de DNA-microarrays toonden aan dat actinisch keratoacanthoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid verschillende entiteiten zijn met unieke moleculaire handtekeningen (Figuur 2). Onze studie identificeerde differentieel tot expressie gebrachte genen en verrijkte moleculaire routes wanneer keratoacanthoma wordt vergeleken met plaveiselcelcarcinoom en normale huid, het leggen van een sterke basis voor hun scheiding op moleculair niveau. Onze gegevens toonden 1449 differentieel tot expressie gebrachte genen aan tussen keratoacanthoom en plaveiselcelcarcinoom (>5 FC: P<0,01). Het grote aantal genen dat verschillend wordt uitgedrukt, suggereert dat keratoacanthoom niet alleen een afzonderlijke laesie is, maar ook moleculair sterk verschilt van plaveiselcelcarcinoom. Onze vorige microarray studie van de nauw verwante precursor laesie, actinische keratosis8 toonde slechts negen genen die differentieel tot expressie kwamen uit plaveiselcelcarcinoom (>2 FC: P<0,05). Andere moleculair onderscheiden entiteiten van plaveiselcelcarcinoom omvatten normale huid8 en pseudoepitheliomateuze hyperplasie: respectievelijk 9 382 en 703 genen met differentieel tot expressie gebrachte genen (>2 FC: P<0,05) in onze vorige microarray-studies.
andere studies hebben eveneens aangetoond dat keratoacanthoom en plaveiselcelcarcinoom moleculair verschillend zijn. Een van de vroegste moleculaire studies die verlies van heterozygositeit gebruiken toonde veelvoudige verschillen tussen keratoacanthoma en plaveiselcelcarcinoom aan.11, 12 de frequentie van verlies van heterozygositeit voor keratoacanthomen was laag met geïsoleerde verliezen bij 9p, 9q en 10q. deze resultaten waren in tegenstelling tot plaveiselcelcarcinoom waar verlies van heterozygositeit gebruikelijk was in de chromosoomarmen 3p, 9p, 9q, 13q, 17p en 17q.13, 14 Li et al14 vertoonden terugkerende afwijkingen in keratoacanthomen op chromosomen 17, 19, 20 en X in ongeveer een derde van de gevallen. Terugkerende afwijkingen bij plaveiselcelcarcinomen werden gevonden bij 40% van de plaveiselcelcarcinomen op chromosomen 7, 8, 10, 13, 17, en X, met verliezen op bepaalde gebieden van 17p en 17q terugkerend in 50% van de monsters. Ook, toonde een recent bestudeerde vis aan dat EGFR en MYC het aantal afwijkingen van het genexemplaar gemeenschappelijker in plaveiselcelcarcinoom dan keratoacanthoom waren.Er is veel discussie geweest over de vraag of keratoacanthoom een reactieve/hyperplastische of neoplastische laesie is. Om inzicht te krijgen in de pathogenese van keratoacanthoma, hebben we ons gericht op de veranderde moleculaire biologische functies en canonieke paden in het vergelijken van keratoacanthoma met normale huid, en de resultaten suggereren dat keratoacanthoma neoplastisch is. Twee van de drie hoogste canonieke wegen: de moleculaire mechanismen van kanker en het integrin signaleren zijn goed gekend om bij neoplasia worden betrokken.8 Wij hebben eerder de integrin signalerende weg en zijn beweerde rol in de carcinogenese van het plaveiselcelcarcinoom beoordeeld.8 vier van de vijf meest significante moleculaire biologische wegen gedereguleerd in keratoacanthoma zijn verwant aan tumorigenesis en omvatten cellulaire ontwikkeling, cellulaire groei en differentiatie, celcyclus, en celbeweging. Als aanvullende ondersteuning van keratoacanthoom als neoplastische laesie toonden de eerder besproken moleculaire studies moleculaire afwijkingen aan, waaronder verlies van heterozygositeit en afwijkingen van het aantal kopieën door CGH, die verwacht zouden worden bij een neoplastische laesie.11, 12, 13, 14 Deze moleculaire bevindingen zouden ongebruikelijk zijn in een reactief of hyperplastisch proces.
enkele van de meest upregulated genen in het vergelijken van keratoacanthoom met normale huid zijn betrokken bij neoplasie en omvatten MALAT-1, S100A8 en EHF (FCs=216,93, 156,65 en 69,28). MALAT – 1 is een lang noncoding RNA dat verondersteld wordt om tumormigratie en groei te veroorzaken mogelijk door de modulatie van caspase-3, -8, Bax, Bcl-2, en Bcl-xL.16 zijn overexpressie is getoond om beduidend met metastase en slechte prognose in colorectal, niet kleine cellong, prostaat, alvleesklier, en cervicale carcinomen worden geassocieerd.16, 17, 18 EHF maakt deel uit van de ETS-familie van transcriptiefactoren die zijn getoond om in een verscheidenheid van cellulaire functies met inbegrip van ontwikkeling, differentiatie, proliferatie, apoptosis, migratie, weefsel het remodelleren, invasie, en angiogenese deel te nemen.19 fusies van ETS genen met andere doelen zijn beschreven in Ewing ‘ s sarcoom, chronische myelomonocytic leukemie, en prostaatcarcinoom.20 EHF is getoond om differentially geregeld in prostaat, serous ovarial, en borstcarcinomen te zijn.19, 20, 21 S100A8 is een calcium-bindende proteã ne die ook upregulated in onze studie was die plaveiselcelcarcinoom aan pseudoepitheliomateuze hyperplasia en plaveiselcelcarcinoom aan normale huid vergelijkt.8, 9 Het is betrokken bij de verordening van diverse cellulaire processen, en zijn rol in tumorigenesis eerder werd besproken.Velen geloven dat keratoacanthomen goedaardige regressieve neoplasmata zijn. Men heeft verondersteld dat deze laesies follikel-afgeleid kunnen zijn en apoptosis kunnen ondergaan verwant aan catageninvolutie van het haarfollikel.1, 2, 5, 6, 7 Onze gegevens ondersteunen deze hypothese door het tonen van prominente upregulatie van de moleculaire biologische celdood/apoptose route en de canonieke clathrin-gemedieerde endocytose signalerende route in het vergelijken van keratoacanthoom met normale huid (Tabel 3). Verscheidene van de meest upregulated differentieel tot uitdrukking gebrachte genen (CALM1, TP63, YWHAZ, CALR, MMP1, S100A8, en ARHGEF12) worden verondersteld om bij celdood/apoptosis betrokken te zijn. De upregulation van deze wegen kan van het goedaardige gedrag van keratoacanthoma verklaren.
