Door Emily F. Collier, MD; Roy S. Herbst, MD, PhD; en Sarah B. Goldberg, MD, MPH
Gepost op: augustus 14, 2019
KEYNOTE-010 is een open-label fase II/ III-studie waarin pembrolizumab (2 mg/kg of 10 mg/kg elke 3 weken) werd vergeleken met docetaxel bij eerder behandelde patiënten met gevorderd NSCLC met een PD-L1 tumorproportatiescore (TPS) van 1% of hoger (Fig. 1). De behandeling werd voortgezet tot 35 cycli (ongeveer 2 jaar), met de optie van herbehandeling met een tweede kuur pembrolizumab bij progressie. Primaire eindpunten waren totale overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS), met secundaire eindpunten van totale responspercentage en responsduur. De resultaten van de initiële analyse werden gepubliceerd in The Lancet in 2016 en toonden een significante verbetering aan in OS bij een mediane follow-up van 13 maanden, met een mediane OS van 12,7 maanden voor pembrolizumab versus 8,5 maanden voor docetaxel (HR 0,61; p < 0,0001).1 Dit leidde tot de goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration van pembrolizumab bij patiënten met eerder behandelde gemetastaseerde NSCLC wiens tumoren PD-L1 (TPS ≥ 1%) uitdrukken.De resultaten van KEYNOTE-010 maakten deel uit van een therapeutische revolutie in de behandeling van NSCLC en stimuleerden de bijna universele aanpassing van immunotherapie als tweedelijnsbehandeling voor deze ziekte. Vergelijkbare resultaten met andere PD-1/ PD-L1 controlepoint remmers zoals nivolumab2, 3 en atezolizumab4 cementeerden de rol van immunotherapie in de behandeling van NSCLC. De KEYNOTE-010 studie was ook de eerste gepubliceerde fase III studiegegevens om het nut aan te tonen van het selecteren van patiënten op basis van tumor ‘ s PD-L1 expressie status.1
huidige gegevens
bijgewerkte resultaten van KEYNOTE-010 werden gepresenteerd op het Congres van de European Society for Medical Oncology 2018.In overeenstemming met de eerder gerapporteerde definitieve analyse 1 bevestigen de bijgewerkte werkzaamheids-en veiligheidsresultaten van KEYNOTE-010 (Met mediane follow-up van 42,6 maanden) dat pembrolizumab monotherapie een klinisch betekenisvol overlevingsvoordeel biedt in vergelijking met docetaxel als tweedelijnsbehandeling bij PD-L1-positieve (TPS ≥ 1%) NSCLC (Fig. 2). In de totale populatie van patiënten met NSCLC met TPS van 1% of hoger was er een mediane OS van 11.8 maanden in de pembrolizumab groep versus 8,4 maanden in de groep behandeld met docetaxel (HR 0,69; p < 0,00001). Het OS voordeel was zelfs groter bij patiënten met NSCLC met een TPS van 50% of hoger, met een aanzienlijk langere mediane OS van 16,9 maanden met pembrolizumab vergeleken met 8,2 maanden met docetaxel (HR 0,53; p < 0,00001). Het veiligheidsprofiel van pembrolizumab als monotherapie in dit onderzoek was consistent met de eerder gerapporteerde definitieve analyse. Hoewel de duur van de blootstelling langer was voor patiënten die werden behandeld met pembrolizumab, waren er nog steeds minder graad 3 tot 5 behandelingsgerelateerde bijwerkingen, die optraden in slechts 16% van de pembrolizumab groep vergeleken met 37% in de docetaxel groep. Het is niet verwonderlijk dat een recente publicatie in het Journal of Thoracic Oncology waarin gegevens uit deze studie werden gebruikt, aantoonde dat naast langdurige overleving, behandeling met pembrolizumab monotherapie in verband werd gebracht met een verbeterde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven in vergelijking met docetaxel.6
het vinden van de optimale duur van de behandeling
de bijgewerkte informatie van KEYNOTE-010 geeft ook extra inzicht in een lopende vraag: Wat is de optimale duur van de behandeling met checkpoint-remmers? Er is nog steeds weinig consensus over dit probleem bij patiënten met NSCLC en andere maligniteiten. Voor melanoom toonden de bijgewerkte resultaten van KEYNOTE-006 aan dat onder de patiënten die gedurende 2 jaar werden behandeld, de meerderheid (86%) een aanhoudende respons had na 20 maanden observatie, en van degenen met ziekteprogressie, de meerderheid reageerde op herbehandeling.CheckMate 153 evalueerde continue behandeling versus 1 jaar behandeling met nivolumab met een vaste duur bij patiënten met gevorderd NSCLC. Voorlopige resultaten suggereren dat continue behandeling langer dan 1 jaar gunstig was, met verbeterde PFS (HR 0,42) en een trend in de richting van verbeterde OS.8 deze waarnemingen wijzen erop dat de stopzetting na 1 jaar te vroeg is. De vraag blijft echter of patiënten mogelijk kunnen stoppen na een langere behandelingsduur, of dat de behandeling moet worden voortgezet zolang het geneesmiddel wordt verdragen.
