Inhibitory ReceptorsEdit
Inhibitory receptoren herkennen zelf-MHC klasse I moleculen op target zelfcellen, waardoor de activering van signaalwegen die de cytolytische functie van NK-cellen stoppen. Zelf-MHC klasse I moleculen worden altijd uitgedrukt onder normale omstandigheden. Volgens de ontbrekende-zelfhypothese, erkennen remmende Kir receptoren de downregulation van MHC klasse I molecules in virally-besmette of getransformeerde zelfcellen, die deze receptoren om te stoppen het verzenden van het remmingssignaal, dat dan tot de lysis van deze ongezonde cellen leidt. Omdat de natuurlijke moordenaarscellen viraal besmette gastheercellen en tumorcellen richten, zijn remmende Kir-receptoren belangrijk in het vergemakkelijken van zelftolerantie.
Kir-remmende receptoren signaleren via hun op immunoreceptor tyrosine gebaseerd remmend motief (ITIM) in hun cytoplasmatisch domein. Wanneer remmende Kir-receptoren aan een ligand binden, zijn hun itims gefosforyleerd tyrosine en worden eiwittyrosinefosfatasen, waaronder SHP-1, gerekruteerd. De remming komt vroeg in de activerings signalerende weg voor, waarschijnlijk door de interferentie van de weg door deze fosfatases.
activerende ReceptorsEdit
activerende receptoren herkennen liganden die duiden op aberratie van de gastheercel, waaronder geïnduceerde zelfantigenen (die markers zijn van geïnfecteerde zelfcellen en mica, MICB en ULBP omvatten, die allemaal gerelateerd zijn aan MHC-klasse 1-moleculen), veranderde zelfantigenen (MHC-klasse I-antigenen geladen met vreemd peptide) en/of niet-zelfantigenen (pathogeen gecodeerde moleculen). De band van het activeren van Kir-receptoren aan deze molecules veroorzaakt de activering van signalerende wegen die NK-cellen veroorzaken om viraal besmette of getransformeerde cellen te lyseren.
Activeren van receptoren niet de immunoreceptor tyrosine-base remming motief (ITIM) kenmerk van de remmende receptoren, en in plaats daarvan bevatten een positief geladen lysine of arginine residu in hun transmembraan domein (met uitzondering van KIR2L4) die helpt bij het binden DAP12, een adapter molecuul met een negatief geladen residu evenals immunoreceptor tyrosine-activering op basis van motieven (ITAM). De activerende Kir receptoren omvatten KIR2DS, KIR2DL, en KIR3DS.
er is veel minder bekend over activerende receptoren dan over remmende receptoren. Een significant deel van de menselijke populatie heeft geen activerende Kir-receptoren op het oppervlak van hun NK-cellen als gevolg van afgeknotte varianten van KIR2DS4 en 2DL4, die niet tot expressie komen op het celoppervlak, bij individuen die heterozygoot zijn voor de Kir-groep haplotype. Dit suggereert dat een gebrek aan het activeren van Kir receptoren is niet ongelooflijk schadelijk, waarschijnlijk omdat er andere families van het activeren van NK celoppervlak receptoren die MHC klasse I moleculen binden die waarschijnlijk worden uitgedrukt in individuen met dit fenotype. Omdat er echter weinig bekend is over de functie van het activeren van KIR-receptoren, is het mogelijk dat er een belangrijke functie is van het activeren van KIR-receptoren waarvan we ons nog niet bewust zijn.
activerende receptoren hebben een lagere affiniteit voor hun liganden dan remmende receptoren. Hoewel het doel van dit verschil in affiniteit onbekend is, is het mogelijk dat de cytolyse van doelcellen bij voorkeur voorkomt onder omstandigheden waarin de expressie van het stimuleren van MHC klasse I moleculen op doelcellen hoog is, wat kan voorkomen tijdens virale infectie. Dit verschil, dat ook aanwezig is in Ly49, de muriene homolog tot KIR, leidt de balans naar zelftolerantie.
