KARAOKE: krillolie versus placebo bij de behandeling van knieosteoartritis: protocol voor een gerandomiseerde gecontroleerde studie

studieopzet

deze gerandomiseerde studie van krillolie voor OA van de knie (KARAOKE) is een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd superioriteitsonderzoek over 24 weken. Het onderzoek werd geregistreerd op de Australian New Zealand Clinical Trials Registry voorafgaand aan de rekrutering, en trial rapportage zal worden geleid door de geconsolideerde standaarden van rapportage Trials (CONSORT) verklaring . We streven ernaar om een convenience sample van 260 patiënten met klinische knie OA, aanzienlijke kniepijn en effusie-synovitis gevisualiseerd op MRI te werven. Patiënten zullen worden gerekruteerd via het OA Clinical Trial Network, in Australische openbare ziekenhuizen in Melbourne, Sydney, Adelaide en Perth en een onderzoeksinstituut in Hobart, met behulp van een gecombineerde strategie, waaronder samenwerking met huisartsen, reumatologen en orthopedische chirurgen, evenals reclame via lokale en sociale media. Patiënten worden aangemoedigd om via e-mail of telefoon contact op te nemen met hun lokale onderzoeksverpleegkundige.

inclusiecriteria

inclusiecriteria zijn als volgt: mannen en vrouwen ≥ 40 jaar; met significante kniepijn op de meeste dagen (gedefinieerd als een pijnscore ≥ 40 mm op een VAS van 100 mm); en voldoet aan de criteria van het American College of Rheumatology (ACR) voor symptomatische knie-OA , beoordeeld door een arts, en elke effusie-synovitis aanwezig op MRI (gedefinieerd als graad 1 of meer volgens aangepaste WORMENSCORE ).

uitsluitingscriteria

uitsluitingscriteria zijn als volgt:

1. Belangrijke knieblessure, binnen de laatste 6 maanden

2. Gebruik van anticoagulantia, hoge dosis aspirine of nsaid ‘ s, zoals krill olie is gecontra-indiceerd bij zulke mensen

3. Onwil om te stoppen met het innemen van krillolie en visolie medicijnen 30 dagen voor het proces en tijdens de proef (minimaal 4 weken wash-out)

4. Andere vormen van inflammatoire artritis (in het bijzonder reumatoïde artritis en jicht)

5. Schelpdieren allergie

6. Artroscopie of open chirurgie in de “studie” van de knie in de afgelopen 12 maanden

7. Injecties van corticosteroïden (laatste 3 maanden) of hyaluronzuur (laatste 6 maanden) in de index knie

8. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven

9. het Gebruik van een geneesmiddel voor onderzoek van de drug(s) en/of apparaten binnen de 30 dagen voorafgaand aan randomisatie

10. Aanwezigheid van een ernstige medische ziekte die uitsluit, 24 weken follow-up

11. Onvermogen tot het geven van geïnformeerde toestemming

12. het Onvermogen om een MRI (claustrofobie, pacemakers, metalen ogen, metaal en in knieen die verstoren de beelden op het gebied van rente)

13. Ernstige OA in de knie (gemeenschappelijke ruimte vernauwing (JSN)) op de x-ray van graad 3 met behulp van de Osteoarthritis Research Society International (OARSI) atlas )

Randomiseren en blinderen

Studie werden de deelnemers toegewezen te ontvangen krill olie of placebo in een 1:1 verhouding op basis van de computer-gegenereerde willekeurige getallen met behulp van een centrale randomisatie website die wordt gehost door de Universiteit van Tasmanië adaptieve toewijzing (minimalisatie) . In het kort onderzocht het randomisatieprogramma het aantal deelnemers dat momenteel aan elk van de twee armen was toegewezen en paste vervolgens de randomisatiedrempels aan zodat de arm met de minste deelnemers een grotere kans zou hebben om geselecteerd te worden. Randomisatie zal worden gestratificeerd per studiesite en is toegankelijk via een speciale website. Dit zal worden uitgevoerd door medewerkers zonder directe betrokkenheid bij het onderzoek.

