k-Ras mutaties bij niet-kleincellig longcarcinoom: prognostische en voorspellende waarde

Abstract

niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is een heterogene ziekte als gevolg van de aanwezigheid van verschillende klinisch relevante moleculaire subtypes. Tot op de dag van vandaag zijn verschillende biologische gebeurtenissen geïdentificeerd in longadenocarcinoom, waaronder epidermale groeifactor receptor (EGFR) mutaties en anaplastisch lymfoom kinase (ALK) translocaties, die nieuwe hoop bieden aan patiënten met gemetastaseerde ziekte. Helaas, in ongeveer 50% van de adenocarcinomen en voor degenen met k-RAS mutaties, de meest voorkomende mutatie in Kaukasische long adenocarcinomen, tot nu toe geen specifiek geneesmiddel aangetoond werkzaamheid. De genen van het rattensarcoom (RAS), met inbegrip van H-RAS, K-RAS, en N-RAS, coderen een familie van proteã nen die celgroei, differentiatie, en apoptosis regelen. De mutaties van K-RAS zijn aanwezig in 20-30% van NSCLC en komen het meest voor, maar niet uitsluitend, in adenocarcinoomhistologie en levenslange rokers. Hoewel k-RAS-mutaties bij patiënten met colorectale kanker een gevalideerde negatieve voorspellende biomarker vormen voor behandeling met anti-EGFR monoklonale antilichamen, blijft hun rol bij de selectie van specifieke behandeling voor NSCLC-patiënten ongedefinieerd. Doel van dit artikel is het kritisch analyseren van de prognostische en voorspellende waarde van k-RAS mutaties in NSCLC.

1. Inleiding

in 2011 blijft niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) wereldwijd de belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfte, met meer dan een miljoen sterfgevallen per jaar . De therapeutische vooruitgang is het laatste decennium uitgeschreven, maar de mediane overleving voor patiënten in vergevorderd stadium is nog steeds teleurstellend . NSCLC is verantwoordelijk voor 80% van de longtumoren, waaronder adenocarcinoom in 35-40% van de gevallen, plaveiselcelcarcinoom in 25-30% en grootcelcarcinoom in 10-15%. Jarenlang behandelden we metastatische NSCLC met dezelfde regimes, ongeacht klinische of biologische kenmerken. Tegenwoordig lijkt histologie een relevante parameter voor het bepalen van het beste regime, met nieuwe middelen, zoals pemetrexed en bevacizumab, die alleen effectief en veilig zijn in niet-plaveiselpopulaties . In de afgelopen jaren heeft de verbetering van de kennis van de biologie van longkanker geleid tot identificatie van moleculaire gebeurtenissen die cruciaal zijn voor de overleving van tumorcellen. De overleving van kankercellen kan afhangen van de expressie van een single-mutant oncogeen volgens een model genaamd “oncogeenverslaving” . Bij NSCLC zijn een aantal drijvende mutaties geïdentificeerd, waaronder epidermale groeifactor receptor (EGFR) mutaties, KRAS mutaties, HER2 mutaties en EML4-ALK translocaties. Sinds hun identificatie in 2004 zijn activerende EGFR-genmutaties naar voren gekomen als de meest relevante voorspeller van respons op een klasse van verbindingen, de EGFR-tyrosinekinaseremmers (EGFR-TKIs) gefitinib en erlotinib. Zes gerandomiseerde fase III-onderzoeken toonden aan dat patiënten met activerende EGFR-mutaties meer baat hebben bij EGFR-TKI ‘ s dan bij standaard chemotherapie op basis van platina, ten minste in termen van responspercentage (RR), progressievrije overleving (PFS), toxiciteitsprofiel en kwaliteit van leven . Gerandomiseerde fase III studies in de onderhoudssetting (SATURN en ATLAS), in tweedelijns versus chemotherapie (INTEREST en TITAN) en versus placebo (BR21) bevestigden de hoge werkzaamheid van EGFR-TKI ‘ s in de aanwezigheid van activerende EGFR mutaties . Bij patiënten met een EGFR-mutatie vertegenwoordigen gefitinib of erlotinib vandaag de dag de beste therapeutische optie, ongeacht de behandellijn. Niettemin toonden grote gerandomiseerde klinische onderzoeken aan dat erlotinib een bescheiden voordeel kon opleveren, zelfs in de EGFR wild-type populatie .

