naarmate het gebied van longcarcinomen verder in het precisiemedicijn Tijdperk blijft liggen, is KRAS G12C uitgegroeid tot een opkomende actionable target waarvoor meerdere therapieën in ontwikkeling zijn, aldus Bob T. Li, MD. Naarmate de klinische studies doorgaan, zijn de 2 middelen die in deze ruimte in de gaten moeten worden gehouden sotorasib (AMG 510) en ADAGRASIB (MRTX849).1
Targeting KRAS bij longkanker
KRAS werd historisch gezien als niet-drukker beschouwd, legde Li uit tijdens zijn presentatie voor het 15e jaarlijkse New York Lung Cancers Symposium. Hij verklaarde, “voor decennia is beschouwd als undruggable vanwege de structurele biologie zo sferisch, glad, en rond. Er is ook een totaal gebrek aan drug-opvang zakken. Er is geen belangrijke benadering van KRAS zoals er is met EGFR, ALK, en andere oncogene drivers.”
KRAS wordt beschouwd als het meest gemuteerde oncogeen bij humane kankers (80%) en het is lange tijd geassocieerd met slechte prognoses bij patiënten met longkanker.2 door middel van een retrospectieve analyse in 2014 werd vastgesteld dat een kras-mutatie een prognostische factor is voor de resultaten van ziektevrije overleving (DFS) en totale overleving (OS), wat de noodzaak onderstreept om geneesmiddelen te ontwikkelen die gericht zijn op het oncogeen.3
jaar onderzoek rond KRAS koppelde het DFS-percentage voor patiënten met de kras-mutatie aan op 28,5 maanden (95% BI 16,8-40,2) vergeleken met een mediaan die niet werd bereikt bij patiënten met kras wild-type ziekte (Log-rank P = .006). Bovendien hadden patiënten met kras-mutaties een significant lager OS-percentage na 24 maanden van (72,9% ± 4,8) versus 79.6% (±4,2) voor patiënten met kras-wildtype (Log-rank P = .041).3
voor de behandeling van patiënten met KRAS-mutatie in het verleden hebben oncologen chemotherapie, immunotherapie en een combinatie van beide gebruikt. Volgens David A. ERBERHARD, MD, PhD, et al, die patiënten met KRAS-mutatie in de vroege jaren 2000 observeerden, is de mutatie prognostisch voor de respons op erlotinib (Tarceva) en een chemotherapieregime van carboplatine plus paclitaxel.4
het probleem dat momenteel aanwezig is in het behandelparadigma voor kras-mutante longkanker is de afwezigheid van goedgekeurde gerichte therapieën. Recent onderzoek is gericht op het invullen van deze onvervulde behoefte.1
middelen in ontwikkeling die gericht zijn op KRAS bij longkanker
het geneesmiddel dat de niet te onderdrukken KRAS G12C-mutatie heeft toegediend, is aangetoond in meerdere klinische onderzoeken in de vroege fase. Gezamenlijk tonen de studies aan dat targeting van KRAS mogelijk verschillende werkzaamheidsresultaten verbetert voor patiënten met KRAS-mutant niet–kleincellig longcarcinoom (NSCLC).1
Sotorasib
de eersteklas KRAS G12C-remmer, sotorasib (voorheen AMG 510), is veelbelovend gebleken in de fase 1/2 codebreak 100 klinische studie (NCT03600883) over tumortypen. Topline resultaten toonden een bevredigend objectief responspercentage (ORR) aan van 32,2% bij zwaar voorbehandelde patiënten met KRAS G12C–mutant NSCLC.5
li belichtte een virtueel jaarlijks congres van de European Society of Medical Oncology (ESMO) 2020, waarin meer informatie over deze studie werd verstrekt. Aan de studie namen 59 patiënten deel met lokaal gevorderd en inoperabel of gemetastaseerd NSCLC met KRAS G12C-mutaties die geen eerdere standaardbehandelingen hebben gekregen en geen actieve hersenmetastasen hebben. De totale onderzoekspopulatie omvatte 129 patiënten met verschillende kras G12C–mutanten, lokaal gevorderde of gemetastaseerde maligniteiten. Het primaire eindpunt was veiligheid en de secundaire eindpunt waren farmacokinetiek (PK), ORR, responsduur (dor),Disease control rate (DCR), progressievrije overleving (PFS) en duur van stabiele ziekte (SD).
toediening van sotorasib in dit onderzoek begon met 180 mg. De dosis werd verhoogd van de lage dosis naar 360 mg, 720 mg, gevolgd door 960 mg. Drie patiënten in het onderzoek kregen de dosis van 180 mg, 16 patiënten werden behandeld met 360 mg sotorasib, 6 patiënten kregen 720 mg en 34 patiënten kregen de dosis van 960 mg.
patiënten werden gevolgd op behandeling met sotorasib gedurende een mediaan van 11,7 maanden (bereik, 4,8-21,2). Op het moment van de cut-off van data zetten 14 patiënten de therapie voort, hadden 35 ziekteprogressie en 5 waren overleden.
bij de evaluatie van het primaire eindpunt ontdekten de onderzoekers geen dosisbeperkende toxiciteiten of behandelingsgerelateerde sterfgevallen. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAEs) werden waargenomen bij 66,1% van de totale populatie. TRAEs waren graad 3 of hoger in ernst bij 18,6%.