het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek zal dubbelblind zijn, waarbij zowel patiënten als onderzoekers de resultaten beoordelen die geblindeerd zijn voor de toewijzing van de behandeling. Allocation concealment en dubbel blind onderzoek zal worden uitgevoerd door: 1) het gebruik van identieke softgels per groep; 2) objectieve knie structurele veranderingen die worden gemaakt door getrainde waarnemers verblind te groepsindeling; en 3) subjectieve maatregelen worden genomen door research nurses verblind te groepsindeling.

noodontblinding is toegestaan in beperkte situaties die van invloed zijn op de veiligheid van de patiënten in het onderzoek. Code-break voor de volledige randomisatie schema zal worden gehandhaafd door de Universiteit van Tasmanië. Patiënten die gedeblokkeerd worden, worden uit de behandeling gestopt, maar worden verder gevolgd volgens het geplande follow-up schema.

interventie

in aanmerking komende personen ontvangen dagelijks 2 × 1 g softgels krillolie of placebo gedurende 6 maanden. De krillolie (Superba Boost product) bevat 190 mg/g EPA en 100 mg/g DHA. Het totale omega-3-gehalte is 350 mg/g, het totale omega-6-gehalte is 12 mg / g, vandaar dat de omega-3-omega-6-verhouding 29 is. De gebruikte placebo is een mengsel van plantaardige oliën (koudgeperste olijfolie van eerste persing, maïsolie, palmpittenolie, triglyceriden met een middellange keten), die geen EPA of DHA bevatten en minder dan 5 mg/g (0,5%) andere omega-3 ‘ s (voornamelijk oliezuur (C18:1n9) en linolzuur (C18:2n6)). Zowel de krillolie als de placebo worden geleverd in niet te onderscheiden ondoorzichtige glycerine softgels. Een kleine hoeveelheid vanillesmaak toegevoegd aan de schaal van zowel actieve als placebo softgels om een uniforme smaak en geur te garanderen. Alle patiënten zullen de gebruikelijke zorg voortzetten door hun behandelende gezondheidswerkers.

Studieprocedure en tijdstip

onderzoeksassistenten zullen eerst telefonisch een screening uitvoeren. Indien vroegtijdige controles van de subsidiabiliteit van de studie gunstig zijn, zullen de deelnemers worden geboekt voor een face-to-face screening om de subsidiabiliteit verder te bepalen en uit te leggen wat bij het onderzoek betrokken is. Bij de screening face-to-face bezoek zullen patiënten vragenlijsten invullen, een knie x-ray en MRI laten maken, een bloedmonster leveren en een klinische beoordeling laten uitvoeren door een onderzoeksarts om te verzekeren dat aan de inclusiecriteria wordt voldaan. De studieknie wordt gedefinieerd als degene met symptomatische OA die aan alle inclusiecriteria voldoet. Als beide knieën aan deze criteria voldoen, zal de studiearts beslissen welke de studieknie is, meestal degene met de hoogste pijnscore.

Tabel 1 schetst het schema van de beoordelingen. Na de screening zijn er drie studiebezoeken (week 0, 12 en 24). Dezelfde onderzoeksassistenten, die geblindeerd zijn voor de toewijzing van de behandeling, zullen alle klinische variabelen meten, vragenlijsten toedienen, toezicht houden op de naleving en bijwerkingen bij deze bezoeken registreren. Extra vragenlijst mail outs zal maandelijks plaatsvinden. MRI-scans zullen plaatsvinden bij screening en week 24; knie x-ray zal worden uitgevoerd bij screening; bloedmonsters worden genomen bij screening, 12 en 24 weken, en urinemonsters worden genomen bij baseline en week 24.

de deelnemers zullen de deelname aan het onderzoek staken als ze gecontra-indiceerde geneesmiddelen (mariene oliën, anticoagulantia, hoge dosis aspirine, NSAID ‘ s) moeten gebruiken, stoppen met het innemen van onderzoeksmedicatie of als de deelnemer of de onderzoekers van de locatie om stopzetting Verzoeken.

