Achtergrond
gedurende het grootste deel van de drie decennia na de eerste beschrijving in 1960 werd Kingella kingae beschouwd als een zeldzame oorzaak van de ziekte bij de mens die slechts zelden geïsoleerd was van patiënten met skeletinfecties en endocarditis . Sinds het begin van de jaren negentig hebben verbeteringen in kweektechnieken en moleculaire detectiemethoden, samen met de toenemende bekendheid van klinische microbiologische laboratoria met de identificatie ervan, aangetoond dat het significant belangrijker is dan eerder gedacht, met name bij zuigelingen en jonge kinderen . Het wordt nu erkend als een frequente oorzaak van bacteriëmie en osteoarticulaire infecties bij kinderen jonger dan vier jaar , en is in verband gebracht met enkele gevallen van snel progressieve, gecompliceerde endocarditis en, zij het zelden, gevallen van pneumonie, meningitis, oculaire infecties, pericarditis en peritonitis . Er zijn ook meldingen van uitbraken van K. kingae-infecties in dagverblijven .
desondanks is de pediatrische gemeenschap nog grotendeels niet op de hoogte van het bestaan van dit organisme. Het doel van dit overzicht is daarom een samenvatting te geven van de huidige kennis van de epidemiologie, transmissie, klinische presentatie, diagnose en behandeling van K. kingae infecties bij kinderen. PubMed werd gebruikt om te zoeken naar alle van de studies gepubliceerd in de afgelopen 15 jaar met behulp van de sleutelwoorden: “Kingella kingae” en “kinderen” of “pediatrische”. Er werden meer dan 200 artikelen gevonden, maar alleen die welke in het Engels zijn gepubliceerd of die op bewijsmateriaal gebaseerde gegevens bevatten, werden in de evaluatie opgenomen.
discussie
het pathogeen en de identificatie ervan
K. kingae is een facultatieve anaërobe, β-hemolytische, Gram-negatieve organisme dat moeilijk te identificeren is in routine vaste culturen van bloed of lichaamsvloeistoffen zoals synoviale vloeistof of bot exsudaten als het is geïsoleerd in minder dan 10% van echt positieve gevallen. Echter, aanzienlijk meer gevallen zijn gemeld wanneer exsudaten worden ingeënt in aërobe bloedkweek flesjes, met name wanneer de positieve monsters worden subcultured op een bloed-agar plaat van trypticase soja agar met 5% schapen bloed hemoglobine of chocolade agar. Deze behoefte aan specifieke kweektechnieken verklaart waarom de etiologie van een aantal invasieve ziekten veroorzaakt door K. kingae (met name septische artritis en osteomyelitis bij jonge kinderen) aanvankelijk niet werd vastgesteld, wat leidde tot de definitie van “kweeknegatieve botinfecties van onbekende oorsprong” .
het is nog moeilijker om K te identificeren. kingae in gekweekte faryngeale monsters vanwege de relatief langzame groei en de hoge dichtheid van de residentiële bacteriële flora, hoewel dit kan worden overwonnen door het gebruik van een selectief medium bestaande uit bloed-agar met toegevoegde vancomycine om de groei van concurrerende flora te remmen .
de beste methode om K. kingae op te sporen zijn de recent ontwikkelde nucleic acid amplification assays, omdat ze niet alleen aanzienlijk gevoeliger zijn dan kweek, maar ook de tijd die nodig is voor bacteriële identificatie van 3-4 dagen tot enkele uren verkorten. Ze maken het ook mogelijk om faryngeale afscheidingen te gebruiken om invasieve K. kingae invasieve infecties te diagnosticeren, zoals beschreven door Ceroni et al. wie gebruikte een polymerasekettingreactie (PCR) om de etiologie van een K. kingae osteoarticulaire infectie van faryngeale swabs te identificeren . Zij vonden dat de methode 100% gevoelig en 90,5% specifiek was, waardoor een negatief zwabber voldoende was om K. kingae-besmetting uit te sluiten en invasieve diagnostische maatregelen te vragen. Echter, K. kingae-detectie in de orofarynx van een kind met een osteoarticulaire infectie is geen onweerlegbaar bewijs van de etiologie van de ziekte, omdat het vervoerspercentage van het organisme bij pediatrische patiënten rond 10-12% is .
