Khedezla

waarschuwingen

opgenomen als onderdeel van de rubriek voorzorgsmaatregelen.

voorzorgsmaatregelen

zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag bij pediatrische en jongvolwassene patiënten

patiënten met depressieve stoornis (MDD), zowel volwassen als pediatrische patiënten, kunnen een verergering van hun depressie en/of het ontstaan van zelfmoordgedachten en-gedrag (suïcidaliteit) of ongebruikelijke gedragsveranderingen ervaren, ongeacht of ze al dan niet antidepressiva gebruiken, en dit risico kan aanhouden tot significante remissie optreedt. Zelfmoord is een bekend risico op depressie en bepaalde andere psychiatrische stoornissen, en deze wanorde zelf zijn de sterkste voorspellers van zelfmoord. Er bestaat echter al geruime tijd bezorgdheid dat antidepressiva een rol kunnen spelen bij het veroorzaken van verergering van depressie en het ontstaan van suïcidaliteit bij bepaalde patiënten tijdens de vroege fasen van de behandeling. Gepoolde analyses van korte-termplacebo-gecontroleerde studies van antidepressiva (SSRI ‘ s en anderen) toonden aan dat deze geneesmiddelen het risico op suïcidaal denken en gedrag(suïcidaliteit) verhogen bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (leeftijd 18 tot 24) met ernstige depressieve stoornis (MDD) en andere psychiatrische stoornissen. Kortdurende studies toonden geen toename aan van het risico op suïcidaliteit met antidepressiva in vergelijking met placebo bij volwassenen ouder dan 24 jaar; er was een vermindering met antidepressiva in vergelijking met placebo bij volwassenen van 65 jaar en ouder.

de gepoolde analyses van placebogecontroleerde onderzoeken bij kinderen en adolescenten met MDD, obsessief-compulsieve stoornis (OCD), of andere psychiatrische stoornissen omvatten in totaal 24 kortdurende onderzoeken met 9 anti-depressiva bij meer dan 4.400 patiënten. De gepoolde analyses van placebogecontroleerde studies bij volwassenen met MDD of andere psychiatrische stoornissen omvatten in totaal 295 kortdurende studies (mediane duur van 2 maanden) met 11 anti-depressiva bij meer dan 77.000 patiënten. Er was een aanzienlijke variatie in het risico op suïcidaliteit onder de drugs, maar voor bijna alle onderzochte drugs was er een tendens tot een toename van het aantal jongere patiënten. Er waren verschillen in het absolute risico op suïcidaliteit tussen de verschillende indicaties, met de hoogste incidentie van MDD. De risicoverschillen (geneesmiddel versus placebo) waren echter relatief stabiel binnen leeftijdsstrata en tussen de indicaties. Deze risicoverschillen (geneesmiddel-placebo verschil in het aantal gevallen van suïcidaliteit per 1.000 behandelde patiënten) worden weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1

leeftijdsgroep	Drug-Placebo Verschil in het Aantal Gevallen van Suïcidaliteit per 1.000 Patiënten Behandeld
Verhoogt in Vergelijking met Placebo
<18	14 extra gevallen
18 24	5 extra gevallen
Vermindert in Vergelijking met Placebo
25 64	1 minder het geval
≥65	6 minder gevallen

Geen zelfmoorden opgetreden in een van de pediatrische studie.Er waren zelfmoorden in de onderzoeken bij volwassenen, maar het aantal was niet voldoende om enige conclusie te trekken over het effect van het geneesmiddel op zelfmoord.

het is niet bekend of het suïcidaliteitsrisico zich uitstrekt tot het gebruik op langere termijn, d.w.z. tot meer dan enkele maanden. Uit placebogecontroleerde onderhoudsstudies bij volwassenen met depressie is echter duidelijk gebleken dat het gebruik van antidepressiva de herhaling van depressie kan vertragen.

alle patiënten die behandeld worden met antidepressiva voor elke indicatie dienen adequaat te worden gecontroleerd en nauwkeurig te worden geobserveerd op klinische verslechtering, suïcidaliteit en ongebruikelijke veranderingen in gedrag, met name gedurende de eerste paar maanden van een medicamenteuze behandeling, of op momenten van dosiswijzigingen, hetzij verhogingen of verlagingen.

de volgende symptomen, angst, agitatie, panicattacks, slapeloosheid, prikkelbaarheid, vijandigheid, agressiviteit, impulsiviteit, acathisie(psychomotorische rusteloosheid), hypomanie en manie, zijn gemeld bij volwassen en pediatrische patiënten die behandeld werden met antidepressiva voor ernstige depressieve stoornis en voor andere indicaties, zowel psychiatrisch als nietpsychiatrisch.Hoewel er geen causaal verband is vastgesteld tussen het ontstaan van dergelijke symptomen en de verslechtering van depressie en/of het ontstaan van suïcidale impulsen, bestaat er bezorgdheid dat dergelijke symptomen voorlopers kunnen zijn van suïcidaliteit.