kwaliteitsborging

om een kwalitatief hoogwaardige uitvoering van de proef overeenkomstig het protocol te garanderen, worden alle personeelsleden van de proef opgeleid door de hoofdonderzoekers en voorzien van een standaardprotocolboek met details over standaardwerkprocedures, contactpersonen bij de proef, bezoeken, metingen, monitoring en gevalsrapporten. Gegevens worden verzameld met behulp van dezelfde formulieren over sites, deze gegevens worden gecontroleerd door medewerkers in Hobart en eventuele verschillen worden opgehelderd.

primaire resultaten

we hebben twee primaire resultaten voor deze studie, waarbij verbeteringen in symptomen en structurele progressie worden beoordeeld. Dit zijn veranderingen in kniepijn beoordeeld door VAS gedurende 24 weken en veranderingen in effusie-synovitis volume beoordeeld met MRI. Alle resultaten en tijdstippen van de beoordeling zijn vermeld in Tabel 2.

andere uitkomstmaten

pijnintensiteit

kniepijn, rugpijn en handpijn worden beoordeeld met behulp van een VAS van 100 mm door te vragen “op deze lijn, denk na over uw studie knie/rug/meest pijnlijke hand, waar zou u uw pijn waarderen, gebruikmakend van de laatste 7 dagen als tijdsbestek” gedurende 4, 8, 12, 16 en 20 (maar niet 24) weken.

we zullen ook pijn beoordelen met behulp van de Western Ontario en McMasters Universities artrose Index (WOMAC) , ook over de voorgaande 7 dagen. Vijf items van de Womac pain scale in 100 mm VAS-formaat zullen worden gebruikt om pijn te beoordelen tijdens het lopen op een vlakke ondergrond, trappen op en af Gaan, ‘ s nachts in bed, zitten of liggen, en rechtop staan tijdens de laatste 7 dagen. Items worden opgeteld om een totale Womac pijnscore (range 0-500) te creëren. Onvolledige items worden behandeld volgens de Womac gebruikershandleiding . Als er slechts één item ontbreekt, worden de overige vier items gemiddeld en vervolgens vermenigvuldigd met vijf. De Womac pijnscore wordt als ongeldig beschouwd als meer dan één item ontbreekt.

kniefunctie

kniefunctie wordt beoordeeld met behulp van WOMAC . Zeventien items van de WOMAC-functie schaal van 100 mm VAS-indeling wordt gebruikt om te beoordelen functie tijdens het afdalen van de trap, oplopende trap, met een stijging van zitten, staan, bukken naar de grond/het oppakken van een object, het lopen op een vlakke ondergrond, om in/uit de auto, boodschappen doen, het aantrekken van sokken/kousen, stijgende uit bed uittrekken van sokken/kousen, liggend in bed, in/uit bad, zitten, in/uit de wc, zware huishoudelijke taken, en licht huishoudelijke taken tijdens de laatste 7 dagen. Items worden opgeteld om een totale Womac functie score (bereik 0-1700) te creëren. Als er twee of minder items ontbreken, worden de resterende items gemiddeld en vervolgens vermenigvuldigd met 17 . De Womac functie score wordt als ongeldig beschouwd als er meer dan twee items ontbreken.

Magnetic resonance imaging outcomes

een MRI-scan van de” studie ” knie zal worden uitgevoerd (screening, week 24). Knieën worden afgebeeld in het sagittale vlak op een 1.5 T of 3 T hele lichaam magnetische resonantie-eenheid met behulp van een speciale knie spoel. Sequenties omvatten T2-gewogen vetverzadiging driedimensionale (3-D) snelle spin-echo sequentie (effusie-synovitis volume, kraakbeendefecten, BML ‘ s); T1-gewogen vetverzadiging 3-D gradiënt-opgeroepen acquisitie sequentie (kraakbeenvolume, kraakbeendikte); en T2 mapping (Tabel 3).