Bovendien heeft de moleculaire typering van isolaten genomische heterogeniteit bij K. kingae-soorten aan het licht gebracht en het mogelijk gemaakt de mogelijke associatie te bestuderen tussen de genetische kenmerken van de verschillende stammen en hun neiging om invasieve ziekten te veroorzaken, evenals de relaties tussen antibioticaresistentie en de verdeling van het genotype. Een van de meest gebruikte Moleculaire technieken is de amplificatie en het rangschikken van polymorfismen van het rtxA-gen, dat betrokken is bij de productie van een eiwit dat tot de RTX-toxinefamilie behoort en dat in verband is gebracht met de virulentie van K. kingae voor zover verstoring van de RTX-locus leidt tot het verlies van cytotoxiciteit voor epitheliale, synoviale en macrofaagcellijnen van de luchtwegen . Bovendien, wanneer Chang et al. geïnfecteerde ratten met K. kingae stam PYKK081 en de isogene rtxA-deficiënte stam KKNB100, vonden zij dat PYKK081 een fatale ziekte veroorzaakt die wordt gekenmerkt door snel gewichtsverlies, bacteriëmie, de vorming van necrotische abdominale laesies en significante histopathologie in thymus, milt en beenmerg, terwijl KKNB100 minder toxisch was en geen gewichtsverlies, bacteriëmie of histopathologische veranderingen veroorzaakte. Bovendien hadden de met KKNB100 geïnjecteerde dieren een significant hoog aantal circulerende witte bloedcellen (WBC), terwijl de tellingen van de met PYKK081 geïnjecteerde ratten vergelijkbaar waren met die van de niet-geïnfecteerde controles .
het gebruik van pulsed-field elektroforese (PFGE) heeft het mogelijk gemaakt om vast te stellen dat een aantal van de K. kingae-klonen die relatief vaak geïsoleerde asymptomatische dragers zijn (A, C, G, J, M, R, T en u) spelen een marginale rol bij het bepalen van invasieve infecties, terwijl klonen B, H, K, N en P significant vaker geassocieerd worden met de ontwikkeling van de ziekte . Dit suggereert dat de meer invasieve stammen sneller uit de luchtwegen kunnen worden geklaard en dat hun persistentie een andere biologische specialisatie kan vereisen. Men vond ook dat elk van de virulente klonen van een welomschreven ziekte kan de oorzaak zijn aangezien kloon K beduidend met bacteriëmie, kloon N met skeletachtige systeembesmettingen, en kloon P met bacteriële endocarditis werd geassocieerd .
aanvankelijk werd aangetoond dat K. kingae-isolaten waren bijna altijd gevoelig voor de meeste antibiotica die routinematig worden toegediend aan kinderen met vermoedelijke bacteriëmie of infecties van het skelet, waaronder penicilline, ampicilline, cefalosporinen van de tweede en derde generatie, macroliden, rifampine, co – trimoxazol, ciprofloxacine, tetracycline en chlooramfenicol, terwijl oxacilline, clindamycine en daptomycine niet erg effectief waren en trimethoprim-en glycopeptideantibiotica helemaal geen activiteit hadden . Echter, weerstand van K. meer recentelijk is herhaaldelijk melding gemaakt van kingae Voor β-lactam antibiotica, hoewel de percentages van land tot land sterk verschillen: Basmaci et al. onderzocht 778 isolaten uit IJsland, de VS, Frankrijk, Israël, Spanje en Canada voor de productie van β-lactamase, en stelde vast dat de Franse, Spaanse en Canadese isolaten negatief waren, terwijl 28,6% van de IJslandse, 25,0% van de Amerikaanse en 11% van de Israëlische isolaten positief waren . De verdeling van β-lactam antibioticaresistentie onder invasieve en gedragen organismen is nog niet precies gedefinieerd, maar Yagupsky et al. gevonden enzymproductie in 1,1 % van de invasieve organismen en 15,4 % van de vervoerde organismen gedetecteerd in een monster van 619 K. kingae isolaten uit Israël . Deze bevinding leek te worden bevestigd door de PFGE-studies naar de genotypische clonaliteit van de stammen omdat de productie van β-lactamase beperkt was tot slechts vier van de 73 geïdentificeerde klonen (33 in invasieve en 56 in dragerisolaten), en deze vier waren gebruikelijk onder de dragende stammen, maar zeldzaam onder de invasieve stammen . Echter, Basmaci et al. vonden dat al hun Amerikaanse en IJslandse β-lactamase-positieve isolaten behoorden tot de belangrijkste internationale invasieve PFGE-kloon K/MLST ST-6, en verschilden van de vier genetisch niet-verwante Israëlische β-lactamase-producerende klonen . De aanwezigheid van het enzym in de isolaten die behoren tot de belangrijkste wereldwijde invasieve K. kingae kloon benadrukt de mogelijke verspreiding van β-lactam resistentie en benadrukt het belang van routinematig testen van alle K. kingae klinische isolaten Voor β-lactamase productie.