daarom is een relevant probleem in de klinische praktijk de identificatie van EGFR wild-type patiënten die baat zouden kunnen hebben of uitgesloten zouden kunnen worden van een EGFR-TKI-therapie. Helaas, op dit moment, is er geen enkele biomarker die kan worden gebruikt voor het uitsluiten van de behandeling aan een patiënt, met inbegrip van k-RAS-mutaties . Hoewel k-RAS-mutaties bij colorectale kanker de nuttigste biomarker zijn voor het selecteren van patiënten die kandidaat zijn voor behandeling met anti-EGFR monoklonale antilichamen, cetuximab of panitumumab, is de rol van k-RAS bij NSCLC als prognostische of voorspellende marker minder gedefinieerd . Het doel van dit artikel is om de rol van k-RAS mutaties in NSCLC te analyseren.

2. RAS-mutaties bij NSCLC

de RAS-genfamilie omvat H-RAS, K-RAS en N-RAS en codeert voor membraangebonden 21-KD guanosine-trifosfaat – (GTP -) bindende eiwitten die celgroei, differentiatie en apoptose reguleren door interactie met meerdere effectoren, waaronder mitogen-geactiveerd proteïne kinase (MAPK), fosfoinositide 3-kinase (PI3K) en signaaltransducer en activator van transcriptie (STAT) cascades (figuur 1). De PROTEÃ nen van RAS verwerven transformerend potentieel wanneer een puntmutatie in het gen een aminozuur op positie 12, 13 of 61 vervangt . Deze veranderingen leiden tot vormen van RAS met verminderde GTPase activiteit, veroorzakend een constitutieve activering van RAS signalerende weg. Mutaties in het k-RAS-gen komen vaak voor bij NSCLC , vaker (20-30%) bij adenocarcinoom en minder vaak (ongeveer 7%) bij plaveiselcelcarcinoom . Bij NSCLC omvat de overgrote meerderheid van de k-RAS mutaties codons 12 of 13 en worden ze meestal geassocieerd met een geschiedenis van tabaksgebruik . De mutatiefrequentie van K-RAS varieert tussen verschillende etnische groepen, met lagere frequentie waargenomen onder Aziaten en hogere frequentie onder Afro-Amerikanen in vergelijking met witte Kaukasiërs . Recentelijk zijn k-RAS mutaties gedetecteerd bij een significant deel van nooit roker NSCLC patiënten, met een incidentie tot 15% . In tegenstelling tot EGFR-mutaties, die vaker voorkomen bij nooit rokers, kan de aanwezigheid van een k-RAS-mutatie dus niet worden voorspeld op basis van de rookgeschiedenis alleen.

figuur 1

Ras activering / deactivering cyclus door GEF (guanine uitwisseling factoren) en GAP (GTPase activerende proteã nen).

