KEYNOTE-158 proef: Pembrolizumab Produceert Duurzame Reacties in Selecteer Noncolorectal Tumoren

Matthew Stenger
februari 10, 2020

Aurelien Marabelle, MD

Als in het Journal of Clinical Oncology door Aurelien Marabelle, MD, PhD, van Gustave Roussy, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Villejuif, en collega ‘ s, de fase II-KEYNOTE-158 proef heeft aangetoond robuuste activiteit van pembrolizumab bij patiënten met noncolorectale hoge microsatelliet instabiliteit (MSI-H)/mismatch reparatie–deficiënte (dMMR) vaste tumoren.1 verschillen in objectieve responspercentages per type kanker werden waargenomen.

Bevindingen in de studie ondersteunde de Mei 2017 versnelde goedkeuring van pembrolizumab voor de behandeling van patiënten met inoperabele of gemetastaseerde MSI-H of dMMR solide tumoren vordert na een voorafgaande behandeling en die hebben geen bevredigende alternatieve opties voor behandeling of met de MSI-H of dMMR colorectale kanker vordert na behandeling met een fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan.

Studiedetails

in het onderzoek werden 233 patiënten met eerder behandelde Gevorderde niet-colorectale tumoren geïncludeerd tussen februari 2016 en mei 2018 van 55 locaties in 18 landen. Globaal, hadden de patiënten 27 tumortypes, met gemeenschappelijkste zijn endometrial, maag, cholangiocarcinoma, en pancreas. De behandeling bestond uit 200 mg pembrolizumab eenmaal per 3 weken gedurende 2 jaar (35 cycli) of tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of terugtrekking van de patiënt. Het primaire eindpunt was objectieve respons volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Versie 1.1, op onafhankelijke centrale radiologische beoordeling.

van alle patiënten was de mediane leeftijd 60 jaar (37% ≥ 65 jaar); 59% was vrouw; allen hadden een oostelijke coöperatieve Oncologiegroep performance status van 0 (48%) of 1; 98% had ziektestadium m1; 2% had hersenmetastasen; 24% had (neo)/adjuvante therapie ontvangen; en het aantal eerdere therapielijnen voor recidiverende/gemetastaseerde ziekte was 0 op 3%, 1 op 37%, 2 op 26%, 3 op 18% en ten minste 4 op 16%.

responsen

bij de cut-off van de gegevens voor de huidige analyse (December 2018) was de mediane follow–up 13,4 maanden (bereik = 0,4-34,2 maanden). Van alle patiënten werd een objectieve respons waargenomen bij 80 patiënten (34,3%), waaronder een complete respons bij 23 patiënten (9,9%). De mediane tijd tot respons was 2,1 maanden. De mediane duur van de respons was niet bereikt op het moment van de analyse (bereik = 2,9 tot 31,3+ maanden). De mediane progressievrije overleving was 4,1 maanden en de mediane totale overleving was 23,5 maanden.

resultaten bij patiënten met de meest voorkomende tumoren volgen:

endometriumkanker (n = 49): respons bij 20 patiënten = 57,1%, inclusief complete respons bij 8.

• mediane responsduur = niet bereikt (bereik = 2,9 tot 27,0+ maanden)
• mediane progressievrije overleving = 25,7 maanden; mediane totale overleving = niet bereikt (95% betrouwbaarheidsinterval = 27,2 maanden tot niet bereikt).

maagkanker (n =24): antwoord in 11 patiënten = 45.8%, inclusief een complete respons in 4

• de Mediaan reactie duur = niet bereikt (range = 6,3 tot 28.4+ maanden)
• Mediane progressievrije = 11.0 maanden; mediane algehele overleving = niet bereikt (range = 7.2 maanden niet bereikt)

Cholangiocarcinoma (n = 22): reactie op 9 patiënten = 40.9%, met inbegrip van volledige respons in 2

• de Mediaan reactie duur = niet bereikt (range = 4.1+ 24.9+ maanden)
• Mediane progressievrije = 24.3 maanden; mediane algehele overleving = niet bereikt (95% CI = 6,5 maanden niet bereikt)

kanker aan de Alvleesklier (n =22): reactie op de 4 patiënten = 18.2%, inclusief een complete respons in 1

• de Mediaan reactie duur = 13.4 maanden (range = 8.1 16,0+ maanden)
• Mediane progressievrije = 2.0 maanden; mediane algehele overleving = 4.0 maanden

dunne darm kanker (n = 19): reactie bij 8 patiënten = 42.1%, inclusief een complete respons in 3

• de Mediaan reactie duur= niet bereikt (range = 4.3+ 31,3+ maanden)
• Mediane progressievrije = 9.2 maanden; mediane algehele overleving = niet bereikt (95% CI = 10,6 maanden niet bereikt)

Kanker van de eierstokken (n = 15): reactie op de 5 patiënten = 33.3%, inclusief een complete respons in 3

• de Mediaan reactie duur = niet bereikt (range = 4.2 20,7+ maanden)
• Mediane progressievrije = 2.3 maanden; mediane totale overleving = niet bereikt (95% BI = 3,8 maanden tot niet bereikt)
• bij 13 patiënten met hersenlaesies werden geen responsen waargenomen; mediane progressievrije overleving en totale overleving waren respectievelijk 1,1 maanden en 5,6 maanden.

bijwerkingen

behandelingsgerelateerde bijwerkingen traden op bij 64,8% van de patiënten, met als meest voorkomende vermoeidheid (14,6%), pruritus (12,9%), diarree (12,0%) en asthenie (10,7%). Graad ≥ 3 behandelingsgerelateerde bijwerkingen traden op bij 14,6% van de patiënten; de meest voorkomende graad 3 bijwerkingen waren verhoogd gamma-glutamyltransferase (1,7%) en pneumonitis (1,3%), en graad 4 bijwerkingen traden op bij drie patiënten (Guillain-Barre syndroom in één, verhoogd alanine aminotransferase in één, en verlaagd neutrofielen en enterocolitis in één). Aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen traden op bij 7,7% van de patiënten. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen leidden bij 9,4% tot stopzetting van pembrolizumab.

immuungemedieerde bijwerkingen of infusiereacties van welke graad dan ook traden op bij 23 patiënten.2% van de patiënten, met de meest voorkomende zijn hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, colitis en pneumonitis. Bijwerkingen van graad ≥ 3 traden op bij 6,0%; bijwerkingen van graad 3 bestonden uit pneumonitis, ernstige huidreacties, hepatitis, hyperthyreoïdie, colitis, type 1 diabetes, Guillain-Barre-syndroom en pancreatitis; bijwerkingen van graad 4 bestonden uit Guillain-Barre-syndroom en colitis. Immuungemedieerde bijwerkingen leidden bij 5,2% tot stopzetting van de behandeling. Graad 5 pneumonie trad op bij één patiënt; er werden geen andere fatale behandelingsgerelateerde bijwerkingen waargenomen.

de onderzoekers concludeerden: “Onze studie toont het klinische voordeel aan van anti–geprogrammeerde dood-1 therapie met pembrolizumab bij patiënten met eerder behandelde niet-reseceerbare of gemetastaseerde MSI-H/dMMR niet-colorectale kanker. Toxiciteit was consistent met eerdere ervaring met pembrolizumab monotherapie.”

DISCLOSURE: de studie werd gefinancierd door Merck Sharp & Dohme. Voor volledige onthullingen van de auteurs van de studie, bezoek jco.ascopubs.org.