drager en overdracht
asymptomatische kolonisatie van de bovenste luchtwegen door K. kingae komt zeer vaak voor bij kinderen, die het infectieuze agens na zes maanden van hun leven verwerven ; vervolgens neemt de incidentie van kolonisatie tot het einde van het tweede jaar af tot 10-12%, waarna deze geleidelijk afneemt tot zeer lage niveaus bij oudere kinderen en volwassenen (Tabel 1). Dit suggereert dat het verdwijnen van verticaal overgedragen immuniteit en de grotere socialisatie van kinderen ouder dan zes maanden het risico op kolonisatie verhogen, terwijl progressieve immunologische rijping en/of accumulatieve vertrouwdheid met K. kingae antigenen als gevolg van mucosale kolonisatie leiden tot het verkrijgen van voldoende immuniteit om het organisme uit de keelholte bij ouderen uit te roeien. Dit lijkt te worden bevestigd door de resultaten van een studie om de dynamiek van K te evalueren. kingae antilichaamspiegels in de kindertijd, waaruit bleek dat het gemiddelde IgG-niveau hoog is op de leeftijd van twee maanden, nemen geleidelijk af tot de leeftijd van 6-7 maanden (de tijd van de laagste concentraties), blijven laag tot de leeftijd van 18 maanden, en nemen vervolgens toe .
het vervoer kan weken of maanden ononderbroken of intermitterend zijn, zoals blijkt uit de bevindingen van een 11 maanden durend longitudinaal onderzoek bij kinderen in de leeftijd van 19-48 maanden die een kinderdagverblijf in Israël bijwonen. : ongeveer 73 % droeg het organisme ten minste één keer en de helft droeg het gedurende ten minste twee maanden tijdens de follow-upperiode. Bovendien was de kolonisatie het grootst tijdens de late winter en de lente, en kenmerkte het orofarynx, omdat K. kingae nauwelijks in de nasofarynx werd gevonden .
gekoloniseerde kinderen zijn de belangrijkste oorzaak van de verspreiding van het pathogeen. Dit werd gesuggereerd door het feit dat de mate van kolonisatie significant hoger is bij kinderen die naar kinderdagverblijven gaan dan bij de algemene bevolking van dezelfde leeftijd, en werd bevestigd door een vergelijkende genetische analyse van gekweekte K. kingae geïsoleerd uit gekoloniseerde kinderen en hun broers en zussen en speelkameraadjes die duidelijk de niet te onderscheiden genotype profielen van de stammen identificeerden in beide groepen . Bovendien is kolonisatie, hoewel het bij de grote meerderheid van de kinderen asymptomatisch is, een voorwaarde voor de ontwikkeling van de ziekte en zijn genotypisch identieke isolaten teruggevonden uit de keelholte en bloedbaan van patiënten met invasieve K. kingae-infecties . Op basis van deze bevindingen is het niet verwonderlijk dat een aantal uitbraken van de ziekte van K. kingae in verband zijn gebracht met kinderdagverblijven : in al deze gevallen is er een ongewoon hoge K. kingae kolonisatiecijfers werden gevonden onder de asymptomatische deelnemers, en alle faryngeale isolaten gevonden in de klaslokalen waren genetisch identiek aan die geïdentificeerd bij patiënten .