3. K-RAS mutatie als prognostische Biomarker

de rol van k-RAS mutaties als prognostische factor bij NSCLC blijft controversieel. Hoewel sommige studies een potentieel negatief prognostisch effect suggereerden, bevestigden andere studies geen negatieve invloed op de overleving van individuen die een k-RAS-mutatie hadden. Er zijn meer dan 50 studies gepubliceerd met verschillende methoden voor k-RAS-tests en met tegenstrijdige resultaten (Tabel 1). In een aanvullende studie van JBR.10 trial, een fase III trial van adjuvante chemotherapie versus observatie in resected NSCLC, van de 450 geanalyseerde gevallen, vertoonde 26% een k-RAS mutatie . In de groep patiënten die niet met chemotherapie werden behandeld, waren k-RAS mutaties niet prognostisch voor overleving (𝑃=0,4). In de e4592-studie, een andere fase III-studie van adjuvante chemotherapie versus observatie in resected NSCLC, was 24% van de 184 beoordeelde tumoren positief voor k-RAS-mutaties . De mediane overleving van gemuteerde en wild-type patiënten was niet statistisch verschillend (30 en 42 maanden resp. 𝑃=0.38). Graziano et al. onderzocht het prognostische effect van k-RAS mutaties in stadium I en II resected NSCLC . In de gehele populatie werd geen statistisch verschil gevonden in OS voor k-RAS-mutaties-positieve en negatieve patiënten (𝑃=0,33). Keohavong et al. er werd geen verband gevonden tussen k-RAS-mutatie en overleving bij 173 patiënten met adenocarcinoom en adenosquame NSCLC . In een andere studie, Lu et al. evalueerde de prognostische rol van een panel van zes biomarkers, waaronder k-RAS mutaties, in volledig geresecteerde Fase I NSCLC . Patiënten werden minimaal 5 jaar gevolgd; K-RAS mutaties werden gedetecteerd in 34% van de monsters en werden niet geassocieerd met totale overleving (𝑃=0,517). Omgekeerd rapporteerden Slebos een reeks van 69 chirurgisch behandelde adenocarcinomen van de long, waarbij k-RAS codon-12 puntmutaties resulteerden in een negatieve prognostische factor voor ziektevrije overleving (𝑃=0,038) en totale overleving (𝑃=0,002) . Dit verschil was ook consistent na aanpassing voor factoren zoals Stadium, tumorgrootte en differentiatie. In een prospectieve reeks van 365 patiënten met een resected vroeg stadium NSCLC die werden behandeld in het Massachusetts General Hospital, werden k-RAS mutaties alleen gevonden bij rokers en werden ze geassocieerd met slechtere overleving (𝑃=0,009, log-rank test) alleen in stadium I ziekte, maar niet in de hele populatie . In een Japanse studie, Fukuyama et al. onderzocht 159 gevallen van NSCLC voor mutatie bij codon 12 van het k-RAS gen en vond 6,9% van de gemuteerde patiënten . De k-RAS-mutatiepositieve groep had een slechtere overleving dan de k-RAS-negatieve groep (𝑃<0,05). In een andere Japanse studie, werden k-RAS mutaties gedetecteerd in 8.3% van 144 patiënten . Het OS-percentage van NSCLC-patiënten met wild-type K-RAS was beter dan dat van patiënten bij wie tumoren mutaties van K-RAS vertoonden (𝑃=0,033). Miyake et al. analyseerde tumorweefsel van 187 NSCLC-patiënten, waaronder 8% een k-RAS-mutatie vertoonde . In dit onderzoek hadden patiënten met wild-type K-RAS een significant betere overlevingskans dan patiënten met mutant K-RAS (𝑃=0,0369). In een andere studie Marks et al. evalueerde de prognostische rol van EGFR en K-RAS in 296 resected long adenocarcinomen . Patiënten werden gestratificeerd op EGFR-en K-RAS-mutatie, k-RAS-mutatie of afwezigheid van EGFR-en K-RAS-mutatie. In afwezigheid van gerichte therapieën was de OS gedurende 3 jaar 90%, 76% en 66% voor patiënten met respectievelijk EGFR-mutaties, EGFR/k-RAS wild type en K-RAS-mutaties. Het verschil in overleving tussen EGFR-gemuteerde groep en K-RAS-gemuteerde groep was statistisch significant (𝑃=0,009). In 2005 toonde een systematische review en meta-analyse van 28 studies met in totaal 3620 patiënten aan dat de aanwezigheid van k-RAS mutaties een significant slechtere prognose geeft, met een gecombineerde HR van 1.35 voor OS in het random effect model . In een subgroepanalyse volgens histologie resulteerde k-RAS-mutatie in een statistisch significante prognostische factor voor overleving alleen voor adenocarcinoom (HR 1,59).

