5-HT2-receptoren
5-HT2-receptoren kunnen in de menselijke hersenen worden gelabeld met ketanserine als ligand. De farmacologische eigenschappen van deze receptoren in de menselijke hersenen zijn vergelijkbaar, maar niet identiek aan die in de hersenen van ratten. Sommige ergotverbindingen (mesulergine, methysergide) met een hoge affiniteit voor 5-HT2-receptoren in de hersenen van ratten vertonen inderdaad een lagere affiniteit bij mensen (Pazos et al., 1984a; Hoyer et al., 1986b).
de anatomische verdeling van deze receptoren in de menselijke hersenen is in detail onderzocht (Pazos et al., 1987b). De cerebrale cortex presenteert de hoogste dichtheid van 5-HT2 receptoren, met slechts kleine regionale verschillen. In de isocortex wordt over het algemeen een laminair distributiepatroon waargenomen. Het omvat de aanwezigheid van zeer hoge dichtheden ketanserin die hoofdzakelijk over het buitenste deel (Va) van de piramidale (III) en ganglionische lagen binden. De hoeveelheid binding varieert van hoog tot gemiddeld in de andere lagen (figuur 5F; Tabel 4). Een uitzondering op dit patroon is het striaatgebied, waar de laag IVc, die uitsteeksels van het laterale geniculate lichaam ontvangt, een zeer hoge dichtheid van 5-HT2 receptoren bevat. Er bestaan kleine kwantitatieve verschillen tussen de verschillende bestudeerde corticale gebieden, waarbij de gyrus rectus het meest geëtiketteerd is (Tabel 4).
dit distributiepatroon is ook aanwezig over de cingulate cortex (proisocortex). In de entorhinale cortex (allocortex), op het niveau van de gyrus parahippocampalis, labelt ketanserin intens lagen I, II, III en V, waarbij de laag III het meest verrijkt is (Figuur 4F; Tabel 4).
naast de cortex bevatten andere menselijke hersengebieden belangrijke dichtheden van 5-HT2-receptoren, waaronder de amygdala, het claustrum en de hypothalamus (Pazos et al.(Figuur 1F en 2F; Tabel 4).
de caudate, putamen en accumbens bevatten een gemiddelde dichtheid van 5-HT2-receptoren (figuren 1F en 2F). De globus pallidus daarentegen is slecht in specifieke ketanserinbinding. In de basale voorhersenen zijn midden-tot lage dichtheden van 5-HT2-sites aanwezig in de substantia innominata (figuur 2F; Tabel 4). Het is opmerkelijk om het hoge niveau van niet-specifieke ketanserinebinding over de basale ganglia te vermelden.
in de amygdala kan een hoge dichtheid van 5-HT2-receptoren worden waargenomen over de laterale kern. De basale en corticale kernen bevatten een tussenconcentratie autoradiografische korrels. De resterende amygdaloã de kernen vertonen lage niveaus van binding (Tabel 4).
het claustrum bevat ook een hoge ketanserinebinding, voornamelijk over de caudale aspecten (figuren 1F en 2F; Tabel 4). In de hypothalamus, zijn de mamillaire lichamen zeer verrijkt met 5-HT2 receptoren, en, samen met de cortex, ze bevatten de hoogste dichtheid van deze receptoren door de menselijke hersenen. In de rest van de hypothalamus variëren de concentraties van ketanserine autoradiografische korrels van gemiddeld tot laag (Tabel 4).
ten opzichte van de hippocampusvorming bevindt de dichtheid van 5-HT2-receptoren zich in het intermediaire niveau, waarbij de etikettering geconcentreerd is over de piramidale en moleculaire lagen van het CA1-veld (figuur 4F; Tabel 4). Daarentegen is de thalamus in het algemeen slecht in deze receptoren (Tabel 4).
het cerebellum, de hersenstam en het ruggenmerg delen een vergelijkbaar patroon van ketanserine 5-HT2 etikettering. Het niveau van specifieke binding over deze gebieden is laag, en opgemerkt moet worden dat verschillende kernen hoge niveaus van niet-vervangbare ketanserine binding bevatten. Dit is onder andere het geval voor de substantia nigra, locus ceruleus, substantia gelatinosa en cerebellaire dentaatkern (figuur 3F; Tabel 4).
de aanwezigheid van zeer hoge dichtheden van 5-Ht2receptoren in de neocortex, vooral over de piramidale cellagen, die afferents ontvangen van verschillende centrale structuren, suggereert hun betrokkenheid bij de regulatie van vele hersenfuncties. Deze zouden motorische en zintuiglijke activiteiten, visuele en auditieve functies, en hogere integratieve systemen kunnen omvatten. De meeste van de centrale effecten die lijken te worden gemedieerd door 5-HT2 receptoren bij dieren zijn motorisch gedrag prikkelende syndromen, zoals hoofdtrekkingen, natte-hond shakes, of tryptamine-geïnduceerde clonische aanvallen (Colpaert en Janssen, 1983; Green et al ., 1983; Yap and Taylor, 1983; Lucki et al., 1984; Leysen et al., 1985). De belangrijke concentratie van 5-HT2 receptoren in de motorische cortex en de basale ganglia ondersteunt een rol van deze receptoren in de regulering van de motorische activiteit bij de mens. Op soortgelijke wijze kan een betrokkenheid van deze receptoren bij de controle van de visuele activiteit worden gesuggereerd, omdat de primaire en secundaire corticale visuele gebieden en het claustrum hoge dichtheden ketanserinebinding bevatten.
de aanwezigheid van hoge dichtheid van 5-HT2-receptoren boven de cortex en het limbisch systeem (mamillaire lichamen, hippocampus, cingulate en entorhinale cortices, amygdaloïde kernen) biedt een anatomische ondersteuning voor de voorgestelde betrokkenheid van deze receptoren bij angst, depressie en seniele dementie. In feite zijn de anxiolytische effecten van sommige 5-HT2 antagonist onlangs beschreven (Colpaert et al., 1985). Bovendien ondersteunt een schat aan experimentele gegevens dat chronische antidepressieve behandeling een down-Regulatie induceert in 5-HT2 receptoren in de hersenen van ratten (Peroutka en Snyder, 1980; Anderson, 1983; Mikuni en Meltzer, 1984), wat leidt tot de suggestie dat het aantal van deze receptoren zou kunnen worden verhoogd bij depressieve patiënten, echter, deze hypothese is tot nu toe niet duidelijk aangetoond (Crow et al., 1984).
de afname van 5-HT2-receptoren in sommige hersengebieden bij patiënten die lijden aan seniele dementie van het Alzheimer-type is waargenomen door verschillende groepen (Cross et al., 1984, 1988; Perry et al., 1984). Dit feit, naast het voorstellen van nieuwe therapeutische strategieën voor deze ziekte, ondersteunt verder de rol van 5-HT transmissie, door 5-HT2 receptoren, in hogere integratieve functies.