klinische manifestaties
de pathogenese van invasieve K. kingae-infectie is nog niet gedefinieerd, maar sommige gegevens lijken erop te wijzen dat penetratie ervan wordt bevorderd door een gelijktijdige virale infectie die orofaryngeale mucosa kan beschadigen. Stomatitis en symptomen van luchtweginfecties komen vaak voor bij patiënten met de ziekte van K. ingaek . De ziekteverwekker werd geïsoleerd uit het bloed van vier van de 29 patiënten met primaire herpetische gingivostomatitis, en er is gesuggereerd dat, na penetratie, kan het naar de onderste luchtwegen of binnenvallen de bloedbaan en vervolgens het skelet, hart of andere delen van het lichaam te bereiken .De invasieve infectieuze K. kingae-ziekte ontwikkelt zich over het algemeen bij jongere en verder gezonde kinderen, en de leeftijdsverdeling is vergelijkbaar met die van het vervoer. Bijna 90 % van de gemelde gevallen kwam voor bij kinderen <5 jaar en 60% bij kinderen <2 jaar . Net als bij invasieve Streptococcus pneumoniae-en Neisseria meningitidis-infecties komen invasieve K. kingae-infecties vaker voor bij mannen .
in de meeste gevallen wordt K. kingae-bacteriëmie gelijktijdig gedetecteerd met infecties van het skelet, cardiovasculaire, respiratoire of centrale zenuwstelsel; occulte bacteriëmie is echter gediagnosticeerd in een aantal gevallen, waarvan sommige werden gekenmerkt door een maculopapulaire uitslag die lijkt op die bij patiënten met gedissemineerde meningokokkenziekte . Het feit dat K. kingae wordt geïdentificeerd in het bloed van zeer weinig patiënten met vastgestelde invasieve infectie, zelfs wanneer gevoelige en specifieke moleculaire methoden worden gebruikt suggereert dat de duur van bacteriëmie is meestal kort .
de meest voorkomende klinische manifestatie van invasieve K. kingae-infecties zijn osteoarticulaire infecties en K. kingae is de meest voorkomende oorzaak van dergelijke infecties bij kinderen tussen zes maanden en vier jaar : een recente moleculaire studie door Ceroni et al. bleek dat 82 % van de gewrichts-of botaspiraten van kinderen <4 jaar met osteoarticulaire infectie positief waren . In tegenstelling tot de gewrichts-of botinfecties veroorzaakt door andere bacteriële pathogenen (voornamelijk Staphylococcus aureus), die meestal een ernstig klinisch beeld hebben, worden osteoarticulaire K. kingae-infecties over het algemeen gekenmerkt door milde tot matige klinische en radiologische manifestaties en een beperkte biologische ontstekingsreactie . Ceroni et al. waargenomen dat minder dan 15 % van hun kinderen koorts had, 39 % normale c-Reactieve proteïne (CRP) spiegels had, en slechts 9% had hoge WBC-tellingen ; Dubnoz-Raz et al. ze vonden koorts bij 25 % van hun patiënten, een WBC-telling van >15.000/mm3 bij slechts ongeveer 50 %, en CRP-spiegels binnen het normale bereik bij 22 % . Deze bevindingen leidden tot de ontwikkeling van een algoritme voor de betrouwbare voorspelling van de K. kingae-etiologie van een osteoarticulaire ziekte bij jongere kinderen met een lichaamstemperatuur van <38 °C, CRP-spiegels van <55 mg/L, een WBC-telling van <14.000/mm3 en banden van <150/mm3 . Echter, de mogelijkheid om osteoarticulaire K. kingae infecties te voorspellen op basis van milde klinische symptomen en acute fase reactanten is omstreden en nog steeds controversieel.