knie-effusie-synovitis

effusie-synovitis wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van intra-articulair vloeistof-equivalent signaal op T2 gewogen MRI-sequentie (Fig. 1). Een gemodificeerd “Whole-Organ Magnetic Resonance Imaging Score” (WORMS) scoresysteem zal worden gebruikt om effusie-synovitis (graad 0 tot 3) semi-kwantitatief te beoordelen in vier gebieden van belang (ROI; suprapatellar pouch, centraal gedeelte, posterior femur uitsparing, subpopliteale uitsparing) in termen van de geschatte maximale uitzetting van de synoviale holte. De grootste score voor een van de vier ROI zal worden gebruikt als maximale effusie van de knie. De intraclass betrouwbaarheid beoordeeld als gewogen κ in 50 willekeurig geselecteerde beelden was 0,63-0.75 in verschillende subregio ‘ s, en de interklasse Inter-rater betrouwbaarheid was 0,65–0,79 .

effusie-synovitis volume zal worden gemeten met behulp van een semi-geautomatiseerde segmentatie methode volgens de intra-articulaire vloeistof-equivalent signaal op een sectie-door-sectie basis in elke ROI. De uiteindelijke 3-D volume rendering zal worden gegenereerd met behulp van commerciële in-house imaging software. De verandering in het volume van effusie-synovitis wordt berekend door de uitgangswaarden af te trekken van de follow-upwaarden. De intra-rater betrouwbaarheid was 0,97 in het hele gewricht (0,98 in suprapatellaire pouch en 0,95 in het centrale gedeelte). De inter-rater betrouwbaarheid was 0,99 in het hele gewricht (0,99 in suprapatellar pouch en 0,93 in het centrale gedeelte). Effusie-synovitis volume was sterk gecorreleerd met effusie-synovitis score (rho 1/4 0,77, p < 0,01 voor totaal; rho 1/4 0,91, p < 0,01 voor suprapatellaire pouch; en rho 1/4 0,77, p < 0,01 voor centraal gedeelte).

om de effusie van synovitis op MR-beelden te differentiëren, is toediening van een contrastmiddel (gadolinium) nodig, dat nefrotoxiciteit kan veroorzaken. Hoewel dit zeldzaam is, beschouwen we de voordelen van een dergelijke differentiatie tussen synovitis en effusie niet als een rechtvaardiging voor het risico voor onze onderzoeksdeelnemers, en daarom hebben we het niet gebruikt.

Beenmerglaesies

beenmerglaesies (BML ‘ s) zullen op MRI worden gedefinieerd als een slecht gedefinieerde hyperintensiteitszone in het subchondrale bot. BML ‘ s zullen worden beoordeeld op de sagittale T2 gewogen sequenties op de mediale tibiale, mediale femorale, laterale tibiale, laterale femorale en patella plaatsen met behulp van een aangepast Worms scoresysteem . De maximale grootte van elke laesie zal ook worden gemeten met behulp van software cursors toegepast op het grootste gebied van de laesie, zoals eerder beschreven . We hebben met deze methode een intraclass correlatiecoëfficiënt (ICC) van 0,97 aangetoond. De totale BML-grootte wordt berekend als de som van elke laesie in de mediale tibiale, mediale femorale, laterale tibiale, laterale femorale en patella plaatsen.

Ultrasound

knieën worden afgebeeld met behulp van een Esaote Mylab 70 VXG ultrasound machine in Perth (Tabel 4), met scans uitgevoerd door één sonograaf. Beelden worden opgeslagen om opnieuw te worden gelezen om de betrouwbaarheid van de intra-reader te bepalen).