Aandacht moet worden besteed aan het veranderen van de therapeuticregimen, met inbegrip van eventueel staken van de medicatie bij patiënten whosedepression wordt voortdurend slechter, of die kampen met opkomende suicidalityor symptomen die zouden kunnen worden voorlopers van verergering depressie en suïcidaliteit,vooral als deze symptomen ernstig zijn, plotseling ontstaan, of geen deel uitmaken van de patiënt de presentatie van symptomen.

Indien is besloten de behandeling te staken,dient de medicatie zo snel mogelijk te worden afgebouwd, maar met de erkenning dat abrupt stoppen met de behandeling kan worden geassocieerd met bepaalde symptomen .

Families en verzorgers van patiënten die worden behandeld met antidepressiva voor ernstige depressieve stoornis of andere indicaties, zowel psychiatrische als nietpsychiatrische, moeten worden gewaarschuwd over de noodzaak om patiënten te controleren op het ontstaan van agitatie, prikkelbaarheid, ongebruikelijke veranderingen in gedrag en de andere hierboven beschreven symptomen, alsook het ontstaan van suïcidaliteit, en dergelijke symptomen onmiddellijk aan zorgverleners te melden. Deze monitoring moet ook dagelijkse observatie door gezinnen en verzorgers omvatten.

voorschriften voor KHEDEZLA dienen te worden opgesteld voor de kleinste hoeveelheid tabletten die in overeenstemming zijn met een goede behandeling van de patiënt, om het risico op overdosering te verminderen.

Screening patiënten op bipolaire stoornis

een ernstige depressieve episode kan de eerste presentatie van bipolaire stoornis zijn. Algemeen wordt aangenomen (hoewel niet vastgesteld in gecontroleerde studies) dat de behandeling van een dergelijke episode met een antidepressivumalon de kans op precipitatie van een gemengde/manische episode bij patiënten met een risico op bipolaire stoornis kan verhogen. Of een van de hierboven beschreven symptomen een dergelijke conversie vertoont, is niet bekend. Voordat de behandeling met een antidepressivum wordt gestart, moeten patiënten met depressieve symptomen echter adequaat worden gescreend om te bepalen of zij een risico lopen op bipolaire stoornis; dergelijke screening moet een gedetailleerde psychiatrische voorgeschiedenis omvatten, waaronder een familiegeschiedenis van zelfmoord, bipolaire stoornis en depressie. Opgemerkt moet worden dat KHEDEZLA niet is goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van bipolaire depressie.

serotoninesyndroom

serotonine-noradrenaline heropnameremmers (SNRI ‘s) en selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI’ s), waaronder KHEDEZLA, kunnen serotoninesyndroom, een potentieel levensbedreigende aandoening, onderdrukken. Het risico is verhoogd bij gelijktijdig gebruik van andere serotonerge geneesmiddelen (waaronder triptanen, tricyclische antidepressiva, fentanyl, lithium, tramadol, tryptofaan,buspiron, amfetaminen en sint-janskruid) en met geneesmiddelen die hetmetabolisme van serotonine, d.w.z. MAO-remmers, belemmeren . Serotoninesyndroom kan ook optreden wanneer deze geneesmiddelen worden gebruiktalone.

het gelijktijdig gebruik van KHEDEZLA met MAOIs is gecontraïndiceerd. Begin bovendien niet met KHEDEZLA bij een patiënt die wordt behandeld met MAO-remmers zoals linezolide of intraveneus methyleenblauw. Alle rapporten met methyleenblauw die informatie verstrekten over de toedieningsroute betroffen intraveneuze toediening in het dosisbereik van 1 mg/kg tot 8 mg/kg. Er werden geen meldingen gedaan over de toediening van methyleenblauw via andere routes (zoals orale tabletten of lokale weefselinjectie) of in lagere doses. Als het bij een patiënt die KHEDEZLA gebruikt noodzakelijk is om een behandeling met een MAO-remmer, zoals linezolide of intraveneus methyleenblue, te starten, moet KHEDEZLA worden gestaakt voordat de behandeling met de MAO-remmer wordt gestart .

