uitgangskenmerken
dertien patiënten werden in de studie geïncludeerd. Een samenvatting van de patiënten wordt weergegeven in Tabel 1. Voor aanvullende details met betrekking tot de klinische kenmerken van de patiënten, zie het aanvullende dossier 1: tabel S1. Van deze 13 patiënten werd bij zes patiënten de diagnose KLA vastgesteld. De gemiddelde leeftijd bij diagnose van KLA was 52.8 maanden (variërend van 13,0 tot 108,0 maanden). Er waren vier mannetjes en twee vrouwtjes. Twee patiënten vertoonden aanvankelijk een niet-productieve hoest en vermoeidheid. Deze patiënten hadden diffuse pulmonale opaciteiten op de radiografie van de borst en er werd vermoed dat ze een longinfectie hadden. Er werden meerdere kuren met antibiotica toegediend, maar hun toestand verbeterde niet na de behandeling. Nog eens twee patiënten werden eerst opgenomen in lokale ziekenhuizen voor toenemende tekenen van ademhalingsproblemen. De overige twee patiënten hadden geen respiratoire tekenen of symptomen; Eén had een opgezette buik en braken, en de andere had progressieve cutane kneuzingen en een onderhuidse massa.
KHE werd gemeld bij 7 patiënten, waaronder 5 mannen en 2 vrouwen. De mediane leeftijd op het moment van tekenen en/of symptomen was 4,1 maanden (spreiding 0,0 tot 10,0 maanden). De mediane leeftijd bij de diagnose KHE was 6,5 maanden (spreiding 0,3 tot 14,0 maanden). Vier patiënten aanvankelijk gepresenteerd met cutane afwijkingen die varieerden van een erythemateuze papule, plaque, of knobbeltje aan een onverzadigde stevige paarse massa. Bij deze vier patiënten ging bij 2 patiënten de herkenning van de tumor door huidverschijnselen. Nog eens drie patiënten hadden geen betrokkenheid van de huid. De aanvankelijk gepresenteerde kenmerken bij deze niet-cutane patiënten waren respiratoire symptomen (2/3) en toegenomen lusteloosheid met verminderde eetlust (1/3).
hematologische parameters
Routinebloedparameters en stollingsfunctie werden bij alle patiënten regelmatig gecontroleerd. Vijf patiënten met KLA hadden bevestigde trombocytopenie, met een gemiddelde laagste trombocytenconcentratie van 41 × 109/L (variërend van 3 tot 75 × 109/L) tijdens de diagnostische periode; drie patiënten hadden geen bewijs van trombocytopenie bij de eerste beoordeling, maar trombocytopenie ontwikkelde zich later (Tabel 2); twee patiënten hadden ernstige trombocytopenie bij de eerste beoordeling. Alle patiënten met KHE kregen KMP. Het gemiddelde laagste aantal bloedplaatjes was 13 × 109/L (bereik 4 tot 26 × 109 / L).
verworven ernstige hypofibrinogenemie (een FIB-niveau lager dan 1,0 g/L) werd waargenomen bij vier patiënten met KLA en zes patiënten met KHE. Twee patiënten met KLA en drie patiënten met KHE hadden ernstige bloedarmoede (hemoglobineconcentratie lager dan 80 g/L). Alle patiënten met KHE vertoonden verhoogde d-dimeerspiegels. Verhoogde PT en APTT kwamen vaak voor bij patiënten met KHE.
Beeldvormingskenmerken
CTs en / of MRI ‘ s waren beschikbaar voor alle patiënten. Alle patiënten met KLA hadden mediastinale betrokkenheid. Vijf patiënten met KLA hadden diffuse laesies in de longen. Op thoracale CT-scan was de typische beeldvorming van KLA infiltratieve verdikking van weke delen (Fig. 1 bis). MRI toonde uitgebreide bilaterale opaciteiten van gemalen glas, verdikking van de interlobulaire septa en bronchovasculaire bundels (Fig. 1 ter). Matige tot ernstige pericardiale effusies (Fig. 1b), pleurale effusies (Fig. 2a) en pleurale verdikking (vijg. 2c) waren overwegend. Meerdere milt vasculaire laesies werden geïdentificeerd bij twee patiënten (Fig. 1c), met inbegrip van een met laesies gelijktijdig waarbij het mesenterium, pancreas en lever. Botinvasie of-vernietiging was gebruikelijk (4/6); wervels (3/6) en invasie van meerdere ribben (2/6) of het bekken (1/6) werd waargenomen (Fig. 2b). Eén patiënt (1/6) had laesies met betrekking tot het darmbeen, ischium en dijbeen.