beschikbare gegevens suggereren dat k-RAS mutaties een negatieve prognostische factor vertegenwoordigen, met name bij patiëntenpopulaties met een hoge incidentie van EGFR mutaties, zoals bij adenocarcinoom en bij Aziatische patiënten. Een mogelijke verklaring is dat er bij adenocarcinoom en bij Aziatische patiënten een hoge incidentie is van EGFR-mutaties die als een positieve prognostische factor worden beschouwd. In feite, in de studie uitgevoerd door Marks et al. Was OS significant slechter bij longadenocarcinomen met k-RAS mutaties in vergelijking met patiënten met EGFR mutaties .

4. K-RAS-mutatie als voorspellende Biomarker

4.1. Chemotherapie

recente gegevens suggereren dat k-RAS mutaties de uitkomst van NSCLC patiënten die chemotherapie krijgen kunnen beïnvloeden (Tabel 2). In de adjuvante setting suggereerden gegevens uit de jbr10-studie geen voordeel van adjuvante chemotherapie bij k-RAS gemuteerde patiënten (HR 0,95, 𝑃=0,87) . In de gepoolde LACE-BIO-analyse werd de prognostische en voorspellende rol van k-RAS mutaties onderzocht bij 1751 patiënten behandeld met adjuvante chemotherapie . Onder Evalueerbare patiënten, 304 (19.7%) bevatte k-RAS mutaties zonder effect op overleving (HR 1,18, 𝑃=0,09).

verschillende studies onderzochten de invloed van k-RAS mutaties op de gevoeligheid voor chemotherapie in gevorderd NSCLC. Camps et al. analyse van de k-RAS status in plasmamonsters van 308 gevorderde NSCLC patiënten behandeld met cisplatine en docetaxel. Er werd geen verschil gevonden in PFS (5,4 versus 5,7 maanden, 𝑃=0,2) of OS (10,0 versus 9,0 maanden, 𝑃=0,5) tussen k-RAS wild-type en k-RAS mutant patiënten . Een andere studie analyseerde met terugwerkende kracht 162 chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd/gemetastaseerd NSCLC die eerstelijns chemotherapie kregen . De aanwezigheid van k-RAS mutaties had geen invloed op de respons op chemotherapie (RR, 26,5% voor k-RAS wild type versus 25% voor k-RAS mutant; 𝑃=0.87) noch tijd tot progressie (ttp, 4,2 maanden voor k-RAS mutant versus 4,7 maanden voor k-RAS wild type; 𝑃 = 0,42). Verder werd er geen significant verschil in overleving gevonden tussen k-RAS wild type en k-RAS gemuteerde patiënten (14,5 versus 18,5 maanden voor respectievelijk mutaties positieve en wild-type k-RAS patiënten; 𝑃=0,52).Over het geheel genomen wijzen deze gegevens erop dat k-RAS mutaties geen rol spelen bij de voorspelling van de respons op standaard chemotherapie bij NSCLC en daarom dient een dergelijke test niet te worden gebruikt in de klinische praktijk.