controleer alle patiënten die KHEDEZLA gebruiken op het ontstaan van het serotoninesyndroom. Staak onmiddellijk de behandeling met KHEDEZLA en alle gelijktijdige serotonerge middelen als de bovengenoemde symptomen optreden, en start ondersteunende symptomatische behandeling. Indien gelijktijdig gebruik van KHEDEZLA met andere serotonerge geneesmiddelen klinisch gerechtvaardigd is, informeer de patiënten over het verhoogde risico op serotoninesyndroom en controleer op symptomen.

verhoogde bloeddruk

bij patiënten die KHEDEZLA krijgen, dient de bloeddruk regelmatig te worden bewaakt, aangezien in klinische onderzoeken stijgingen van de bloeddruk zijn waargenomen . Reeds bestaande hypertensiemoet onder controle worden gehouden voordat de behandeling met desvenlafaxine wordt gestart. Voorzichtigheid moet worden betracht bij de behandeling van patiënten met reeds bestaande hypertensie, cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen die kunnen worden gecompromitteerd door verhogingen van de bloeddruk. Bij gebruik van desvenlafaxine zijn gevallen van verhoogde bloeddruk gemeld die onmiddellijke behandeling vereisen.

aanhoudende bloeddrukverhogingen kunnen nadelige gevolgen hebben. Voor patiënten die een aanhoudende toename van de bloeddruk ervaren terwijl ze KHEDEZLA krijgen, moet dosisverlaging of-stopzetting worden overwogen .

verhoogd risico op bloedingen

geneesmiddelen die interfereren met serotonineheropnameremming,waaronder KHEDEZLA, kunnen het risico op bloedingen verhogen. Gelijktijdig gebruik van aspirine, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, warfarine en andere anticoagulantia kan dit risico vergroten. Casusrapporten en epidemiologische studies (casuscontrole en cohortontwerp) hebben een verband aangetoond tussen het gebruik van drugs die de heropname van serotonine verstoren en het optreden van gastro-intestinale bloedingen. Bloedingen gerelateerd aan SSRI ’s en SNRI’ s veranderden van ecchymose, hematoom, epistaxis en petechieën tot levensbedreigende emorrhages. Patiënten informeren over het risico op bloedingen in verband met het gelijktijdig gebruik van KHEDEZLA en bloedplaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia. Voor patiënten die warfarine gebruiken, moet de coagulatie-indices zorgvuldig worden gecontroleerd bij het starten, titreren of stoppen met KHEDEZLA.

geslotenkamerhoekglaucoom

de pupilverwijding die optreedt na het gebruik van veelantidepressiva, waaronder KHEDEZLA, kan bij een patiënt met anatomisch smalle hoeken die geen patentiridectomie heeft, een aanval op de sluiting veroorzaken. Vermijd het gebruik van antidepressiva, waaronder KHEDEZLA, bij patiënten met anatomisch smalle hoeken.

activering van manie / hypomanie

tijdens alle MDD fase 2-en fase 3-studies werd manie gerapporteerd voor ongeveer 0,02% van de patiënten die met desvenlafaxine werden behandeld.Activering van manie/hypomanie is ook gemeld bij een klein deel van de patiënten met een ernstige affectieve stoornis die werden behandeld met andere op de markt gebrachte antidepressiva. Zoals met alle antidepressiva moet KHEDEZLA voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis of familiegeschiedenis van manie of hypomanie.

ontwenningssyndroom

bijwerkingen na stopzetting van serotonergicantidepressiva, in het bijzonder na abrupt staken, zijn onder meer: misselijkheid,zweten, dysfore stemming, prikkelbaarheid, agitatie, duizeligheid, sensorverstoringen (bijv. tremor, angst, verwardheid, hoofdpijn, lethargie, emotionele labiliteit,slapeloosheid, hypomanie, tinnitus en epileptische aanvallen. Indien mogelijk wordt aanbevolen de dosering geleidelijk te verlagen in plaats van te onderbreken .

