Inleiding
natriuretische peptiden (NP) zijn een familie van hormonen met een vergelijkbare chemische structuur en biologische functie, met relevante effecten in de cardiovasculaire (CV) fysiologie en pathologie. De klassieke fysiologische rol van NP omvat het bevorderen van renale excretie van natrium en water, wat bijdraagt aan de bloeddruk (BP) Regulatie. Bovendien oefenen NP ook autocrine en paracrine acties uit binnen de circulatie, namelijk vasodilatatie door de ontspanning van vasculaire spiercellen, anti-fibrotische en anti-proliferatieve Effecten en regulering van renine, progesteron, endotheline en vasopressine secretie.1
bij acute of chronische volumeoverbelasting kan NP een belangrijke rol spelen als contraregulatorhormonen die de effecten compenseren van vasoconstrictor-mitogene-natriumhoudendehormonen, afgegeven door het sympathische zenuwstelsel en het renine-angiotensine–aldosteronsysteem, en bijdragen tot het behoud van circulatoire homeostase.2 Bovendien zijn NP eerder betrokken geweest als mogelijke mediatoren van de geïntegreerde respons op functioneel verlies van niermassa, met een duidelijke bijdragende rol, afhankelijk van zowel de mate van nierfalen als de tijd die verstreken is vanaf het begin van de afname van de nierfunctie.
de ziektestatus geassocieerd met de hoogste circulerende NP-spiegels is nierfalen.3 in deze omgeving kunnen verhoogde NP-circulatieniveaus niet lineair worden geïnterpreteerd als een uitdrukking van de activering van het NP-systeem, zoals waargenomen in de context van de wandspanning van de linker ventrikel (LV) geassocieerd met hartfalen (HF) of volumeoverbelasting. Inderdaad, eerder bewijs uit een aantal studies hebben gesuggereerd dat plasmaniveaus van NP kunnen worden gereguleerd zowel door de snelheid van synthese/cardiale afgifte van NP en door de snelheid van verwijdering van de peptiden uit de circulatie.4,5 als gevolg hiervan moeten de NP-circulatieniveaus bij patiënten met significant nierfalen worden geïnterpreteerd in het licht van de ernst van de nierdisfunctie en wordt een hoger cutpoint verwacht naarmate het stadium van chronische nierziekte (CKD) vordert.
het doel van dit werk is de rol van het NP-systeem in de adaptieve respons op verlies van nierfunctie te evalueren en het klinische nut van NP-circulerende spiegels in de CV-behandeling van patiënten met ernstig verminderde nierfunctie te onderzoeken.
natriuretisch peptide systeem
natriuretisch peptiden spelen een belangrijke rol in het behoud van natrium-en body volume homeostase en in de modulatie van de proliferatieve en fibrotische responsen.6,7 tot nu toe zijn vier leden van de NP-familie beschreven, die allen een gemeenschappelijke 17-aminozuurringstructuur delen. Atriale NP (ANP) wordt geproduceerd in de cardiale atria en wordt uitgescheiden als reactie op een verhoogde atriale wandspanning.8 b-type natriuretisch peptide (BNP) wordt gesynthetiseerd als een aminozuur voorloper eiwit (pro-BNP) en vrijgegeven uit de ventrikels als reactie op verhoogde ventriculaire wand stress.9 op secretie wordt het pro-BNP hormoon gesplitst in een 1:1 equimolaire verhouding tot een 32-aminozuur C-terminal fragment (BNP) dat biologisch actief is en een 76-aminozuur N-terminal fragment (N-terminal pro-BNP – NT-pro-BNP), dat biologisch inactief is. Vergeleken met BNP heeft NT-pro-BNP het voordeel van een langere plasmahalfwaardetijd en een lagere biologische variatie.10 Er zijn twee soorten C-type NP (CNP): een 22-aminozuurvorm, krachtiger en afgescheiden in het centrale zenuwstelsel en endothelial weefsel als reactie op afschuifspanning; en een 52-aminozuurvorm.Al deze typen NP kunnen in menselijk plasma worden gedetecteerd. D-type NP (DNP) wordt gevonden in het gif van groene mamba slang en de primaire stimulus en belangrijkste functie zijn momenteel nog onbekend bij mensen.12