ExpressionEdit
activerende en remmende Kir-receptoren komen tot expressie op NK-cellen in fragmentarische, bonte combinaties, wat leidt tot verschillende NK-cellen. De igsf-en CTLR-superfamiliereceptoren die op het oppervlak van NK-cellen tot expressie worden gebracht, worden elk op een subset van NK-cellen zodanig tot expressie gebracht dat niet alle klassen van remmende NK-celreceptoren op elke NK-cel tot expressie worden gebracht, maar er is enige overlapping. Dit leidt tot unieke repertories van NK-cellen, die de specificiteit verhogen waarmee NK-cellen viraal geïnfecteerde en getransformeerde zelfcellen herkennen. De uitdrukking van Kir receptoren wordt hoofdzakelijk bepaald door genetische factoren, maar recente studies hebben gevonden dat epigenetische mechanismen ook een rol in Kir receptoruitdrukking spelen. Activerende en remmende Kir-receptoren die dezelfde klasse I MHC-molecule herkennen, worden meestal niet tot expressie gebracht door dezelfde NK-cel. Dit patroon van uitdrukking is voordelig in dat doelcellen die remmende MHC molecules missen maar uitdrukkelijke activerende MHC molecules uiterst gevoelig voor cytolysis zijn.
hoewel de eerste expressie van remmende en activerende receptoren op NK-cellen stochastisch blijkt te zijn, is er een educatieproces gebaseerd op MHC klasse I-allelen die door de gastheer tot expressie worden gebracht en dat het uiteindelijke repertoire van NK-receptorexpressie bepaalt. Dit onderwijsproces wordt niet goed begrepen. Verschillende receptorgenen worden voornamelijk onafhankelijk van andere receptorgenen tot expressie gebracht, wat het idee onderbouwt dat de eerste expressie van receptoren stochastisch is. Receptoren worden niet volledig onafhankelijk van elkaar uitgedrukt, echter, die het idee ondersteunt dat er een educatieproces is dat de hoeveelheid willekeur geassocieerd met receptoruitdrukking vermindert. Verder, zodra een NK-receptorgen in een cel wordt geactiveerd, wordt zijn uitdrukking gehandhaafd voor vele celgeneraties. Het lijkt erop dat een deel van de NK-cellen ontwikkelingsrijp zijn en daarom geen remmende receptoren hebben, waardoor ze hyporesponsief zijn voor doelcellen. In de humane foetale lever worden KIR-en CD49-receptoren al tot expressie gebracht door NK-cellen, wat erop wijst dat ten minste enkele Kir-receptoren aanwezig zijn in foetale NK-cellen, hoewel meer studies nodig zijn om dit idee te onderbouwen. Hoewel de inductie van NK-receptorexpressie niet volledig wordt begrepen, bleek uit één studie dat menselijke voorlopercellen in vitro met cytokines zich ontwikkelden tot NK-cellen, en veel van deze cellen drukten CD94/NKG2A-receptoren uit, een CTLR-receptor. Bovendien was er weinig tot geen Kir receptor expressie in deze cellen, dus extra signalen zijn duidelijk nodig voor Kir inductie.
het evenwicht tussen effectieve afweer en zelftolerantie is belangrijk voor het functioneren van NK-cellen. Men denkt dat de zelftolerantie van de NK-cel door het hierboven beschreven onderwijsproces van receptoruitdrukking wordt geregeld, hoewel het exacte mechanisme niet gekend is. De” minstens één ” – hypothese is een aantrekkelijke, maar nog niet volledig onderbouwde hypothese die probeert de manier te verklaren waarop zelftolerantie in het onderwijsproces wordt gereguleerd. Deze hypothese stelt dat het NK-celrepertoire zodanig gereguleerd is dat op elke NK-cel ten minste één remmende receptor (IgSF of CTLR-superfamilie) aanwezig is, wat zelftolerantie zou garanderen. Effectieve verdediging vereist een tegengesteld patroon van receptorexpressie. De co-expressie van veel MHC-specifieke receptoren door NK-cellen is ongunstig, waarschijnlijk omdat cellen die mede-express receptoren minder in staat zijn om viraal geïnfecteerde of getransformeerde cellen aan te vallen die één MHC-molecuul hebben down-gereguleerd of verloren in vergelijking met NK-cellen die mede-express receptoren in mindere mate. Het minimaliseren van co-expressie is daarom belangrijk voor het opzetten van een effectieve verdediging door de gevoeligheid van respons te maximaliseren.
