans. Deze correlatie kan worden voorspeld omdat Ktrans niet alleen direct wordt beïnvloed door endotheliale permeabiliteit oppervlakte product, maar ook door de bloedstroom. Alle parametrische variabelen onderscheidden tussen hoog-en laaggradige tumoren en logistieke regressieanalyse toonde aan dat Ktrans (95%) en CBV onafhankelijk gerelateerd waren aan graad. Optimale differentiatie tussen hoog-en laag-grade tumoren werd verkregen door het gebruik van een discriminant functie, die correct geclassificeerd 94,9% van de gevallen. Vergelijking van de waarden tussen alle tumorgraden toonde aan dat alleen CBV en CBV(95%) significant verschilden tussen de gradaties III en IV. Discriminant analyse toonde opnieuw aan dat zowel Ktrans (95%) als CBV significante onafhankelijke voorspellers van gradaties waren, maar de classificatienauwkeurigheid was slecht.
een mogelijk probleem met de huidige studie is dat alle patiënten met hooggradige tumoren werden afgebeeld na aanvang van de behandeling met steroïden, wat bedoeld is om het endotheel te stabiliseren en bijgevolg naar verwachting de gemeten waarden van Ktrans te verlagen. In de praktijk, is dit onmogelijk te vermijden en is ook een potentiële zwakheid in andere studies geweest omdat steroid therapie algemeen bij diagnose wordt begonnen. De effecten van steroid therapie, echter, zou worden voorspeld om de gemeten Ktrans verminderen en verminderen of afschaffen van de sterkte van de relatie tussen Ktrans en rang die we hebben beschreven.
veel studies hebben een verband aangetoond tussen CBV en tumorkwaliteit door gebruik te maken van gevoeligheidscontrast-versterkte (T2*-gewogen) technieken, en ondanks variaties in methodologie, zijn deze publicaties grotendeels in overeenstemming met de (3, 5, 7, 8, 12, 19, 20, 23, 31, 36, 37). In eerdere publikaties over het verband tussen graad en transfercoëfficiënt zijn zeer uiteenlopende bevindingen beschreven. De eerste studie, gepubliceerd in 2000, gebruikte een lage temporele resolutie (26 seconden) T1-gewogen acquisitie (11). De analyses van dynamische gegevens waren gebaseerd op veranderingen in de signaalintensiteit en er werd tijdens het onderzoek geen poging gedaan om de T1-waarden bij baseline te corrigeren of de veranderingen in de contrastconcentratie te berekenen. De onderzochte gebieden omvatten al het versterkende weefsel binnen de tumor en vonden significante verschillen in permeabiliteit tussen alle paren van rangen en een hoge correlatie tussen rang en permeabiliteit (r = 0,76). Deze studie toonde geen statistisch verschil in fractioneel bloedvolume tussen graden, hoewel er een zwakke correlatie was (r=0,39). Er zijn 2 significante potentiële methodologische problemen met deze analysetechniek (11). Ten eerste het gebruik van variaties in de signaalintensiteit in plaats van de berekening van veranderingen in de contrastconcentratie en ten tweede het gebruik van een zeer lage temporele resolutie. De relatie tussen de concentratie van contrastmiddelen en de signaalintensiteit op T1-gewogen beelden is niet lineair (38). Dit is vooral problematisch in gebieden met een zeer hoge concentratie waar de signaalintensiteit aanzienlijk lager zal zijn dan verwacht zou worden met een lineaire relatie. De gebruikte vorm van arteriële inputfunctie kan gebrekkig zijn geweest, omdat hoge concentraties typisch in grote vaten worden gezien zodat het gebruik van veranderingen van de signaalintensiteit om een arteriële inputfunctie te verstrekken waarschijnlijk systematisch de contrastveranderingen die in de vasculaire boom plaatsvinden overschatten. Bovendien werd het contrastmiddel toegediend als een kortdurende bolus met een kortere duur dan de bemonsteringstijd van de acquisitiesequentie. Dit maakt nauwkeurige meting van de piek arteriële contrastwaarde onmogelijk en kan leiden tot aanzienlijke variatie in gemeten arteriële inputfuncties (39). Men kan verwachten dat de combinatie van deze effecten een aanzienlijke variabiliteit zal veroorzaken, die de CBV-schattingen op onvoorspelbare wijze ernstig zou beïnvloeden, afhankelijk van de temporele relatie tussen de first-pass piek van de contrastconcentratie en het bemonsteringsinterval. Dit vertegenwoordigt een bron van grote willekeurige meetfouten in de schattingen van CBV en zou het gebrek aan correlatie tussen CBV en tumorkwaliteit kunnen verklaren. De verwachte fouten in de schattingen van de overdrachtscoëfficiënt als gevolg van deze reden zou veel kleiner zijn, zodat men zou verwachten dat een onderliggende relatie met rang zou worden ontdekt. Het falen van de studie om relaties aan te tonen tussen CBV en tumorkwaliteit is in tegenspraak met een groot aantal eerdere werkzaamheden die voornamelijk gebaseerd zijn op gevoeligheidsgebaseerde technieken die herhaaldelijk hebben aangetoond dat een dergelijke relatie bestaat. Het is mogelijk dat een werkelijke bijdrage van het CBV in de schatting van de overdrachtscoëfficiënt is verwerkt als gevolg van de gegevensverzameling met een lage temporele resolutie.