convulsies

gevallen van convulsies zijn gemeld in klinische studies met desvenlafaxine vóór het op de markt brengen. Desvenlafaxine is niet systematisch geëvalueerd bij patiënten met een epileptische stoornis. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelingen werden uitgesloten van klinische studies voorafgaand aan het op de markt brengen. Khedezla dient met voorzichtigheid te worden voorgeschreven bij patiënten met een epileptische stoornis.

hyponatriëmie

hyponatriëmie kan optreden als gevolg van behandeling metssris en SNRI ‘ s, inclusief KHEDEZLA. In veel gevallen lijkt deze hyponatriëmie het gevolg te zijn van het syndroom van inadequate antidiuretische hormonesecretie (SIADH). Er zijn gevallen gemeld met natriumserum lager dan 110 mmol/l. Oudere patiënten kunnen een groter risico lopen op het ontwikkelen van hyponatriëmie met SSRI ’s en SNRI’ s. Ook kunnen patiënten die diuretica gebruiken of die een andere wis-volumedepletie hebben, een groter risico lopen .

stopzetting van KHEDEZLA dient te worden overwogen als patiënt met symptomatische hyponatriëmie en er dient een geschikte medische interventie te worden ingesteld.

tekenen en symptomen van hyponatriëmie zijn hoofdpijn,concentratiestoornissen, geheugenstoornis, verwardheid, zwakte en slaperigheid, wat kan leiden tot vallen. Tekenen en symptomen geassocieerd met moresevere en/of acute gevallen omvatten hallucinatie, syncope, convulsies, coma,ademstilstand en dood.

interstitiële longziekte en eosinofiele pneumonie

interstitiële longziekte en eosinofiele pneumonie geassocieerd met venlafaxine (het oorspronkelijke geneesmiddel van desvenlafaxine) therapie zijn zelden gemeld. De mogelijkheid van deze bijwerkingen dient te worden overwogen bij patiënten die met KHEDEZLA worden behandeld en die progressievedyspneu, hoesten of ongemak op de borst vertonen. Dergelijke patiënten dienen onmiddellijk een medische evaluatie te ondergaan en stopzetting van KHEDEZLA dient te worden overwogen.

informatie over Patiëntbegeleiding

adviseer de patiënt de door de FDA goedgekeurde patiëntlabels (medicatiegids) te lezen.

zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag

adviseer patiënten en zorgverleners te zoeken naar het ontstaan van zelfmoordneigingen, vooral in het begin van de behandeling en wanneer de dosis wordt aangepast of verlaagd, en instrueer hen dergelijke symptomen aan de zorgverlener te melden .

gelijktijdig toegediende medicatie

adviseer patiënten die KHEDEZLA gebruiken NIET gelijktijdig andere producten te gebruiken die desvenlafaxine of venlafaxine bevatten. Gezondheidszorgprofessionals dienen patiënten te instrueren KHEDEZLA niet in te nemen met een MAO-remmer of binnen 14 dagen na het stoppen met een MAO-remmer en 7 dagen na het stoppen met Khedezla voordat met een MAO-remmer wordt begonnen .

serotoninesyndroom

waarschuw patiënten over het risico op het serotoninesyndroom,in het bijzonder bij gelijktijdig gebruik van KHEDEZLA met andere serotonergicagentia (waaronder triptanen, tricyclische antidepressiva, fentanyl, lithium,tramadol, amfetaminen, tryptofaan, buspiron en sint-janskruid supplementen).

verhoogde bloeddruk

adviseren patiënten dat zij de bloeddruk regelmatig moeten controleren wanneer zij KHEDEZLA gebruiken .

verhoogd risico op bloedingen

informeer patiënten over het gelijktijdig gebruik van Khedezla met NSAID ‘ s, aspirine, andere bloedplaatjesaggregatieremmers, warfarine of andere coagulanten, omdat het gecombineerde gebruik van gepaard is gegaan met een verhoogd risico op bloedingen. Adviseren patiënten om hun zorgverleners te informeren als ze nemen of van plan om een recept of over-the-counter medicijnen die het risico op bloedingen te nemen.

activering van manie/hypomanie

adviseer patiënten, hun families en verzorgers te letten op tekenen van activering van manie / hypomanie .

staken

patiënten adviseren niet abrupt te stoppen met het gebruik van Khedezla zonder eerst met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te overleggen. Patiënten moeten zich ervan bewust zijn dat stopzettingseffecten kunnen optreden bij het stoppen met KHEDEZLA .