B-type natriuretisch peptide
B-type natriuretisch peptide werd oorspronkelijk geïsoleerd in extracten uit varkenshersenen in 1988, maar werd snel herkend als grotendeels gesynthetiseerd en vrijgegeven uit de ventrikels als reactie op LV-wandspanning.13 BNP oefent het grootste deel van zijn cellulaire effecten uit door de activering van de transmembraanguanylylcyclase, natriuretisch peptide receptor-A (NPR-A).Een andere natriuretische peptide receptor, natriuretische peptide receptor-C (NPR-C), is verstoken van guanylcyclase activiteit en is verantwoordelijk voor NP internalisatie en afbraak.NPR-C kan zich echter niet uitsluitend als klaringsreceptor gedragen, maar kan ook fysiologische functies uitschakelen door de remming van het adenylylcyclase signaaltransductiesysteem, waardoor de cellulaire mechanismen die betrokken zijn bij de regulering van de celgroei worden verstoord.15
verhoogde circulatieniveaus van BNP kunnen in verschillende ziektetoestanden worden waargenomen en worden over het algemeen geïnterpreteerd als een uitdrukking van de activering van het NP-systeem. De plasmaconcentratie van BNP wordt echter tegelijkertijd gereguleerd door zowel de snelheid van synthese en afgifte van NP als door de snelheid van verwijdering van de peptiden uit de circulatie.16 De klaring van BNP omvat twee routes: enzymatische degradatie door neutrale endopeptidase en receptor-Gemedieerde Endocytose gevolgd door lysosomale degradatie via de NPR-C.6 ondanks het feit dat het relatieve belang van deze twee mechanismen bij het verwijderen van NP uit de circulatie nog steeds controversieel is, is eerder aangetoond bij NPR-C knockout muizen dat het ontbreken van dit clearance mechanisme geassocieerd is met een significante verlengde plasma halfwaardetijd van exogeen BNP.Bovendien kan de modulatie van de expressie van de doelorgaanreceptor bepalend zijn voor de lokale biologische beschikbaarheid van NP en door dat mechanisme een belangrijke rol spelen in de regionale controle van de activiteit van het NP-systeem. Daarom kan de lokale werking van NP worden beperkt door zowel verhoogde NPR-C renale expressie als/of door NPRA downregulatie. In overeenstemming met dit, verscheidene lijnen van bewijsmateriaal hebben gesuggereerd dat de weerstand tegen NP verbonden aan veranderingen in de nieruitdrukking van NPR-A gedeeltelijk het behoud van volumeuitbreiding (VE) in de omstandigheden van de oedeem vorming, namelijk in congestieve HF kan verklaren.18,19
bij normale proefpersonen wordt nt-pro-BNP continu vrijgegeven uit het hart en kan worden gemeten in plasma, in equivalente concentraties met BNP. Bij patiënten met LV-disfunctie is de nt-pro-BNP-concentratie echter systematisch hoger dan die van BNP. Op basis hiervan pleiten sommige auteurs ervoor dat NT-proBNP plasmaniveaus een betere marker van HF progressie kunnen zijn.20
BNP en aanpassing aan functionele niermassa lossuninefrectomie
de verwijdering van een enkele nier stimuleert onmiddellijk de groei en de functie van de resterende niermassa. Deze acute compenserende respons wordt herkend gedurende de eerste dagen na unilaterale nefrectomie (Unx) En wordt gekenmerkt door een toename van de elektrolytenexcretie, een lichte afname van het hartminuutvolume en een voorbijgaande stijging van de bloeddruk.Enkele weken later wordt een tijdafhankelijke toename van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk waargenomen, samen met een aanhoudende afname van de natriuretische respons op VE, wat erop wijst dat de relatieve rol van de natriuretische systemen in de controle van de natriumbalans in de loop van de tijd kan verschillen.22