de tweede groep die specifiek de relatie tussen endotheliale permeabiliteit en graad behandelde, gebruikte een hoge temporele resolutie (1 seconde) T1-gewogen acquisitie en analyseerde de gegevens door een multicompartment farmacokinetisch model toe te passen op de berekende gegevens over de concentratie van contrastmiddelen (2, 40). De analyse omvatte al tumorweefsel, met inbegrip van niet-versterkende componenten, en veroorzaakte parametrische beelden van de variabelen. De analyse was gebaseerd op histogram verdeling in individuele pixels binnen de tumor en specifieke gemeten waarden van individuele parameters werden niet gepresenteerd; echter, de auteurs stelden dat er een sterke discriminatieve relatie tussen schattingen van CBV en rang die kunnen worden gebruikt om individuele tumoren te classificeren met behulp van willekeurige drempels. In deze studie van 24 gliomen resulteerde het definiëren van elke tumor met >5% voxels met waarden >5% CBV als graad III en elke tumor met >7% voxels met waarden >8% CBV als graad IV in 83% van de gevallen die correct werden geclassificeerd. Er was echter geen verband tussen permeabiliteitsgerelateerde parameters en graad. Dit kan te wijten zijn aan het feit dat het model dat op de gegevens werd toegepast niet-standaard was en dat de gebruikte vorm van arteriële inputfunctie gebrekkig was, zonder bewijs van een first-pass piek.In 2002 bestudeerden Provenzale et al (10) 22 patiënten met glioom aan de hand van een T2-gewogen dynamische spin-echo-sequentie met een temporele resolutie van 1,5 seconden. De gegevens werden geanalyseerd met behulp van een model dat eerder door Weisskoff (25) werd beschreven om parametrische kaarten van de overdrachtscoëfficiënt te produceren. De gegevens werden geanalyseerd door de tumor met veelvoudige gebieden van belang te bemonsteren om een gemiddelde en de hoogste meetbare waarde van de overdrachtscoëfficiënt te vinden. Deze auteurs toonden significante verschillen in overdrachtscoëfficiënt tussen lage en hooggradige tumors met het grootste verschil wordt gezien in maximumwaarden (P=.018). Dit leverde een positieve voorspellende waarde op van 90% en een negatieve voorspellende waarde van 75% voor een overdrachtscoëfficiënt van 0,03. De auteurs maten noch reageerden op de effecten van het bloedvolume. Helaas is de nauwkeurigheid van de ontleding van intra – en extravasculaire contrastmiddel bijdragen van T2*-gewogen dynamische dataset gerelateerd aan de extractiesnelheid van contrastmiddel in het tumorweefsel. In de aanwezigheid van grote extractiefracties verwachten de oorspronkelijke auteurs dat het model minder geschikt is (25). De aanwezigheid van significante T1-bijdragen aan de signaalintensiteit vertegenwoordigt het slechtste scenario waarbij delen van de tumor met zeer permeabele capillaire bedden significante T1-gerelateerde verbetering vertonen tijdens de eerste passage van de contrastbolus (41). Weisskoff et al suggereerden dat in dergelijke gevallen het gebruik van technieken om T1-gerelateerde verbetering te minimaliseren nodig zou zijn om de contrastmiddellekkage agressiever te corrigeren (25). In feite de oorspronkelijke beschrijving van de techniek gebruikte pre-enhancement technieken om T1-gerelateerde effecten te verminderen en de auteurs suggereerden dat een hogere dosis pre-enhancement nodig zou kunnen zijn wanneer contrast extractie fractie hoog was. In de studie van Provenzale et al, werd geen pre-verbetering gebruikt zodat T1-effecten moeten worden verwacht en naar verhouding groter zal zijn in hogere-grade tumoren waar lekkage waarschijnlijk hoger zal zijn (41). Dit zou het effect hebben van het verminderen van de schijnbare waarden van CBV terwijl het verhogen van de metingen van Ktrans in hoogwaardige, versterkende, tumoren.