Synovitis in de supra patella zakje zal worden gedefinieerd als een combinatie van de synoviale hypertrofie en effusie (het gebruik van uitkomstmaten in de Reumatologie (OMERACT) definities ) en scoorde op een 0-3 schaal met graad 0 = geen synovitis, rang 1 = minimale zwelling van de uitsparing door abnormale interne hypo-echogeen of dode (in vergelijking met de onderhuidse vetweefsel) materiaal, graad 2 = matig buik of uitbreiding van de uitsparing door abnormale interne hypo-echogeen of dode (in vergelijking met de onderhuidse vetweefsel) materiaal met een flatscreen of concave oppervlakkige limiet, en graad 3 = ernstige zwelling of vergroting van de uitsparing door abnormale interne hypoechoic of anechoic (ten opzichte van onderhuids vetweefsel) materiaal met uitpuilende oppervlakkige limiet. Effusiediepte (mm) wordt alleen gemeten in het suprapatellaire zakje (SPP), vanuit een stilstaand middenlangsbeeld, waarbij de maximale effusiediepte in dit vlak wordt gemeten.

in het SPP, mediale parapatellaire gebied en het laterale parapatellaire gebied worden synoviale hypertrofie, effusie-en vermogensdoppler-signaal (gedefinieerd aan de hand van omeractdefinities ) als afwezig (0) of aanwezig (1) gescoord.

Pressure pain threshold testing

Pressure pain threshold (PPT) testing zal worden uitgevoerd met behulp van een druk algometer (Fdn200, Wagner Instruments, USA) met een sonde gebied van 1 cm2, die een druk van maximaal 200 N/cm2/2000 kPa uitoefent. De PPT wordt bepaald met behulp van een oplopende stimulus intensiteit (langzaam toenemende hellingen van 50 kPa/s (~ 0.5 kg / cm2s) bilateraal aangebracht over de drie testplaatsen: het aangetaste gewricht (knie, Beoordeeld over het tibiaal onder de mediale gewrichtslijn), een onaangetast gewricht (ipsilaterale proximale radioulnaire gewricht) en over de thenar eminence. De deelnemer wordt verzocht de examinator op de hoogte te stellen zodra de sensatie pijnlijk wordt en de uitgeoefende druk wordt geregistreerd. De PPT wordt bepaald door het gemiddelde van de drempelwaarde uit een reeks van drie stimulusintensiteiten die elk worden toegepast als een langzaam stijgende helling van 50 kPa/s .

omeract-OARSI responder criteria

respons op krillolie zal worden beoordeeld aan de hand van de omeract–Arthritis Society International (OARSI) set van respons criteria . Deelnemers worden geclassificeerd als reageren als ze een hoge verbetering hebben in pijn (met behulp van het VAS) of functie (met behulp van WOMAC functieschaal) van ≥ 50% en absolute verandering ≥ 20; of als ze een positieve relatieve (≥20%) of absolute (≥10) verandering hebben in twee van de drie van pijn, functie of algemene beoordeling van de patiënt.

spierkracht van de onderste ledematen

spierkracht van de onderste ledematen is een belangrijk correlaat van pijn en neemt meestal toe wanneer de pijn afneemt . We zullen de beensterkte van de onderste ledematen in beide benen gelijktijdig beoordelen met behulp van een dynamometer (TTM Muscular Meter, Tokyo, Japan) zoals eerder beschreven . Dit gebeurt in tweevoud en het gemiddelde van de twee schattingen wordt gebruikt. De spieren gemeten in deze techniek zijn voornamelijk de quadriceps en heup flexoren. De eerder gepubliceerde herhaalbaarheidsschatting (Cronbach ‘ s α) voor deze methode is 0,91 .

maat voor intermitterende en constante artrose pijn

intermitterende en constante artrose pijn (Icoap) is een multidimensionale OA-specifieke maat ontworpen om de pijn ervaring bij mensen met heup of knie OA volledig te evalueren. Dit omvat pijnintensiteit, frequentie en impact op stemming, slaap en kwaliteit van leven, onafhankelijk van het effect van pijn op het fysieke functioneren , gedurende de afgelopen 7 dagen. Het bevat 11 items in twee domeinen met twee aanvullende items over de voorspelbaarheid van intermitterende pijn, en maakt gebruik van ratingschalen met vijf categorieën van respons, bijv.”helemaal niet”, “mild”, “matig”, “ernstig” en “extreem”. Elk icoap-item wordt gescoord van 0 tot 4; ontbrekende gegevens worden behandeld volgens de regels in de gebruikershandleiding . Scores worden voor elke subschaal afzonderlijk geproduceerd door subschaal scores voor elk item op te tellen en vervolgens elke score te normaliseren van 0 (geen pijn) tot 100 (extreme pijn). De ICOAP is betrouwbaar (Cronbach ‘ s α 0,93, ICC 0,85) en geldig .