4.2. EGFR-TKIs

K-RAS is een kritische stroomafwaartse effector van de EGFR-route (Figuur 2). Daarom is er een biologische grondgedachte die de hypothese ondersteunt dat NSCLC tumoren met k-RAS mutaties intrinsiek resistent zijn tegen EGFR-gerichte therapieën. In feite, kunnen de veranderingen in dit gen constitutieve activering van het kinase veroorzaken die de remming van EGFR het signaleren kan overrulen. Initiële studies in kleine cohorten van NSCLC toonden een gebrek aan respons op EGFR-TKI ‘ s bij patiënten met k-RAS-mutaties . Giaccone et al. analyseerde de k-RAS-status bij patiënten behandeld met frontline erlotinib en vond dat geen van de 10 gemuteerde patiënten reageerde op anti-EGFR-behandeling . Geen respons op erlotinib werd gemeld in een ander fase II-onderzoek bij oudere patiënten. In dit onderzoek werden weefselmonsters van 41 patiënten geanalyseerd op k-RAS mutaties en alle 6 geïdentificeerde gemuteerde patiënten waren refractair voor erlotinib . Pao et al. onderzocht de rol van k-RAS mutaties in 60 longadenocarcinomen behandeld met gefitinib of erlotinib; K-RAS mutaties werden geïdentificeerd bij 9 (24%) van de 38 patiënten refractair voor beide geneesmiddelen, terwijl er geen mutatie werd gevonden bij 21 gevoelige patiënten . Een retrospectieve analyse van k-RAS mutaties bij patiënten behandeld met EGFR-TKIs werd uitgevoerd door Massarelli et al. In dit onderzoek hadden 16 (22,8%) van de 70 patiënten een k-RAS-mutatie en alle patiënten (100%) hadden een progressieve ziekte tijdens de behandeling . Deze studies suggereerden een verband tussen k-RAS mutaties en een afwezigheid van respons op EGFR-TKI ‘ s. Meer recent toonden twee meta-analyses aan dat de aanwezigheid van k-RAS mutaties geassocieerd werd met een gebrek aan respons op EGFR-TKI ‘ s bij NSCLC patiënten . Niettemin waren beide meta-analyses onvoldoende om de associatie tussen k-RAS-status en PFS en OS te bepalen.

Figuur 2

EGFR signaalweg.

in Tabel 3 worden gegevens gerapporteerd over de mutatiestatus van K-RAS en de relatie met overleving in Fase III-onderzoeken met anti-EGFR-therapie. In de TRIBUTE-studie, waarin chemotherapie en chemotherapie plus erlotinib werden vergeleken, hadden patiënten met k-RAS-mutaties een significant kortere overleving wanneer ze werden behandeld met chemotherapie plus Erlotinib, wat wijst op een mogelijk schadelijk effect van TKI ‘ s bij patiënten met dergelijke mutaties . De BR.Studie, waarin erlotinib versus placebo in de tweede – en derdelijnsetting werd geëvalueerd, toonde een overlevingsvoordeel voor erlotinib in de totale populatie (6,7 versus 4,7 maanden, HR 0,70; p < 0,001) . Tweehonderd zes monsters waren beschikbaar voor k-RAS analyse en in 16% van de gevallen werd een k-RAS mutatie gedetecteerd. In het Cox-model suggereerde de interactie tussen k-RAS-mutatiestatus en behandeling een gebrek aan voordeel van erlotinib bij patiënten met mutaties (𝑃<0,09). Belangrijk is dat bij multivariate analyse de aanwezigheid van k-RAS mutatie niet voorspellend was voor een differentieel behandelingseffect (𝑃=0,13) .