septische artritis wordt voornamelijk gediagnosticeerd in de grote gewichtdragende gewrichten, met WBC-aantallen synoviale vloeistof <50.000/mm3 bij ongeveer 25 % van de patiënten, wat hun slechte ontstekingsreactie onderstreept . Echter, het beperkte klinische bewijs van septische artritis als gevolg van K. kingae kan een snelle diagnose in bepaalde gevallen voorkomen, wat leidt tot een verhoogd risico op grotere morbiditeit als gevolg van vertraagde behandeling. K. kingae septische artritis van de heup is een goed voorbeeld, omdat het onmogelijk kan zijn om het te onderscheiden van voorbijgaande synovitis op zuiver klinische gronden. In een poging om de identificatie van septische artritis van de heup te verbeteren, Kocher et al. ontwikkelde een specifiek algoritme op basis van klinische variabelen (lichaamstemperatuur bij opname en een weigering om gewicht te dragen) en laboratoriumgegevens (WBC-tellingen en de bezinkingssnelheid van de erytrocyten ) dat de waarschijnlijke uitsluiting van septische artritis mogelijk maakt wanneer WBC-tellingen en de ESR binnen het normale bereik liggen, er weinig of geen koorts is en er geen aantoonbare gewichtsproblemen zijn . Echter, hoewel het algoritme geldig kan zijn in het geval van septische artritis als gevolg van andere bacteriën , kan het niet worden gebruikt in het geval van K. kingae ziekte waarbij alle of sommige van de variabelen overlappen die gevonden in voorbijgaande synovitis en variatie tussen laboratoria kan de resultaten beïnvloeden . Osteomyelitis betreft vooral de lange botten, maar ook vaak beà nvloedt botten die meestal niet geïnfecteerd door andere organismen, zoals de calcaneus, talus, borstbeen en sleutelbeen .
Spondylodiscitis is een andere vrij frequente klinische manifestatie van K. kingae-infectie . Zoals osteomyelitis en septische artritis, wordt spondylodiscitis toe te schrijven aan K. kingae hoofdzakelijk gediagnosticeerd in kinderen tussen zes maanden en vier jaar oud . De lumbale tussenwervelruimten worden het vaakst beïnvloed door lichte tot matige tekenen en symptomen.
Endocarditis is de ernstigste manifestatie van K. kingae-infectie. Het komt meestal voor bij kinderen die iets ouder zijn dan degenen die lijden aan osteoarticulaire infecties en, in tegenstelling tot osteomyelitis en septische artritis, gaat gepaard met een hoge koorts en een aanzienlijke toename van de niveaus van acute fase reactanten . Vanaf juli 2014 waren in de literatuur in totaal 42 patiënten met K. kingae endocarditis beschreven, van wie ten minste 20% >4 jaar oud was. Op het moment van presentatie hadden de meeste patiënten een lichaamstemperatuur van >39 °C en de gemiddelde ESR-en CRP-spiegels waren respectievelijk 60,4 mm/uur en 12,5 mg/dL. Valvulaire ziekte kwam relatief vaak voor, vooral bij oudere kinderen, hoewel eerder bij slechts een minderheid een aangeboren hartaandoening was vastgesteld. Het ernstigste probleem in verband met K. kingae endocarditis is echter het ontstaan van embolische complicaties die kunnen leiden tot ernstige neurologische gevolgen, die zich hebben voorgedaan in 13 van de 42 beschreven gevallen.: de meest voorkomende zijn beroerte (77 %) en meningitis (46 %), die hebben geleid tot de dood van vier patiënten (10 %) . Andere complicaties van K. kingae endocarditis zijn valvulaire insufficiëntie, cardiogene shock, pulmonair infarct en paravalvulaire abcessen .
andere infecties met de onderste luchtwegen, het centrale zenuwstelsel en het oog komen zelden voor . Met name meningitis lijkt anders te zijn dan de meest voorkomende K. kingae-infecties, omdat het in plaats van bij jongere kinderen te worden gediagnosticeerd, vooral bij adolescenten voorkwam .
Tabel 2 geeft een samenvatting van de belangrijkste klinische presentaties.