kwaliteit van leven

kwaliteit van leven zal worden beoordeeld aan de hand van de assessment of Quality of Life (aqol-6D) vragenlijst, waarin zes afzonderlijk gescoorde dimensies (zelfstandig leven, relaties, geestelijke gezondheid, omgaan, pijn en zintuigen) worden beoordeeld, elk met variabele artikelnummers en responsniveaus . De AQoL-6D heeft goede psychometrische eigenschappen . Utility scores zullen worden berekend op basis van methoden gepubliceerd op de aqol website met een bereik 0-1 waar 0 geeft de slechtste gezondheidstoestand en 1 de beste.

bloedmonsters

nuchtere bloedmonsters zullen worden verkregen van de deelnemers aan de screening, 12 en 24 weken. Monsters worden geanalyseerd op nuchtere glucose, lipiden (totaal, HDL en LDL) en hsCRP. Het bloed wordt vers getest of opgeslagen bij − 80 °C.

andere beoordelingen

röntgenfoto ‘s

bij de screening wordt een staande anteroposterior halve röntgenfoto van de’ studie ‘ – knie uitgevoerd. X-stralen worden gescoord voor gezamenlijke ruimte vernauwing en osteofyten op een vierpuntsschaal (0-3) met behulp van de OARSI atlas . In onze handen heeft deze methode een zeer hoge reproduceerbaarheid met een ICC van 0,98 voor gewrichtsruimte vernauwing en 0,99 voor osteofyten .

antropometrie

deze omvatten lengte (stadiometer) en gewicht (elektronische schalen) en body mass index (BMI) (gewicht/hoogte2) gemeten in week 0, 12 en 24.Neuropathische pijn zal worden beoordeeld aan de hand van de vragenlijst van painDETECT (− 1 tot 38) tijdens de screening om informatie te verschaffen over de mate van nociceptieve en/of neuropathische bijdragen aan pijn. Een paindetectscore < 12 wordt gedefinieerd als onwaarschijnlijke neuropathische pijn en 13-18 als mogelijke neuropathische pijn .

gelijktijdig toegediende medicatie

het gebruik van pijnstillers zal bij alle bezoeken via een vragenlijst worden geregistreerd. Deelnemers wordt gevraagd om medicijnen zo stabiel mogelijk te houden (inclusief NSAID ‘ s) en paracetamol te gebruiken als reddingsmedicatie. Het gebruik van vis-en krillolie tijdens de proef is niet toegestaan en het gebruik moet 2 weken vóór randomisatie worden stopgezet. Deelnemers die beginnen met antistollingstherapie worden uit het onderzoek teruggetrokken. We zullen analgetisch gebruik beoordelen op basis van de medicatiegegevens.

behandeling raden en therapietrouw

de deelnemers aan het onderzoek zullen worden gevraagd welke behandeling zij denken te hebben ontvangen tijdens de 12 – en 24-weekse evaluaties met de volgende opties: krillolie, placebo, of niet zeker.

therapietrouw zal ook worden beoordeeld bij de 12-en 24-weekse beoordelingen met behulp van standaard piltelling methoden .