atriaal natriuretisch peptide werd eerder betrokken als een mogelijke mediator van de acute renale respons op contralaterale renale ablatie. Eerdere studies hebben inderdaad een onderdrukte natriuretische respons op Unx gedocumenteerd in een rattenmodel met verminderde afgifte van ANP, verkregen door rechter atriale blindedarmoperatie.Het belang van het NP-systeem voor de regulering van de natriumbalans als reactie op unilaterale renale ablatie werd ook versterkt door de observatie van een verstoorde natriumuitscheidingsreactie na de blokkade van circulerend ANP door monoklonale antilichamen in een diermodel van Unx.24 de rol van BNP, de selectieve renale modulatie van zowel de effector (NPR-A) als de clearance (NPR-C) NPR en, belangrijker nog, het tijdsverloop van deze veranderingen na Unx werden onlangs beschreven in een ratmodel van uninefrectomie.In deze studie suggereerde de renale up-regulatie van NPR-A in combinatie met de down-regulatie van NPR-C dat het renale NP-systeem een belangrijke mediator kan zijn van de lange termijn regulatie van zout-en waterbalans, extracellulair vloeistofvolume en BP na Unx, waardoor de afgestompte activiteit in andere neuro-humorale natriuretische systemen gedeeltelijk werd tegengegaan.Daarnaast werd gesuggereerd dat de lokale veranderingen in de NPR-C expressie in de renale medulla van Unx-ratten, resulterend in een verminderde expressie van deze receptor, zouden kunnen werken als een bijdragende factor voor de compenserende groei waargenomen na unilaterale renale ablatie, wat een belangrijke rol van de NP in de compenserende respons waargenomen na Unx ondersteunt. Niettemin moet de exacte functie van het NP-systeem in de regulering van de adaptieve respons op unilaterale renale massa ablatie nog volledig worden verduidelijkt.
chronische nierziekte
bij CKD werd een verhoging van de NP-circulatiespiegels waargenomen die betrokken was bij de compenserende verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en bij de afname van de natriumreabsorptie, zowel onder normale als onder zoutrijke omstandigheden.Hoewel CKD vaak geassocieerd wordt met stoornissen in de CV hemodynamica, moeten de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de toename van NP circulerende spiegels in deze aandoening nog steeds worden opgehelderd. Een verhoging van de BNP-circulatieniveaus werd eerder beschreven bij normale, oudere proefpersonen zonder cardiale disfunctie en dit werd toegeschreven aan een afname van de renale klaring van NP.28,29 daarnaast is aangetoond dat nierfalen op zich ook de plasmaspiegels van BNP beïnvloedt, een aandoening die niet significant wordt veranderd door niervervangingstherapie, namelijk peritoneale dialyse (PD).30,31
het is niet volledig duidelijk of de verhoging van NP-plasmaniveaus in CKD een activatie van het systeem weerspiegelt en effectief resulteert in doelorgaanstimulatie. Dit is een zaak van aanzienlijk belang aangezien aanzienlijke verhogingen van plasma NP bij patiënten met CKD leiden tot een bescheiden natriuretische respons in vergelijking met normale controles of op glomerulonefritische patiënten met een goed geconserveerde nierfunctie.Bovendien werd gesuggereerd dat de effecten van NP op de glomerulaire hemodynamiek onafhankelijk van die welke verband houden met de afname van natriumreabsorptie in niertubuli,33 wat een prominente rol impliceert voor de expressie van doelorgaanreceptoren in de controle van de systeemactiviteit.