een potentieel voordeel in overleving dat door erlotinib bij k-RAS gemuteerd NSCLC werd veroorzaakt, is gemeld in het SATURN-onderzoek, een grote fase III-studie waarbij 889 patiënten die na eerstelijns chemotherapie geen progressie vertoonden, gerandomiseerd werden naar erlotinib of placebo als onderhoudsbehandeling . Vierhonderd drieennegentig (55,4%) tumormonsters werden geanalyseerd voor k-RAS-mutaties. Patiënten behandeld met erlotinib ondervonden langere PFS ongeacht de k-RAS-mutatiestatus, met een marginale, zelfs als niet significante overlevingsverbetering in de k-RAS-mutatiepopulatie (HR 0,79). Een ander onderhoudsonderzoek, het ATLAS-onderzoek, evalueerde de onderhoudsbehandeling met bevacizumab plus placebo of erlotinib bij patiënten met gemetastaseerde NSCLC die geen progressie vertoonden na 4 cycli op platina gebaseerde chemotherapie. De toevoeging van erlotinib verminderde significant het risico op progressie (HR 0,72), met het hoogste voordeel dat werd waargenomen bij de EGFR-gemuteerde patiënten . Analyse van k-RAS mutaties toonde langere PFS aan voor k-RAS wild type patiënten behandeld met bevacizumab/erlotinib (HR 0,66, log-rank 𝑃=0,0105) maar geen verschil voor k-RAS-mutant patiënten (HR 0,92, log-rank 𝑃=0.76) tussen de twee armen. Tot slot, in het INTEREST-onderzoek, een grote fase III-studie waarin gefitinib en docetaxel als tweedelijnstherapie bij gemetastaseerd NSCLC werden vergeleken, had 18% van de patiënten k-RAS-mutaties . Er werden geen verschillen in PFS en responspercentages waargenomen in beide behandelingsarmen volgens de k-RAS-status, zonder bewijs van enig differentieel overlevingseffect (𝑃=0,51).

daarom kan, hoewel patiënten met een k-RAS-mutatie niet reageren op EGFR-TKI ‘ s, een minimaal overlevingseffect niet worden uitgesloten. Om deze reden wordt momenteel het testen van K-RAS niet aanbevolen voor het uitsluiten van een EGFR-TKI-therapie bij een NSCLC-patiënt.

4.3. Anti-EGFR monoklonaal antilichaam

een tweede strategie gericht op het remmen van de EGFR-signalering is het gebruik van monoklonale antilichamen die het extracellulaire domein van de receptor binden. Twee grote fase III-onderzoeken onderzochten de combinatie van cetuximab, een humaan-muriene chimerische anti-EGFR IgG monoklonaal antilichaam, met chemotherapie versus chemotherapie alleen . In het FLEX-onderzoek werden 1125 patiënten met EGFR-expressie in gevorderd NSCLC gerandomiseerd naar eerstelijns cisplatine/vinorelbine met of zonder cetuximab . De toevoeging van cetuximab aan chemotherapie leidde tot een significante maar klinisch marginale verbetering van de overleving (11,3 versus 10 maanden, HR 0,87, 𝑃=0,044) met een verhoogd risico op toxiciteit, in het bijzonder febriele neutropenie. Vergelijkbare resultaten werden waargenomen in het BMS099-onderzoek, een fase III-onderzoek waarbij 676 chemonaïve NSCLC-patiënten willekeurig werden toegewezen aan carboplatine plus een taxaan versus hetzelfde chemotherapieregime plus cetuximab . Met name werden de patiënten in het onderzoek opgenomen, ongeacht de EGFR-expressie. Hoewel een niet-significante trend naar langere overleving werd gemeld (9,6 versus 8,3 maanden HR 0,89, 𝑃=0,17), werd het primaire eindpunt van verbeterde PFS in de cetuximab-arm niet bereikt (4,4 versus 4,2 maanden, 𝑃=0,2). Op basis van deze onderzoeksresultaten heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) onlangs de goedkeuring van cetuximab voor geavanceerde NSCLC afgewezen. Deze beslissing benadrukt duidelijk de behoefte aan biomarkers die nuttig zijn bij het selecteren van patiënten die mogelijk kandidaat zijn voor behandeling met cetuximab. Een recente biomarkeranalyse van FLEX trial heeft een overlevingsvoordeel aangetoond bij NSCLC-patiënten die EGFR overexpresteren, zelfs bij afwezigheid van een PFS-voordeel . Dit leidde tot een nieuwe indiening bij het EMA in maart 2011.