veiligheidsbeoordeling

bijwerkingen zullen gedurende het hele onderzoek worden gemonitord. Standaard veiligheids-en werkzaamheidsmonitoring zal worden uitgevoerd door middel van regelmatige face-to-face bezoeken en telefoongesprekken tussen de bezoeken. De patiënten wordt verzocht alle bijwerkingen spontaan aan het onderzoekspersoneel te melden. Details van het ongewenst voorval en de relatie ervan met onderzoeksinterventie zullen worden geregistreerd en gerapporteerd aan de lokale ethische commissies voor menselijk onderzoek in overeenstemming met de vereisten van individuele commissies.

berekening van de steekproefgrootte

aan de hand van gegevens uit een andere studie in ons centrum , uitgaande van een verschil van 10 mm tussen krillolie en placebo op de VAS-pijnschaal (vermindering van de VAS − pijnscores in de placebogroep met-15,5 ± 25,5 mm over 12 weken) en uitgaande van veronderstellingen van 90% vermogen en 5% waarschijnlijkheid van type 1-fout (Alfa = 0,05), zullen we 234 deelnemers nodig hebben. Aanpassing voor 10% verlies aan follow-up, hebben we 260 deelnemers nodig (130 in elke arm). Gebaseerd op gegevens over effusie-synovitis volume in onze vitamine D RCT voor knie OA, was er 13,7 ml (SD = 10.7) in de placebogroep en 13,6 ml (8,1) in de actieve groep (bij degenen met effusie-synovitis bij inclusie, d.w.z. 60%) bij baseline . Met 234 proefpersonen hebben we 90% vermogen om een verschil van 4,5 ml te detecteren. Het is waarschijnlijk dat we op zijn minst een vermindering van deze hoeveelheid met een behandeling die effectief gericht ontsteking zien. Welk niveau de klinische significantie weergeeft is onzeker, maar dit niveau is ongeveer 2,5 keer de verandering die verwacht zou kunnen worden met een meetfout. Bovendien tonen gemodelleerde gegevens van onze Tasmaanse cohort op lange termijn aan dat een vermindering van de grootte van effusie-synovitis met 4,5 ml de behoefte aan gewrichtsvervanging gedurende 13 jaar met 30% zal verminderen (ongepubliceerde gegevens).

statistische analyse

de primaire analyses zijn intention-to-treat analyses van primaire en secundaire uitkomsten. Per protocol worden analyses uitgevoerd als de secundaire analyses.

veranderingen in kniepijn, grootte van knie-effusie-synovitis en alle andere resultaten die met behulp van een lineaire schaal werden verzameld, zullen worden geanalyseerd met behulp van een lineair gemengd model met behandeling, maand en hun interactie (behandeling × maand) als covariabelen, evenals het resultaat gemeten bij baseline en de baseline interactie met Maand. De incidentie van bijwerkingen zal worden beoordeeld met behulp van log binomiale regressie. Gecorreleerde gegevens binnen onderzoekscentra en de herhaalde maatregelen zullen worden behandeld met behulp van onderzoekscentrum en patiëntidentificatie als willekeurige Onderscheppingen. Maand zal worden behandeld als willekeurig effect om verschillende behandelingseffecten bij patiënten in de tijd toe te staan. De gevoeligheid van modellen voor de structuur voor de willekeurige effecten en covariantiestructuren zal worden beoordeeld met behulp van waarschijnlijkheidsratio testen. Verandering in uitkomstmetingen binnen elke groep en verschillen in veranderingen tussen groepen vanaf baseline tot follow-up zullen worden berekend met behulp van lineaire combinaties van de geschatte coëfficiënten. Als er bij de basislijn onevenwichtigheden zijn in covariabelen tussen de behandelingsgroepen, zullen we overwegen deze aan te passen op basis van de vraag of we de onbalans als klinisch significant beschouwen. Ontbrekende gegevens veroorzaakt door verlies aan follow-up en non-responses zullen worden aangepakt door variabelen toe te voegen die volledige gegevens hebben bij baseline en missingness kunnen verklaren aan de regressiemodellen.

secundaire analyse voor ontbrekende gegevens zal worden uitgevoerd bij mensen met volledige therapietrouw (bijv. > 80% van de softgels) en met behulp van imputatie. Baseline variabelen met volledige gegevens zullen worden gebruikt voor gegevens imputatie uitgaande van ontbrekende willekeurig.