radiologische bevindingen en pathologische kenmerken in KLA (patiënt #3). een niet-versterkte CT-scan van de borst toont verdikking van de interlobulaire septa. Axiale T2-gewogen thoracale MRI toont pericardiale effusie en hoog-signaal afwijking in het mediastinum dat zich uitstrekt langs de bronchovasculaire bundels (b). Axiale T2-gewogen MRI van de buik toont meerdere high-signal milt laesies (c). Macroscopisch zicht op de milt verwijderd uit de patiënt (d). Meerdere, kleine, roodblauwe knobbeltjes worden genoteerd op het oppervlak van de milt. Hematoxylin-eosin het bevlekken toont verwijde lymfekanalen en verspreide kleine onregelmatige cellulaire clusters binnen het miltparenchym. De clusters bestaan uit spindel – achtige cellen zonder verschillende lumen e. de spindel-achtige cellen zijn immunopositief voor CD31 (F) en D2-40 g. 6 maanden na splenectomie, MRI bleek een significante involutie van de laesie h
Behandelingsrespons bij patiënt met KLA (patiënt #1). a bij de eerste presentatie van ademnood, toonde coronale versterkte CT scan massale pleurale effusie bijna volledig vullen van de linker hemithorax met volledige atelectase van de linker long en mediastinale verschuiving naar rechts. De letsels betroffen de vertebrale lichamen van T8-T12 en meerdere ribben (b). Horizontale T2-gewogen MRI onthulde pleurale verdikking en effusie, heterogeen verhoogde T2-signaalintensiteit langs de rechter tracheobronchiale boom, en infiltratieve, hyperintense, posterieure mediastinale zachte weefselmassa ‘ s (c). De patiënt werd gedurende 12 maanden behandeld met vincristine. De respons was echter suboptimaal. De laesie werd geleidelijk statisch in grootte (d). Behandeling met sirolimus en prednisolon werd daarna gestart. Na 8 weken combinatiebehandeling met sirolimus en prednisolon, gevolgd door 10 maanden sirolimus monotherapie, werden de laesies prominenter (e)
bij niet-versterkte CT-scans was de klassieke verschijning van KHE met betrokkenheid van de huid die van een homogene massa (Fig. 3). De massa vertoonde iso-verzwakking met de aangrenzende spier en strekte zich uit in de onderhuidse weefsels, botten, spieren en mediastinum, met slecht gedefinieerde marges. Op MRI verschenen KHE-laesies meestal als heterogene hyperintense massa ‘ s. Lichte tot matige pericardiale effusie kwam vaak voor. Andere vaak voorkomende beeldvormingsbevindingen waren emfyseem, pneumonie en lichte tot ernstige pleurale effusie. Op één patiënt na hadden alle patiënten een eenzame laesie. Bij patiënt # 8, een verbeterde CT-scan onthulde meerdere gemengde sclerotische laesies in de linker wortel van de nek, linker posterieure borstwand en superieure mediastinum, comprimeren van de linker primaire bronchus. De laesies infiltreerden diffuus in de vertebrale lichamen van T1 en T6 en de parallelle ribben (Fig. 4a).
KHE met cutane betrokkenheid. a de foto toont een onverzadigde en purpurische massa in de voorste nek, borst en buikwand (patiënt #13). Ecchymose was duidelijk bij telangiectasie. b een niet-versterkte CT-scan toonde een uitgebreide weke delen massa met slecht gedefinieerde marges in de voorste thoracale spiermassa
radiologische bevindingen, pathologische kenmerken en behandelingsrespons bij een patiënt met KHE (patiënt #8). een een verbeterde CT-scan toont een verbeterde weke delen massa die zich uitstrekt van de achterste thoracale spiermassa tot de wervels. Hematoxylin-eosin het bevlekken toont een abnormale proliferatie van spindelcellen en goed gevormde capillaire-als schepen. Af en toe spleet-achtige of ronde lumen, die bestonden uit dicht opeengepakte spindelcellen, kon worden gezien (b). De spindelcellen waren positief voor CD31 (c), CD34 (d) en D2–40 (e). De patiënt kreeg sirolimus in combinatie met een kortdurende toediening van prednisolon, gevolgd door 22,0 maanden sirolimus monotherapie. Prednisolon werd met succes afgebouwd en stopgezet op respectievelijk 4 en 8 weken. MRI toonde duidelijke tumor krimp op 6 (f), 12 (g), en 24 (h) maanden na de start van de behandeling met sirolimus
pathologische bevindingen
alle patiënten met KLA ondergingen een incisiebiopsie tijdens de diagnostische workup (Fig. 1d). De histologische kenmerken van KLA waren verspreid en slecht gemarginaliseerde clusters of bladen van spindled lymfatische endotheelcellen, die misvormde lymfekanalen begeleidden (Fig. 1e). De lymfatische oorsprong van de laesies werd bevestigd door immunostaining van de lymfatische endotheelcellen voor CD31 (Fig. 1f) en D2–40 (vijg. 1g). De histologische bevindingen kwamen overeen met de diagnose KLA.