overschakelen van patiënten van andere antidepressiva naar KHEDEZLA

ontwenningsverschijnselen zijn gemeld bij overschakelen van patiënten van andere antidepressiva, waaronder venlafaxine, todesvenlafaxine. Het afbouwen van het initiële antidepressivum kan nodig zijn om de ontwenningsverschijnselen te minimaliseren.

interferentie met cognitieve en motorische prestaties

waarschuw patiënten voor het bedienen van gevaarlijke machines,waaronder auto ‘ s, totdat zij redelijk zeker zijn dat khedezla therapie hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet nadelig beïnvloedt.

Alcohol

adviseer patiënten alcohol te vermijden tijdens het gebruik van KHEDEZLA .

allergische reacties

adviseren patiënten hun arts te informeren als zij allergische verschijnselen ontwikkelen zoals huiduitslag, netelroos, zwelling of ademhalingsmoeilijkheden.

zwangerschap

patiënten adviseren hun arts te informeren wanneer zij zwanger worden of zwanger willen worden tijdens de behandeling. Vertel patiënten dat er een register voor blootstelling aan zwangerschap is dat de zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die tijdens de zwangerschap aan desvenlafaxine zijn blootgesteld, controleert .

residuele inert Matrixtablet

patiënten die KHEDEZLA krijgen, kunnen merken dat een inert matrixtablet overgaat in de ontlasting of via colostomie. Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat de actieve medicatie al is geabsorbeerd op het moment dat de patiënt de inerte matrix tablet ziet.

niet-klinische Toxicologie

carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

carcinogenese

Desvenlafaxinesuccinaat toegediend via orale maagsonde aan muizen en ratten gedurende 2 jaar verhoogde de incidentie van tumoren in beide onderzoeken niet.

muizen kregen desvenlafaxinesuccinaat in doseringen tot 500 / 300 mg/kg / dag (dosering verlaagd na 45 weken dosering). De AUC-Exposure bij 300 mg/kg/dag dosis wordt geschat op 10 maal de AUC-blootstelling bij een dosis bij volwassenen van 100 mg per dag.

ratten kregen desvenlafaxinesuccinaat toegediend in doseringen tot 300 mg/kg/dag (mannetjes) of 500 mg/kg / dag (vrouwtjes). De AUC-blootstelling bij de hoogste dosis wordt geschat op 11 (mannen) of 26 (vrouwen) maal de AUC-blootstelling bij een volwassen humane dosis van 100 mg per dag.

mutagenese

Desvenlafaxine was niet mutageen in de in vitro bacterialmutatietest (Ames-test) en was niet clastogeen in een in vitro chromosomeaberratietest in gekweekte CHO-cellen, een in vivo micronucleustest bij muizen, of in vivo chromosoomaberratietest bij ratten. Bovendien was desvenlafaxine niet genotoxisch in de in vitro cho zoogdiercel forward mutatietest en negatief in de in vitro BALB/C-3T3 muis embryo cel transformatie assay.

verminderde vruchtbaarheid

wanneer desvenlafaxinesuccinaat oraal werd toegediend aan tomale en vrouwelijke ratten, verminderde de vruchtbaarheid bij de hoge dosis van 300 mg / kg / dag, wat 10 (mannetjes) en 19 (vrouwtjes) maal de AUC-blootstelling is bij een volwassen humandose van 100 mg per dag. Er was geen effect op de vruchtbaarheid bij 100 mg/kg/dag,wat 3 (mannen) of 5 (vrouwen) maal de AUC-blootstelling is bij een volwassen humane dosis van 100 mg per dag. Deze onderzoeken hadden geen betrekking op de reversibiliteit van het effect op de vruchtbaarheid. De relevantie van deze bevindingen voor de mens is niet bekend.

gebruik bij specifieke populaties

zwangerschap

register voor blootstelling aan zwangerschap

er is een register voor blootstelling aan zwangerschap dat de zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die tijdens de zwangerschap aan antidepressiva zijn blootgesteld, monitort.Zorgverleners worden aangemoedigd om patiënten te registreren door te bellen naar het nationaal Zwangerschapsregister voor antidepressiva op 1-844-405-6185.