subgroepanalyses zullen worden uitgevoerd om te onderzoeken welke subgroepen beter kunnen reageren op de behandeling. Deze omvatten effusie grootte, radiografische knie OA, co-pathologie aanwezig op MRI, pijn kenmerken, niveaus van inflammatoire markers en serum lipide maatregelen. Statistische significantie zal worden ingesteld als een tweezijdige p-waarde < 0,05.

gegevensintegriteit en-beheer

gegevens zullen worden vastgelegd met behulp van casusrapporten en Centraal worden verwerkt aan het Menzies Institute for Medical Research, Universiteit van Tasmanië. De papieren exemplaren van de casusformulieren worden opgeslagen in een afgesloten ruimte op elke studieplek met beveiligde en beperkte toegang. De elektronische gegevens worden opgeslagen op met een wachtwoord beveiligde servers met beperkte toegang. Alle verzamelde gegevens worden strikt vertrouwelijk behandeld. Dagelijkse back-ups van alle elektronische gegevens zullen plaatsvinden om het risico op verlies van gegevens te minimaliseren. Gegevensoverdracht wordt versleuteld met alle gegevens gedeïdentificeerd. Alleen leden van het onderzoeksteam die contact moeten opnemen met studiepatiënten, gegevens moeten invoeren of kwaliteitscontrole van gegevens moeten uitvoeren, hebben toegang tot patiëntinformatie.

na voltooiing van de studie zullen papieren kopieën van gegevens worden gearchiveerd in veilige opslag. Identifiers worden niet verwijderd in het geval dat follow-up van patiënten nodig is; elektronische gegevens blijven echter bewaard in een beveiligde elektronische database. Dit blijft beveiligd met een wachtwoord en wordt alleen aan de onderzoekers van het onderzoek verstrekt, tenzij het onderzoeksteam anderszins toestemming heeft gegeven.

terugtrekking

als patiënten vóór 6 maanden follow-up stoppen met het onderzoek, worden de reden en de datum genoteerd. Een vroege MRI zal worden overwogen voor deelnemers die het laatste bezoek niet kunnen maken.

taken en verantwoordelijkheden en monitoring

de Universiteit van Tasmanië (als sponsor van het onderzoek) en de hoofdonderzoekers zijn verantwoordelijk voor alle aspecten van het onderzoek, inclusief ontwerp, uitvoering en toezicht. De hoofdonderzoekers zullen het verloop en de voortgang van het project op elke locatie volgen. De onderzoekscoördinator zal elke studielocatie bezoeken om er zeker van te zijn dat alle proefprocedures in overeenstemming zijn met het proefprotocol. De hoofdonderzoekers en het onderzoeksteam zullen regelmatig teleconferenties houden om te zorgen voor een efficiënte uitvoering van het onderzoek en permanente monitoring van de voortgang van het onderzoek, waarbij na elke vergadering samenvattende documenten worden verspreid. Krill olie heeft een goed veiligheidsprofiel en is beschikbaar over-the-counter, dus we zijn niet van plan om een data safety monitoring board te gebruiken. Het onderzoek wordt ook op elke locatie gecontroleerd door een praktiserend reumatoloog.

Verspreidingsplannen

de resultaten van deze studie zullen op conferenties worden gepresenteerd en in wetenschappelijke tijdschriften worden gepubliceerd. Alle notities of publicaties die voortvloeien uit ons onderzoek zullen worden gedeïdentificeerd. Alleen geaggregeerde statistische resultaten worden gepresenteerd.

de resultaten van het project zullen worden verspreid onder patiënten in niet-technische taal. Verspreiding van de algemene onderzoeksresultaten naar de patiënten zal plaatsvinden op een gedeïdentificeerde manier en gebaseerd zijn op de gehele studiepopulatie. Het wetenschappelijk document zal beschikbaar zijn voor verspreiding onder de deelnemers aan de studie.