monsters werden genomen tijdens de actieve fase van KMP bij vijf patiënten met KHE. Het histologische kenmerk van KHE was infiltrerende, gedefinieerde, afgeronde en samenvloeiende knobbeltjes, die waren samengesteld uit spindel endotheelcellen (Fig. 4b). Deze endotheliale spindelcellen uitgelijnd om lymfekanalen te vormen en spleetachtige vasculaire lumina met extravasatie van erytrocyten met hemosiderineafzettingen. Immunohistochemische studies toonden aan dat de tumorcellen positief waren voor CD31 (Fig. 4c), CD34 (Fig. 4d) en D2–40 (vijg. 4e).
behandeling
behandeling was multimodaal bij patiënten met KLA; alle patiënten kregen ten minste één therapeutische modaliteit, waaronder corticosteroïden, vincristine, sildenafil en sirolimus. Geen enkele medische behandeling of combinatiebehandeling gaf consistent reproduceerbare responsen, gedefinieerd als verbetering van de symptomen, vermindering van de laesiegrootte en/of herstel van de hematologische parameters. Alle patiënten kregen aanvullende procedurele therapieën, waaronder thoracotomie, thoracoscopie, thoraxbuizen, pericardiocentese en/of splenectomie. Bij drie patiënten was er geen verbetering van de symptomen en/of het verdwijnen van de trombocytopenie. Twee patiënten hadden frequente bloedplaatjesinfusie en vers bevroren plasma nodig om hun trombocytopenie en coagulopathie te beheersen. Patiënt # 3 is behandeld met combinatietherapie van prednisolon (2 mg/kg/d) en sirolimus (0,8 mg / m2 tweemaal daags toegediend). Zijn reactie was echter suboptimaal. Hij werd geadviseerd om splenectomie te ondergaan na een multidisciplinaire bespreking van zijn ziekte en behandelplan.
op één na alle patiënten met KHE die multimodale therapie nodig hadden; monotherapie was doorgaans niet voldoende om KMP te behandelen. Bij 3 patiënten werden meerdere middelen in volgorde gegeven. Sinds 2011 was de meest gebruikte behandeling sirolimus plus prednisolon. Dit behandelingsregime zorgde voor een snelle verbetering van de hematopoëtische parameters. Na 3-4 weken combinatiebehandeling werd het prednisolon geleidelijk afgebouwd en stopte het binnen de volgende 3-4 weken, terwijl sirolimus werd voortgezet.
Follow-up
de gemiddelde duur van de follow-up voor het gehele cohort was 4,5 jaar (spreiding, 1,2 tot 9,0 jaar). Leverfunctie, bloedparameters, stollingsfunctie en beeldvormingsonderzoeken (CT en/of MRI) waren de modaliteiten die werden gebruikt om patiënten te controleren. Twee patiënten met KLA (patiënten 4 en 5) leden aan ernstige ademhalingsproblemen en herhaalde hemothorax. Ze stierven aan acuut hartfalen en / of gedissemineerde intravasculaire coagulopathie. Significante symptoomverlichting werd geregistreerd bij één patiënt met KLA die een splenectomie onderging (patiënt #3). Er waren aanwijzingen voor significante verbeteringen in de pulmonale interstitiële opaciteiten, verdikking van het interlobulair septum en pleurale effusie (Fig. 1h). Hoewel vincristine en sirolimus bij één patiënt (patiënt #1) de bijbehorende respiratoire symptomen verbeterden, ondervond de patiënt een vergroting van zijn tumormassa en aanhoudende milde trombocytopenie ondanks langdurige behandeling met sirolimus (Fig. 2c-e). Eén patiënt had nog meer kleine laesies in de lever en milt, hoewel hij vrij was van het opnieuw optreden van trombocytopenie.
Eén patiënt met KHE overleed als gevolg van ernstige trombocytopenie en coagulopathie ondanks agressieve behandelingen, waaronder hoge doses corticosteroïden. De overige zes patiënten vertoonden verbetering. De Khe laesies bleven afnemen na de initiële respons, met een bijbehorende gelijktijdige verlichting van symptomen (Fig. 4f-h). Vijf patiënten waren succesvol afgebouwd van de behandeling. Bij de laatste follow-up werd noch regrowth van de KHE noch hematologische afwijkingen waargenomen.