Risicosamenvatting

er zijn geen gepubliceerde studies gepubliceerd over KHEDEZLA bij zwangere vrouwen; gepubliceerde epidemiologische studies bij zwangere vrouwen die werden blootgesteld aan venlafaxine, de moederverbinding, hebben echter geen duidelijke associatie met adversedevelopmental uitkomsten gerapporteerd (zie gegevens). Er zijn risico ’s verbonden aan niet-behandelde depressie tijdens de zwangerschap en aan blootstelling aan SNRI’ s en SSRI ‘ s,waaronder KHEDEZLA, tijdens de zwangerschap (zie klinische overwegingen).

in reproductieve ontwikkelingsstudies bij ratten en konijnen die werden behandeld met desvenlafaxinesuccinaat, was er geen bewijs van teratogene effecten bij een plasmablootstelling (AUC) die tot 19 maal (ratten) en 0 bedroeg.5-maal (konijnen) de blootstelling bij een volwassen humane dosis van 100 mg per dag. Echter, foetotoxiciteit en sterfte bij jongen werden waargenomen bij ratten bij 4,5 maal de AUC-blootstelling waargenomen bij een volwassen humane dosis van 100 mg per dag.

het geschatte achtergrondrisico op belangrijke geboorteafwijkingen en discarriage voor de aangewezen populatie is niet bekend. Alle zwangerschappen hebben eenachtergrond risico op geboorteafwijking, verlies of andere nadelige gevolgen. In de algemene bevolking van de V. S.,is het geschatte achtergrondrisico van belangrijke geboortetekorten en discarriage in klinisch erkende zwangerschappen 2 tot 4% en 15 tot 20%, respectievelijk.

Klinische Overwegingen

Ziekte-Geassocieerde Moeder En/Of de Embryonale/Foetale Risico

Een prospectieve longitudinale studie van 201 vrouwen met ahistory van depressie, die waren euthymic aan het begin van de zwangerschap,toonde aan dat vrouwen die beëindigde antidepressivum medicatie tijdens pregnancywere meer kans op een terugval van depressie dan vrouwen whocontinued antidepressivum medicatie.

maternale bijwerkingen

blootstelling aan SNRI ’s midden tot laat van de zwangerschap kan het risico op pre-eclampsie verhogen, en blootstelling aan SNRI’ s nabij de bevalling kan het risico op postpartumbloeding verhogen.

foetale / neonatale bijwerkingen

blootstelling aan SNRI ’s of SSRI’ s tijdens de late zwangerschap kan leiden tot een verhoogd risico op neonatale complicaties die langdurige ziekenhuisopname,ademhalingsondersteuning en tube-voeding vereisen. Pasgeborenen die in het derde trimester van de zwangerschap werden blootgesteld aan khedezla voor het syndroom van staken van de behandeling met geneesmiddelen (seedata) controleren.

gegevens

gegevens bij de mens

gepubliceerde epidemiologische studies bij zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan de moederverbinding venlafaxine hebben geen duidelijke associatie met ernstige geboorteafwijkingen of miskramen gemeld. Methodologische beperkingen van deze observationele studies omvatten mogelijke blootstelling en outcomemisclassificatie, gebrek aan adequate controles, aanpassing voor verstorende factoren en bevestigingssystemen; daarom kunnen deze studies geen drugsgerelateerde risico ‘ s tijdens de zwangerschap vaststellen of uitsluiten.Retrospectieve cohortstudies op basis van claimgegevens hebben een verband aangetoond tussen venlafaxinegebruik en pre-eclampsie, in vergelijking met depressieve vrouwen die tijdens de zwangerschap geen antidepressivum gebruikten. Eén studie die venlafaxineblootstelling in het tweede trimester of de eerste helft van het derde trimester en pre-eclampsie beoordeelde, toonde een verhoogd risico in vergelijking met niet-behandelde gedeprimeerde vrouwen (aangepast (adj) RR 1,57, 95% BI 1,29-1,91). Pre-eclampsie werd waargenomen bij venlafaxinedoses gelijk aan of groter dan 75 mg per dag en verharding van de behandeling >30 dagen. Een ander onderzoek waarbij venlafaxine exposure in zwangerschapsweken 10-20 en pre-eclampsie werd beoordeeld, toonde een verhoogd risico aan bij doseringen gelijk aan of hoger dan 150 mg per dag. De beschikbare gegevens zijn beperkt door mogelijke misclassificatie en mogelijke verstorende factoren als gevolg van de ernst van de depressie en andere verstorende factoren.Retrospectieve cohortstudies op basis van claimsgegevens hebben een verband aangetoond tussen venlafaxinegebruik rond het tijdstip van de bevalling of door de bevalling en postpartumbloeding. Eén studie toonde een verhoogd risico op postpartumbloeding aan wanneer venlafaxine blootstelling optrad na de bevalling,vergeleken met onbelichte depressieve vrouwen (adj RR 2,24 (95% BI 1,69-2,97). Er was geen verhoogd risico bij vrouwen die eerder in de zwangerschap werden blootgesteld aan venlafaxine. Beperkingen van deze studie omvatten mogelijke verstorende toe te schrijven aandepressie ernst en andere verstorende. Een ander onderzoek toonde een verhoogd risico op postpartumbloeding aan wanneer blootstelling aan SNRI gedurende ten minste 15 dagen optrad in de laatste maand van de zwangerschap of tijdens de bevalling, in vergelijking met niet-blootgestelde vrouwen(adj rr 1,64-1,76). De resultaten van deze studie kunnen worden verward door de effecten van depressie.