het meest recente onderzoek naar de relatie tussen microvasculaire parameters en tumorgraad bij gliomen werd gepubliceerd in 2004 (31). Deze grote studie met 73 patiënten met primaire gliomen gebruikte een hoge temporale resolutie (1 seconde) T2*-gewogen acquisitiesequentie. CBV-schattingen werden berekend met behulp van standaardtechnieken voor T2*-gewogen beelden, waarvan eerder is aangetoond dat ze sterke correlaties tussen CBV en grade produceren. Schattingen van de overdrachtscoëfficiënt (ktrans) werden gemaakt met behulp van een standaard 2-compartiment model toegepast op dezelfde gegevens. Metingen werden geëxtraheerd uit parametrische beelden door gebruik te maken van meerdere gebieden van belang gericht op gebieden van significante verbetering en de hoogste van 4 metingen werd geselecteerd. De auteurs toonden significante verschillen aan in CBV tussen alle paren van rangen, maar verschillen tussen Ktrans werden alleen gevonden tussen rangen II en III en rangen II en IV. er was een significante correlatie tussen CBV en rang (r=0,817) en een veel zwakkere relatie tussen KTRANS en rang (r = 0,266). Logistische regressie om voorspellers van hoog – versus laag-grade tumors te identificeren toonde alleen CBV significant voorspellend te zijn. Nogmaals, er zijn potentiële methodologische problemen in verband met de aanpak in deze studie. Het gebruik van T2 * -gewogen beeldvorming stelt opnieuw het probleem van concurrerende T1-gewogen effecten in het verbeteren van weefsel op zoals hierboven werden besproken (41). Nogmaals, werd geen poging gedaan om deze gevolgen door pre-verhoging of door het gebruik van reeksen te verminderen ongevoelig voor T1. Ten tweede wordt de verhoging van de schijnbare contrastconcentratie na het passeren van de bolus volledig toegeschreven aan het lekken van het contrastmiddel en houdt geen rekening met de mogelijkheid van residueel intravasculair contrast. In de praktijk erkennen de auteurs dat de bloedstroom zeer variabel en heterogeen kan zijn in een bepaald gebied van een tumor en dat Ktrans kan worden onderschat als extreem langzame stroom aanwezig is, zoals kan worden gezien in gebieden met lage perfusiedruk of kronkelende vaten. We hebben eerder de relatie onderzocht tussen tumorkwaliteit en de vroege contrastrecirculatiefase op T2*-gewogen beelden door gebruik te maken van een meting van de integraal van contrastconcentratie in de vroege recirculatiefase tot het regionale bloedvolume (36, 41). Deze relatieve recirculatieparameter toont duidelijke verhouding aan tumorrang in gliomas met verhoogde scheefheid van de distributie bij hogere rang, en wij schreven deze verhouding aan behoud van contrast binnen kronkelende slecht geperfuseerde schepen toe die typisch in hoogwaardige tumors worden gezien. Dit verhoogt de mogelijkheid dat sommige veranderingen in de vroege recirculatiefase bij T2*-gewogen acquisities niet alleen de permeabiliteit weerspiegelen, maar ook intravasculair contrast behouden.