Prognose en behandeling
de Meeste K. kingae infecties gevoelig zijn voor de meerderheid van de orale en parenterale antibiotica meestal voorgeschreven voor jonge febriele kinderen en, hoewel sommige invasieve β-lactamase-producerende stammen resistent zijn tegen β-lactam antibiotica en vereisen een adequate monitoring, ze lijken niet op de toestand van de definitieve prognose van K. kingae invasieve ziekten. Hoewel er geen vergelijkende gecontroleerde studie is gepubliceerd en het niet mogelijk is om de beste antibiotische aanpak vast te stellen, hebben de meeste invasieve ziekten als gevolg van K. kingae een goedaardig klinisch verloop wanneer ze adequaat worden gediagnosticeerd. Diagnostische vertragingen en ziekenhuisopname komen echter zeer vaak voor. Skeletinfecties herstellen in het algemeen zonder gevolgen, mits ze onmiddellijk en op de juiste wijze worden behandeld, waaronder spondylodiscitis, hoewel aanhoudende vernauwing van de tussenwervelruimte kan blijven bestaan . De enige uitzondering is endocarditis, voornamelijk vanwege de embolische complicaties, waarvan de meest voorkomende een herseninfarct is . Daarom, wanneer de diagnose van K. kingae endocarditis wordt vermoed of vastgesteld, raden de gezondheidsautoriteiten het onmiddellijke gebruik van geschikte laboratoriummethoden aan om zo snel mogelijk informatie over antimicrobiële gevoeligheid te verkrijgen . Volgens de klinische presentatie kan de eerstelijnstherapie die gewoonlijk wordt gebruikt voor osteomyelitis, septische artritis of endocarditis worden aanbevolen en vervolgens, als K. kingae etiologie zal worden bevestigd, antimicrobiële therapie kan worden geoptimaliseerd volgens de resultaten van de antimicrobiële gevoeligheid test indien beschikbaar of met behulp van een tweede – of derde-generatie cefalosporine.
een nog onopgelost probleem is de manier waarop uitbraken van K. kingae-infecties kunnen worden behandeld, maar er is gesuggereerd dat profylactische antibacteriële geneesmiddelen kunnen worden toegediend om verdere ziektegevallen te voorkomen. Aangezien gebleken is dat rifampine, dat bijzonder actief is tegen K. kingae, wordt uitgescheiden in speeksel en bereikt hoge concentraties in het slijmvlies van de bovenste luchtwegen, en is effectief gebleken bij het uitroeien van andere invasieve faryngeale kolonisatoren zoals Haemophilus influenzae type b en Neisseria meningitidis, is voorgesteld het middel te geven in een dosis van 10 mg/kg tweemaal daags gedurende twee dagen, alleen of in combinatie met 80 mg/kg amoxicilline/dag gedurende twee of vier dagen . Het systematisch gebruik van rifampineprofylaxe blijft echter onderwerp van discussie omdat de resultaten niet altijd bevredigend zijn geweest als het uitroeien van K. kingae werd bereikt bij slechts enkele van de behandelde kinderen of een nieuwe kolonisatie door dezelfde stam werd enkele weken later waargenomen . Dit was niet vanwege bacteriële resistentie, maar leek ten minste gedeeltelijk te wijten aan slechte naleving. Verder wordt het gebruik van antibiotische profylaxe ondersteund door het feit dat er geen verdere gevallen van invasieve K. kingae ziekte werden gediagnosticeerd in de getroffen dagopvang centra, zelfs wanneer een paar kinderen nog steeds worden gekoloniseerd door de invasieve K. kingae stam . Niettemin, het opsporen van een uitbraak van K. kingae infectie is nog steeds moeilijk, vooral vanwege het lage percentage K. kingae testen. Er is gesuggereerd dat een algoritme voor het onderzoeken en beheren van clusters van invasieve K. kingae-infecties in kinderdagverblijven nuttig zou zijn , maar de vele controversiële interventiegebieden en het opnemen van genetische analyses als leidraad voor het management maken het gebruik ervan bijzonder moeilijk in geografische gebieden waar geen geschikte laboratoriumfaciliteiten beschikbaar zijn.