het ontbreken van voordeel van anti-EGFR monoklonale antilichamen bij patiënten met colorectale kanker met k-RAS mutaties is aangetoond . De status van k-RAS gen is onderzocht zelfs in Flex en BMS099 proeven. In het BMS099-onderzoek vertoonden k-RAS-mutantpatiënten die behandeld werden met cetuximab plus chemotherapie een trend in de richting van verbeterde PFS en OS dan patiënten die alleen behandeld werden met chemotherapie . Ook in het FLEX-onderzoek slaagden k-RAS-gentesten er niet in patiënten te identificeren die geen baat hadden bij cetuximab en lieten ze een vergelijkbare overleving zien tussen k-RAS-mutant-en wildtype-patiënten, ongeacht de behandeling .

deze resultaten tonen aan dat, in tegenstelling tot het geval van colorectale kanker, de negatieve voorspellende waarde van k-RAS mutaties in NSCLC onduidelijk blijft. Een mogelijke verklaring van de verschillende rol van k-RAS mutatie in Long-en colorectale kanker is onlangs voorgesteld. Danenberg et al. k-RAS mutatiestatus geanalyseerd in 2693 colorectale en Long specimens . Verrassend genoeg werden verschillende soorten k-RAS mutaties gedetecteerd bij Long-en colorectale kanker, met een significant overwicht van DNA k-RAS transversies bij NSCLC, waarschijnlijk gekoppeld aan blootstelling aan tabak. De verhouding van basetransversies tot transities was 3,27 versus 0,77 (𝑝<001) bij respectievelijk NSCLC en colorectale kanker. Met tabakscarcinogenese geassocieerde g>t transversies (codon 12 GGT>TGT plus GGT>GGT) vertegenwoordigden 61% van de k-RAS mutaties bij NSCLC en 39% bij colorectale kanker (𝑃<0,001). Het is mogelijk dat het verschillende mutatiepatroon en de biologische functie bijdragen tot verschillen in voorspellende waarde voor behandeling met cetuximab tussen NSCLC en colorectale kanker.

5. Conclusie

k-RAS-mutatietest is een gevalideerde biomarker in de klinische praktijk om het resultaat van anti-EGFR-behandeling bij colorectale kanker te voorspellen. In een significante fractie van NSCLC, in het bijzonder adenocarcinoom en rokers, is een k-RAS-mutatie detecteerbaar, maar de prognostische en voorspellende rol ervan blijft onduidelijk. Hoewel dit voorval over het algemeen wordt beschouwd als geassocieerd met een slechtere prognose en resistentie tegen verschillende geneesmiddelen, waaronder EGFR-TKI ‘ s, zijn de beschikbare gegevens tegenstrijdig en ondersteunen ze het gebruik van k-RAS-testen in de klinische praktijk voor de selectie van NSCLC niet.

helaas is er momenteel geen specifieke behandeling beschikbaar, hoewel k-RAS-mutaties een van de meest voorkomende oncogeenafwijkingen zijn bij kanker bij de mens. Een nieuwe hoop voor k-RAS mutant patiënten wordt vertegenwoordigd door nieuwe geneesmiddelen die momenteel worden onderzocht in Fase II en III proeven . Meer recent ontdekten wetenschappers een scheur in het moleculaire pantser van RAS, een bindende zak van functionele betekenis die het lang gezochte aanvalspunt voor een therapeutisch middel zou kunnen bieden . Vijfentwintig samenstellingen met affiniteit voor het binden aan RAS oncoproteins werden geà dentificeerd door nucleaire magnetische resonantiespectroscopie. Hoewel al deze samenstellingen zwakke affiniteit voor RAS proteã ne en onvermogen toonden om oncoprotein volledig uit te schakelen, vertegenwoordigen zij de eerste generatie van ras inhibitors, openend een nieuwe opmerkelijke manier voor onderzoek van andere samenstellingen bekwaam om ras activering te verhinderen. In afwachting van nieuwe medicijnen is de continue samenwerking tussen basiswetenschappers en klinische onderzoekers de meest relevante manier om onze kankerpatiënten hoop te geven.

Afkortingen

erkenning

gedeeltelijk ondersteund door de Italiaanse Vereniging voor Kankeronderzoek (AIRC).