verschillende immunohistochemische studies hebben ook aangetoond dat apoptose een rol speelt bij de regressie van keratoacanthoom. In één onderzoek werd een onderscheid gemaakt tussen keratoacanthoma en plaveiselcelcarcinoom door aan te tonen dat keratoacanthoma markers tot expressie bracht die geassocieerd zijn met de initiatie (de cytolytische receptor P2X7) en de voltooiingsfasen (TUNEL) van apoptose.22 anderen hebben aangetoond dat keratoacanthoma sterk de proteã NEN bax en bak uitdrukt, die essentieel voor apoptosisuitvoering worden beschouwd.Een andere studie onderzocht keratoacanthomen toonde een lagere expressie van het anti-apoptotische eiwit Bcl-xL die consistent is met een mogelijke rol van apoptosis in keratoacanthoma regressie.BCL-2 is een proto-oncogeen betrokken bij het beschermen van cellen tegen het ondergaan van apoptose en er is aangetoond dat het verminderde expressie heeft in het verminderen van keratoacanthomen.23, 25
we veronderstellen dat een prominente verrijking van de clathrin-gemedieerde endocytose signaalweg het gevolg kan zijn van granzyme-gemedieerde apoptose. De cytotoxische cellen van T en de natuurlijke moordenaarcellen gebruiken lytische effectorproteã nen van perforin en granzymes om doelcellen te elimineren. Van cytotoxische T-cellen is aangetoond dat ze een belangrijke rol spelen bij de regressie van keratoacanthoma.26 Thiery et al.Aangetoond dat perforine die door de cytotoxische T – cellen wordt vrijgegeven clathrin-en dynamin-afhankelijke endocytose activeert om de internalisatie van perforine en granzyme door doelcellen na hun afgifte te vergemakkelijken. Dit is de kritieke eerste stap die doelcelapoptosis in werking stelt en kan de upregulation van clathrin-bemiddelde endocytose het signaleren verklaren.
het granzyme-gemedieerde apoptose model kan ook verantwoordelijk zijn voor de prominente upregulatie van de calciumbindende eiwitten CALM1 (FC=73,16). CALMODULINE, een lid van de EF-hand calciumbindende eiwitfamilie, codeert CALMODULINE. Het codeert een calciumbindend eiwit dat een van de vier subeenheden van fosforylase kinase is. In het model van granzyme-bemiddelde apoptosis, leidt de actie van perforin tot poriën in het de celmembraan van het doelcelplasma, die tijdelijk Ca2 in de cel toestaan. De instroom van Ca2 leidt tot een gewonde reactie van de membraanreparatie, waar lysosomes en endosomes aan het plasmamembraan smelten om het beschadigde membraan opnieuw te verzegelen. Deze reactie beschermt de doelcellen tegen necrose en staat hen toe om het langzamere, ATP-afhankelijke proces van granzyme-bemiddelde apoptose te ondergaan.Calmoduline is een calciumbindend eiwit dat een rol kan spelen in deze respons. Verhoogde intracellulaire calcium in combinatie met calmoduline-geassocieerde FAS-gemedieerde apoptose is aangetoond in de humane B-cellijn FMO, Jerkat cellen, osteoclasten en cholangiocarcinoom cellen.
de rol van S100A8 in tumorigenese is eerder besproken. Nochtans, is s100a8 door complex met s100a9 ook getoond om een rol in tumoral apoptosis in muislymfoom en menselijke de cellijnen van de leukemie, de cellijnen van het cervicale carcinoom, en de cellenlijnen van het coloncarcinoom te hebben.Van het s100a8 / A9-complex is aangetoond dat het remmende effecten induceert op de proliferatie en invasiviteit van tumorcelen30 door zinkuitsluiting uit doelcellen en door binding aan de oppervlaktereceptoren van doelcellen.31
wij geloven dat keratoacanthoom een aparte entiteit is, los van plaveiselcelcarcinoom. Wij en anderen hebben aangetoond dat keratoacanthoom en plaveiselcelcarcinoom unieke moleculaire handtekeningen hebben.11, 12, 13, 14 bovendien is er een overwicht van bewijs dat keratoacanthoom en plaveiselcelcarcinoom verschillende clinicopathologische kenmerken hebben.1, 2, 5, 6, 7 de differentieel tot expressie gebrachte genen en verrijkte moleculair biologische routes die keratoacanthoma scheiden van normale huid suggereren dat keratoacanthoma een neoplasma is dat kan achteruitgaan als gevolg van upregulatie in de celdood/apoptose route. Voorts geloven wij dat actinische keratoacanthomas conservatief zou moeten worden behandeld en hopen dat onze bevindingen radicale behandelingen met inbegrip van brede uitsnede, radiotherapie, en halsdissectie voor dit goedaardige involuterende plaveiselneoplasma zullen helpen verhinderen.