de bijgewerkte resultaten van KEYNOTE-010 kunnen het idee van een behandelingskuur van 2 jaar ondersteunen. Van de 79 patiënten die 35 cycli (~2 jaar) behandeling voltooiden, hadden 26 (32,9%) een PFS-voorval na het voltooien van de 2 jaar, met een PFS-percentage van 36 maanden van 70,3%. Veertien patiënten kregen een tweede kuur pembrolizumab na progressie na de eerste 35 behandelingscycli. Van deze 14 patiënten hadden er zes een partiële respons en vijf hadden een stabiele ziekte tijdens de tweede behandelingskuur; alle 11 patiënten die reageerden of een stabiele ziekte hadden, leefden op het moment van de analyse (Fig. 3). Deze resultaten behoren tot de eerste van een prospectieve studie die het resultaat toont van herbehandeling met een checkpoint-remmer bij NSCLC. Het aanzienlijke percentage patiënten met aanhoudende respons na stopzetting van de behandeling en de observatie dat de meerderheid van de herbehandeling ofwel een stabiele ziekte ofwel een partiële respons bereikte, suggereert dat het redelijk kan zijn om de behandeling na 2 jaar te stoppen. Dit is echter gebaseerd op een klein aantal patiënten en er is geen langdurige follow-up van de herbehandeling cohort; als zodanig is het voorbarig om te concluderen dat dit de beste strategie is. Aanvullende studie, idealiter een prospectieve proef, is nodig om deze belangrijke kwestie verder te evalueren.
kregen over het algemeen bevestigen de resultaten van langetermijn follow-up van KEYNOTE-010 dat pembrolizumab monotherapie een veilig en effectief middel is voor patiënten met eerder behandelde PD-L1-expressie NSCLC, met een duidelijk voordeel ten opzichte van chemotherapie wat betreft overleving en verdraagbaarheid. Bij een aanzienlijke minderheid van de patiënten wordt duurzame langdurige Vrijheid van progressie waargenomen. Over de auteurs: Dr. Collier is een hematologie/ oncologie fellow, Yale School Of Medicine en Smilow Cancer Hospital. Dr. Herbst is vaandrig hoogleraar geneeskunde (medische oncologie) en hoogleraar farmacologie; hoofd Medische Oncologie, Yale Cancer Center en Smilow Cancer Hospital; associate director for Translational Research, Yale Cancer Center; en interim director van Yale Center for Immunooncology, Yale Cancer Center. Dr. Goldberg is universitair docent geneeskunde (medische oncologie) aan het Yale Cancer Center en het Smilow Cancer Hospital.
1. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel voor eerder behandelde, PD-L1 – positieve, Gevorderde niet–kleincellige longkanker (KEYNOTE-010): een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Lancet. 2016;387(10027):1540-1550.
2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel bij gevorderd niet-plaveiselcel niet-kleincellig longcarcinoom. N Engl J Med. 2015;373(17)1627-1639.
3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel bij gevorderd plaveiselcel niet-kleincellig longcarcinoom. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135.
4. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel bij patiënten met eerder behandelde niet–kleincellige longkanker (eik): een fase 3, open-label, multicenter gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Lancet. 2017;389(10066):255-265.
5. Herbst RS, Garon EB, Kim D, et al. Langdurige follow-up in de KEYNOTE-010-studie van pembrolizumab (pembro) voor gevorderd NSCLC, inclusief bij patiënten (pts) Die 2 jaar pembro hadden gehad en pts die een tweede pembro-kuur kregen. Ann Oncol. 2018; 29: x39-x43.
6. Barlesi F, Garon EB, Kim DW, et al. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven in KEYNOTE-010: een fase 2/3 studie van Pembrolizumab Versus Docetaxel bij patiënten met eerder behandelde Gevorderde, PD-L1-expressie NSCLC. J Thorac Oncol. 2019 jan 31. .
7. Long GV, Schachter J, Ribaset A, et al. 4-jaar overleving en resultaten na stopzetting van pembrolizumab (pembro) na 2-jaar bij patiënten (pts) met ipilimumab (IPI)-naïef gevorderd melanoom in KEYNOTE-006. J Clin Oncol. 2018; 36(Suppl. 15):9503-9503.
8. Spigel DR, McLeod M, Husseinet MA, et al. Gerandomiseerde resultaten van fixed-duration (1-Jr) vs continue nivolumab bij patiënten (pts) met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Ann Oncol. 2017; 28(Suppl. 5): v460-v496.