het bewijs dat de modulatie van de expressie van doelorgaanreceptoren bepalend kan zijn voor de lokale biologische beschikbaarheid van NP bij CKD en door dat mechanisme een belangrijke rol kan spelen bij de regionale controle van de activiteit van het NP-systeem werd versterkt in een experimenteel model met nierinsufficiëntie geïnduceerd door ¾ nefrectomie (¾NX) bij ratten. In deze studie werd een verhoging van de bloeddruk en een gecompromitteerde natriuretische respons op VE bij ¾ NX ratten geassocieerd met een vroegrijpe en tijdsafhankelijke toename van circulerende BNP-spiegels, in afwezigheid van cardiale disfunctie. Deze veranderingen gingen gepaard met een vroege, selectieve en aanhoudende verminderde expressie van NPR-A in het niermerg samen met een upregulatie van NPR-C in de nierschors, wat een duidelijke modulatie van NPRs in de restnier suggereert die een mogelijk mechanisme voor NP-resistentie bij CKD zou kunnen definiëren.Dit zou kunnen helpen om een aantal van de teleurstellende resultaten te verklaren die werden waargenomen bij NP-infusie in de nierbescherming tegen toxine-geïnduceerd nierfalen en bij het behoud van de nierfunctie van patiënten met gedecompenseerde HF35,36, en het klinische gebruik van NP bij de behandeling van cardio-renale dysfunctie te beperken.Klinische bruikbaarheid van BNP en NT-pro-BNP bij chronische nierziekte
verschillende studies bij patiënten met HF toonden aan dat de secretie van BNP uit ventriculaire myocyten toeneemt in verhouding tot de mate van disfunctie en onderbouwen het gebruik van deze peptiden bij de diagnose, screening, prognose en monitoring van de behandeling van patiënten met CV-aandoeningen.Therapieën die gericht zijn op het verminderen van de klinische manifestaties van HF lijken in de eerste plaats te werken via mechanismen die gekoppeld zijn aan veranderingen in NP-niveaus, waardoor de arts de therapie kan sturen en de behandeling kan aanpassen om een plasmaniveau van deze middelen onder een kritische waarde te bereiken. Bij nierfalen is de rol van NP als hemodynamische biomarkers echter niet eenvoudig.
NP plasmaspiegels en nierfunctie
de nierfunctie beïnvloedt de plasmaspiegels van zowel BNP als NT-pro-BNP. De factoren die verantwoordelijk zijn voor verhoogde NP-spiegels in CKD zijn niet volledig opgehelderd, maar de verminderde renale klaring van deze peptiden is mogelijk niet het belangrijkste werkingsmechanisme.Alternatieve verklaringen zijn onder meer de mogelijkheid van verminderde renale respons toegeschreven aan de vermindering van functionele renale massa, verminderde tweede boodschapper productie en verminderde verwijdering van NP door de klaringsreceptor in het nierweefsel.40 in dit document is reeds ingegaan op enig bewijs dat sommige van deze mechanismen ondersteunt. Ondanks dit, suggereert het gewicht van het tot nu toe verzamelde bewijsmateriaal dat de verhogingen van NP waargenomen bij ernstige nierdisfunctie voornamelijk gerelateerd kunnen zijn aan een contraregulatorale respons van het hart naar de nier, die het gebruik van deze middelen ondersteunt als potentiële markers van LV remodellering bij patiënten met CKD.41
NP circulerende spiegels en cardiale disfunctie bij nierfalen
recente aanwijzingen wijzen erop dat circulerende BNP-spiegels sterk de LV end-diastolische wandspanning weerspiegelen, zowel bij patiënten met systolisch als diastolisch hartfalen, een correlatie die zelfs in de aanwezigheid van significant nierfalen gehandhaafd bleef.42 inderdaad, studies uitgevoerd met zowel hemodialyse (HD) en PD patiënten toonden aan dat BNP circulerende niveaus een significante potentiële waarde behouden in het opsporen van LV hypertrofie en in het uitsluiten van systolische disfunctie in deze populatie.43,44 desondanks wordt de nierfunctie systematisch geïdentificeerd als een belangrijke verstorende factor in de interpretatie van verhoogde BNP en NT-pro-BNP en een potentiële beperking in het huidige Nut van NP in de CKD populatie.45 in feite is eerder een toename van BNP plasmatische niveaus tot ongeveer 200pg/ml gemeld bij patiënten met een verminderde creatinineklaring in afwezigheid van cardiale disfunctie30 terwijl nt-pro-BNP referentiewaarden van 1200pg/ml zijn aanbevolen in deze populatie.39 bijgevolg wordt, naarmate het CKD-stadium vordert, een hoger cutpoint van deze NP geïmpliceerd. Nt-pro-BNP plasmaspiegels lijken een sterkere relatie te hebben met GFR en meer beïnvloed te zijn door de normale leeftijdsgerelateerde afname van de nierfunctie dan circulerende BNP spiegels.40 om die reden pleiten sommige auteurs ervoor dat onder een GFR van 60ml/min/1, 73m2 en bij ouderen,nt-pro-BNP plasmaniveaus zorgvuldig moeten worden gebruikt.