pasgeborenen die aan SNRI ’s of SSRI’ s werden blootgesteld, aan het eind van het derde trimester,ontwikkelden complicaties die langdurige ziekenhuisopname, ademhalingsondersteuning en buisvoeding vereisten. Dergelijke complicaties kunnen zich onmiddellijk voordoen bij levering. De gemelde klinische bevindingen omvatten ademnood, cyanose, apneu, toevallen, temperatuurinstabiliteit, voedingsproblemen,braken, hypoglycemie, hypotonie, hypertonie, hyperreflexie, tremor,zenuwachtigheid, prikkelbaarheid en constant huilen. Deze kenmerken zijn consistent met ofwel een direct toxisch effect van SSRI ’s en SNRI’ s of, mogelijk, een drugafwijkingsyndroom. Opgemerkt moet worden dat in sommige gevallen het klinische beeld consistent is met het serotoninesyndroom .

gegevens bij dieren

wanneer tijdens de periode van organogenese oraal desvenlafaxinesuccinaat topzwangere ratten en konijnen werd toegediend in doses tot respectievelijk 300 mg/kg/dag en 75 mg/kg/dag, werden geen teratogene effecten waargenomen.Deze doses werden geassocieerd met een plasmablootstelling (AUC) 19-maal (ratten) en0.5-maal (konijnen) de AUC-blootstelling bij een volwassen humane dosis van 100 mg per dag.Het foetale gewicht nam echter af en botvervorming werd vertraagd inrats in verband met maternale toxiciteit bij de hoogste dosis, met een Aucblootstelling bij de geen-effectdosis die 4,5 maal de AUC-blootstelling is bij een dosis bij volwassenen van 100 mg per dag.

wanneer desvenlafaxinesuccinaat oraal werd toegediend aan topzwangere ratten tijdens de dracht en lactatie, was er een afname van het aantal pupgewichten en een toename van de sterfte van de jongen gedurende de eerste vier dagen van lactatie bij de hoogste dosis van 300 mg/kg/dag. De oorzaak van deze sterfgevallen is niet bekend.De AUC-blootstelling bij de geen-effectdosis voor mortaliteit bij ratten was 4,5 maal de blootstelling aan theAUC bij een dosis bij volwassenen van 100 mg per dag bij de mens. Na het spenen werden de groei en de productieve prestaties van de nakomelingen niet beïnvloed door de behandeling van de moeder met desvenlafaxinesuccinaat bij blootstellingen die 19 maal hoger waren dan de AUC-blootstelling bij een volwassen humane dosis van 100 mg per dag.

borstvoeding

samenvatting van het risico

beschikbare beperkte gegevens uit gepubliceerde literatuur tonen lage desvenlafaxinespiegels in de moedermelk aan en toonden geen bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding kregen (zie gegevens). Er zijn geen gegevens over de effecten van desvenlafaxine op de melkproductie.

de voordelen voor de ontwikkeling en de gezondheid van borstvoeding moeten in aanmerking worden genomen, samen met de klinische behoefte van de moeder aan KHEDEZLA en eventuele mogelijke bijwerkingen van KHEDEZLA of van de onderliggende maternale conditie op het kind dat borstvoeding krijgt.