hoewel het duidelijk is dat DCE-MR beeldvormingstechnieken in de klinische praktijk een grote belofte bieden, zijn er aanzienlijke problemen in verband met de implementatie en interpretatie ervan. Schatting van CBV van T2 * – gewogen beelden is een voorbeeld van een techniek die relatief robuust is voor beeld acquisitie protocol en analyse techniek met een groot aantal gepubliceerde werk over het algemeen blijkt goede overeenstemming. Complexere analysestrategieën impliceren onvermijdelijk een reeks veronderstellingen met betrekking tot de oorzaak van waargenomen veranderingen in de signaalintensiteit en de onderliggende fysiologische mechanismen die contrastdistributie en signaalintensiteitsvorming controleren. De hier beschreven studies tonen zeer uiteenlopende resultaten, bijna ongetwijfeld als gevolg van variaties in de methodologie. Er lijkt weinig twijfel over te bestaan dat er een sterke relatie bestaat tussen CBV en tumorgraad bij gliomen, omdat er een grote hoeveelheid gepubliceerd werk is dat is afgeleid van zowel T2*- als T1-gewogen gegevens (5-8, 19, 42-44). Deze studies maken gebruik van directe meting van CBV door integratie van de tijdscurve van de contrastconcentratie, en dezelfde methode werd met vergelijkbare resultaten gebruikt in de hierboven beschreven Rechtsstudie et al. (31). De huidige studie en het werk van Ludeman et al (2, 40) gebruikten farmacokinetische modellering van T1-gewogen gegevens en waren ook in staat om deze relatie aan te tonen. De relatie tussen Ktrans en grade blijft minder duidelijk. De studies van Ludemann et al (2, 40) hebben geen verband aangetoond tussen ktrans en grade, en de studie van de rechten et al (31) hebben slechts een zwak verband aangetoond; echter, zowel de huidige studie als de studie beschreven Provenzale et al (10) identificeerden Ktrans als een significante discriminatie tussen hoog – en laaggradige gliomen. Elk van de weergave en analysetechnieken die in deze Vorige studies worden aangewend wordt geassocieerd met specifieke potentiële nadelen. Dit geldt ook voor de techniek die we hebben gebruikt, waarvan bekend is dat ze Ktrans onderschat waar de contrastextractie fractie hoog is. De methode is echter uitgebreid getest, zowel door vaststelling van reproduceerbaarheidscoëfficiënten als door Monte Carlo–modellering om de omvang van fouten te identificeren die worden veroorzaakt door het gebruik van gegevens met een lage signaalintensiteit naar ruis en door de veronderstellingen in de modellering zelf (22, 33, 35). De studies suggereren dat binnen het gemeten bereik van Ktrans dat in de huidige studie is geïdentificeerd, kan worden verwacht dat het model accuraat en reproduceerbaar is. De techniek biedt ook belangrijke voordelen, omdat de gegevensverzameling kan worden uitgevoerd in minder dan een minuut en kan worden gebruikt in combinatie met een adem-hold techniek (45).
concluderend, hebben we sterke relaties aangetoond tussen zowel CBV en Ktrans en histologische graad in gliomen. Hetzij de meting, hetzij een combinatie van de 2, toont een goed discriminatief vermogen bij het onderscheiden van lage en hoogwaardige tumoren met diagnostische gevoeligheid en specificiteit >90%. De identificatie van rang III en rang IV tumors is vrij slecht, met kenmerkende gevoeligheid van slechts 68% en specificiteit van 62%. We hebben ook de oorzaken van kennelijke discrepanties tussen eerdere studies verduidelijkt door een zorgvuldige herziening van hun experimentele benaderingen. Deze studie geeft aan dat Ktrans belangrijke en onafhankelijke informatie verstrekt over tumorbiologie en microvasculaire structuur die de verdere ontwikkeling en het gebruik van deze complexere analyseprotocollen ondersteunt.