NP plasmaspiegels in eindstadium nierziekte bij dialyse
het effect van HD op zowel BNP als NT-pro-BNP plasmaspiegels is niet volledig opgehelderd en er zijn enkele tegenstrijdige resultaten gerapporteerd. Verschillende studies documenteren een voorspelbare verhoging van BNP en NT-pro-BNP bij patiënten met nierziekte in het eindstadium vóór dialyse en een significante daling van BNP plasmaspiegels van ongeveer 20-40% na een HD-sessie.Deze verlaging van de BNP-en NT-pro-BNP-niveaus na de dialysebehandeling kan worden verklaard door de verhoogde dialytische klaring of door de verbeterde volumeregeling die resulteert in een verminderde LV-wandspanning en een verminderde secretie van deze peptiden uit het ventriculaire myocardium.47 verhoogde niveaus van BNP en NT-pro-BNP zijn herhaaldelijk gedocumenteerd in PD patiënten, maar, in tegenstelling tot wat wordt waargenomen in HD, PD lijkt niet significant te veranderen de plasmatische niveaus van deze peptiden.48
NP plasmaspiegels en volume status bij dialyse
gezien het feit dat zowel BNP als NT-pro-BNP circulatieniveaus stijgen als reactie op verhoogde ventriculaire wand stress en afnemen na een HD-sessie, is het verleidelijk om te veronderstellen dat BNP en NT-pro-BNP circulatieniveaus nuttige markers van volume status kunnen zijn. Tal van studies hebben de potentiële rol van BNP en NT-pro-BNP in de volemie beoordeling en drooggewicht bepaling van HD patiënten geëvalueerd, maar de resultaten blijven onduidelijk. Terwijl sommige auteurs een relatie hebben aangetoond tussen de verdeling van lichaamsvocht,gemeten door bioimpedance,en circulerende BNP-en NT-pro-BNP-niveaus, slaagden 49 en 50 er niet in significante correlaties op dit niveau vast te stellen.51 uiteindelijk wijst het ontbreken van een consistente associatie tussen BNP en NT-pro-BNP en veranderingen in het vloeistofvolume tijdens HD erop dat BNP en NT-pro-BNP bij deze patiënten geen pure markers van volume status zijn. In plaats daarvan weerspiegelen circulatieniveaus van NP bij CKD-patiënten hoogstwaarschijnlijk verhoogde wandstress als gevolg van LV-hypertrofie, systolische disfunctie en volumeoverbelasting.
het nut van NP bij de diagnose van volumestatus bij patiënten met PD wordt nog steeds breed besproken. Sommige studies slaagden er niet in een positief verband aan te tonen tussen klinische volumebeoordeling en BNP-of NT-pro-BNP-niveaus bij chronische PD-patiënten, wat leidde tot de conclusie dat NP onvoldoende volumebeoordelingsinstrumenten zijn in deze subgroep van patiënten.52,53 in overeenstemming met eerdere studies uitgevoerd op HD-patiënten, hogere niveaus van serum BNP en NT-pro-BNP werden ook gevonden bij PD-patiënten in vergelijking met normale proefpersonen, in sterke correlatie met LV hypertrofie en LV ejectiefractie.53,54 integendeel, andere auteurs toonden een significante positieve correlatie aan tussen BNP circulerende niveaus en vloeistofoverbelasting bij stabiele PD patiënten, met name tijdens de eerste maanden van de behandeling, wat suggereert dat BNP metingen een nuttig instrument kunnen zijn in klinische omstandigheden waar de volumestatus moeilijk te bepalen is.55
NP plasmaspiegels in verschillende dialysemodaliteiten
bij PD-patiënten zijn significant lagere plasmatische BNP-spiegels beschreven in vergelijking met HD-patiënten, wat de hypothese ondersteunt dat de cardiale belasting bij PD-patiënten lager kan zijn dan die bij HD-patiënten.56,50 in feite wordt het herhaaldelijk toegeschreven aan PD verbeterde stabiele hemodynamische voorwaarden, lagere incidentie van systemische hypertensie, hogere urineproductie en tragere snelheid van ultrafiltratie.Ondanks de lagere niveaus van BNP in PD, blijft het onduidelijk of PD wordt geassocieerd met een beter volume en BP controle in vergelijking met HD en de ware betekenis van deze bevinding moet nog worden verduidelijkt. Verschillen in BNP circulerende niveaus werden ook gemeld als we kijken naar de twee beschikbare PD modaliteiten: geautomatiseerde PD (APD) en continuous ambulatory PD (CAPD). Volgens sommige auteurs, behandeling met APD lijkt te worden geassocieerd met hogere plasmatische BNP niveaus; een bevinding die wordt verondersteld het gevolg te zijn van chronische vochtretentie en verhoogde LV hypertrofie veroorzaakt door een lagere ultrafiltratie die vaak wordt waargenomen bij APD-patiënten in vergelijking met CAPD-patiënten.Prognostische waarde van NP plasmaspiegels bij dialysepatiënten