gegevens

een lactatiestudie werd uitgevoerd bij 10 vrouwen die borstvoeding gaven (gemiddeld 4,3 maanden postpartum) die werden behandeld met een 50-150 mg dagelijkse dosis desvenlafaxine voor postpartumdepressie. De bemonstering werd uitgevoerd in steady state (tot 8 monsters) gedurende een doseringsperiode van 24 uur, met inbegrip van melk en hindmilk. De gemiddelde relatieve zuigelingendosis werd berekend op 6,8% (bereik van 5,5-8,1%). Er werden geen bijwerkingen gezien bij de zuigelingen.

pediatrisch gebruik

de veiligheid en werkzaamheid van KHEDEZLA zijn niet vastgesteld bij pediatrische patiënten voor de behandeling van MDD.

antidepressiva, zoals KHEDEZLA, verhogen het risico op suïcidale gedachten en gedrag bij pediatrische patiënten .

aanvullende informatie die klinische studies beschrijft waarin de werkzaamheid niet werd aangetoond bij pediatrische patiënten is goedgekeurd voor WyethPharmaceuticals Inc., een dochteronderneming van Pfizer Inc.Pristiq® (desvenlafaxine)tabletten met verlengde afgifte. Echter, als gevolg van Wyeth Pharmaceuticals Inc., een dochteronderneming van Pfizer Inc.’s marketing exclusiviteit rechten, dit product is niet gelabeld met die pediatrische informatie.

studies bij jonge dieren

in een studie bij jonge dieren werden mannelijke en vrouwelijke ratten behandeld met desvenlafaxine (75, 225 en 675 mg/kg/dag), beginnend op postnatale dag (PND) 22 tot en met 112. Gedragstekorten (langere tijd onbeweeglijk in een motoractiviteitstest, langere tijd zwemmen in een rechte kanaaltest, en gebrek aan habitat in een akoestische schriktest) werden waargenomen bij mannen en vrouwen, maar werden na een herstelperiode omgekeerd. Voor deze tekorten werd geen niveau van no Adverse Effect (NOAEL) vastgesteld. De lage Bijwerkingenspiegel (LOAEL) was 75 mg/kg/dag, wat gepaard ging met een plasmablootstelling (AUC) die tweemaal zo hoog was als gemeten bij een pediatrische dosis van 100 mg per dag.

In een tweede studie bij jonge dieren kregen mannelijke en vrouwelijke ratten desvenlafaxine (75, 225 of 675 mg/kg/dag) toegediend gedurende 8 tot 9 weken, beginnend met PND 22 en werden gedekt met niet eerder behandelde tegenhangers. Vertragingen in de geslachtsrijpheid en verminderde vruchtbaarheid, aantal implantatieplaatsen en totaal aantal levende embryo ‘ s werden waargenomen bij behandelde vrouwen bij alle doses. De LOAEL voor deze waarden is 75 mg/kg / dag, wat gepaard ging met een AUC die tweemaal zo hoog was als gemeten bij een pediatrische dosis van 100 mg per dag. Deze bevindingen werden omgekeerd aan het einde van een herstelperiode van 4 weken. De relevantie van deze bevindingen voor de mensis niet bekend.

geriatrisch gebruik

van de 4.158 patiënten in klinische studies met desvenlafaxine was 6% 65 jaar of ouder. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten.; in de kortdurende placebogecontroleerde onderzoeken was er echter een hogere incidentie vansystolische orthostatische hypotensie bij patiënten ≥65 jaar in vergelijking met toppatiënten <65 jaar die met desvenlafaxine werden behandeld . Bij oudere patiënten moet bij het bepalen van de dosis rekening worden gehouden met een mogelijke verminderde renale klaring van khedezla .SSRI ’s en SNRI’ s, waaronder desvenlafaxine, zijn geassocieerd met gevallen van klinisch significante hyponatriëmie bij oudere patiënten, die mogelijk een groter risico lopen op deze bijwerking .

nierfunctiestoornis

Pas de maximaal aanbevolen dosering aan bij patiënten metmoderate of ernstige nierfunctiestoornis (ClCr 15 tot 50 mL/min, C-G), of end-stagerenale ziekte (ClCr < 15 mL/min, C-G) .

leverfunctiestoornis

Pas de maximaal aanbevolen dosering aan bij patiënten metmoderate tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 7 tot 15) .