bij zowel HD-als PD-patiënten zijn cardiale NP betrouwbare voorspellers van overlijden, onafhankelijk van het effect van dialysemodaliteit op de controle van het vochtvolume en de aanwezigheid van andere klinische en biochemische markers die erkend worden als risicofactoren voor alle oorzaken en CV mortaliteit.59 niet alle leden van de NP-familie hebben echter dezelfde voorspellende waarde. Sommige studies die BNP en NT-pro-BNP plasmaspiegels rechtstreeks vergelijken, suggereren dat NT-pro-BNP iets beter kan zijn dan BNP in het voorspellen van overlijden, een bevinding die wordt toegeschreven aan de langere halfwaardetijd van NT-pro-BNP en aan de betere accurate index van dit peptide voor LV hypertrofie.60 voor dit alles suggereren sommige auteurs dat BNP, en in het bijzonder NT-pro-BNP, van waarde kan zijn in het begeleiden van risicostratificatie en in het richten van therapeutische interventies in de CKD populatie.61
NP bij niertransplantatie
de klinische waarde van NP is eerder onderzocht bij niertransplantatieontvangers (RTR) in geselecteerde klinische setting. Inderdaad, verhoogde NP-niveaus zijn getoond om hypervolemie en allografische dysfunctie in stabiele RTR te voorspellen, wat waardevol kan zijn in de objectieve meting van extracellulaire volumestatus bij deze patiënten.Daarnaast kan NP nuttig zijn voor de detectie van LV diastolische disfunctie bij RTR, in het bijzonder als GFR als een verstorende factor wordt beschouwd.Plasmaspiegels van NP hebben ook een positieve relatie met LV hypertrofie bij hypertensieve RTR en werden in deze klinische setting voorgesteld om transplantatiepatiënten met een risico op LV hypertrofie te screenen.64 bij levende niertransplantaties is de informatie over de klinische waarde van NP schaars en studies die de betekenis en het nut van NP-niveaus bij levende donoren evalueren zijn vrijwel onbestaande.
kernbegrippen
- •
BNP en NT-pro-BNP zijn cardiale biomarkers van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met een normale nierfunctie en hebben diagnostische, therapeutische en prognostische waarde bij patiënten met hartfalen.
- •
de rol van NP in natriumhomeostase na renale massa ablatie lijkt significant te worden beïnvloed door de lokale modulatie van het renale NP-systeem en kan verschillen afhankelijk van de mate van functioneel verlies van renale massa.
- •
nierfunctie beïnvloedt de plasmaspiegels van zowel BNP als NT-pro-BNP en kan hun nut als hemodynamische biomarkers bij nierfalen beperken.
- •
NP plasmaspiegels zijn gecorreleerd aan de linkerventrikelstructuur en-functie bij zowel hemodialyse-als peritoneale dialysepatiënten, maar deze associatie kan significant worden beïnvloed door andere factoren die werken bij een ernstige verslechtering van de nierfunctie.
- •
het nut van NP bij de diagnose van de volumestatus bij dialysepatiënten wordt nog steeds breed besproken en hangt gedeeltelijk af van de mate van peptideklaring door de verschillende dialysetechnieken.
- •
desondanks zijn cardiale NP bij dialysepatiënten betrouwbare voorspellers van overlijden, onafhankelijk van de dialysemodaliteit en de mate van controle van het vochtvolume, en kan het van waarde zijn bij de vroege identificatie van een subgroep van patiënten met een hoger sterfterisico.
belangenconflict
de auteurs verklaren geen belangenconflict.