de meest voorkomende TRAEs waren diarree (25,4%), verhoogde alaninetransferase (ALT) (20,3) en verhoogde aspartaattransferase (AST) (20,3). De meest voorkomende graad 3 TRAEs omvatten verhoogde ALAT (10,2%), diarree (5,1%), verhoogde ASAT (5,1%) en verhoogde alkalische fosfatase (3,4%). Er werd ook opgemerkt dat deze TRAEs reversibel waren bij alle patiënten behalve 1. De patiënten bij wie de TRAEs veilig waren omgekeerd, zetten de behandeling met sotorasib voort.
de tumorlast bij de cut-off van de gegevens in vergelijking met de baseline-metingen toonde een vermindering na behandeling met sotorasib bij 71,2% van de patiënten. De ORR van 32,2% (95% BI, 20,6% -45,6%) bestond uit alle partiële responsen (PRs) en 55,9% van de patiënten had SD. Daarentegen werd bij 8,5% van de bevolking een progressieve ziekte waargenomen. De totale DCR was 88,1% (95% BI, 77,1% -95,1%).
van de patiënten die een respons hadden op sotorasib was de mediane DOR 10,9 maanden (bereik 1,1+ tot 13,6) en de mediane duur van SD was 4,0 maanden (bereik 1,4 tot 10,9+). De mediane PFS was 6,3 maanden (spreiding, 0,0+ tot 14,9).
afgezien van CodeBreak 100, is het richten op KRAS in NSCLC een gebied van actief onderzoek, met name met sotorasib.1 Momenteel rekruteert de fase 3 multicenter CodeBreak 200 klinische studie (NCT04303780) van sotorasib in combinatie met docetaxel patiënten met lokaal gevorderd en inoperabel of gemetastaseerd NSCLC met KRAS G12C mutaties die 18 jaar oud zijn met een ECOG performance status van ten minste 1 en die eerder behandeld zijn. Het primaire eindpunt van de studie is PFS, en de secundaire eindpunten omvatten OS, ORR, door de patiënt gerapporteerde resultaten, kwaliteit van leven, DOR, tijd tot respons, DCR en veiligheid.
Adagrasib
in een fase 1/2 multi-expansie cohort klinische studie (KRYSTAL-1, NCT03785249), werd adagrasib geëvalueerd bij patiënten met gevorderde solide tumoren met KRAS G12C mutaties.6
uit het Fase 1 dosisescalatiegedeelte van de studie werd vastgesteld dat de maximaal getolereerde dosis (MTD) van adagrasib 600 mg tweemaal daags was. Het middel werd als monotherapie toegediend op een niveau van 600 mg aan 18 patiënten met NSCLC in het Fase 1b-segment van de studie. Het middel werd ook toegediend in combinatie met pembrolizumab (Keytruda), afatinib (Gilotrif) of cetuximab (Erbitux) in verschillende expansiecohorten. De coprimary eindpunten van Fase 1 waren veiligheid, MTD, PK en de aanbevolen fase 2 dosis.
in het Fase 2-segment van KRYSTAL-1 werd adagrasib monotherapie onderzocht bij 61 patiënten met NSCLC, die werden beoordeeld op het primaire eindpunt van ORR per RECIST 1.1, evenals op het secundaire eindpunt van veiligheid.
toelatingscriteria voor deze fase 1/2-studie merkten op dat patiënten een vaste tumor met een kras G12C-mutatie, inoperabele of gemetastaseerde ziekte, behandelde of stabiele hersenmetastasen moeten hebben en dat patiënten progressie moeten hebben tijdens of na behandeling met een PD-1/PD-L1-remmer na of in combinatie met chemotherapie voor patiënten met NSCLC.
in eerdere diermodellen vertoonde adagrasib een gunstige farmacokinetiek met een Cave van 2,63 µg / µL, wat 2,5 maal hoger was dan de streefdrempel voor het volledige dosisinterval. Na dit preklinisch onderzoek toonde het middel ook een aanvaardbare veiligheid en vroege werkzaamheid aan.
gepoolde gegevens over responsen op adagrasib toonden een ORR van 43% bij de 14 Evalueerbare patiënten behandeld met het monotherapie in de fase 1/1b-segmenten, die PRs bij 43% en SD bij 57% omvatte, voor een DCR van 100%. En bij alle patiënten die behandeld werden in de aanbevolen fase 2 dosis met adagrasib monotherapie in alle segmenten van het onderzoek, was de ORR 45% met PRs in 45% en SD in 51%, voor een DCR van 96%. Met een mediane behandelingsduur van 8,2 maanden (bereik 1,4-13.1+), wees Li erop dat in vergelijking met baseline, adagrasib leidde tot een afname van de tumorlast van patiënten.
op basis van de cut-off van deze gepoolde gegevens had 83% van de patiënten die reageerden geen progressie van de ziekte en bleven in het onderzoek. Bovendien krijgt 65% nog steeds adagrasib.
behandeling met adagrasib in KRYTAL-1 leidde tot TRAEs van elke graad bij 85% van de populatie, evenals traes van graad 3/4 bij 30% en traes van graad 5 bij 2%. De meest voorkomende TRAEs van elke graad waren misselijkheid( 54%), diarree (51%), braken (35%) en vermoeidheid (32%). De meest voorkomende graad 3/4 bijwerking was vermoeidheid, die optrad bij 6% van de patiënten. De graad 5 voorvallen omvatten pneumonitis bij 1 patiënt en hartfalen bij 1 patiënt. Er werd opgemerkt dat 7,3% van de TRAEs leidde tot stopzetting van de behandeling met adagrasib.
deze bestaande gegevens rond targeting KRAS zijn slechts het begin van wat er in petto is voor het veld. Aankomende onderzoeken waarin kras-remming wordt onderzocht, omvatten fase 1-studies van onderzoeksmiddelen JNJ-74699157 en GDC-6036 als behandeling van patiënten met KRAS-g12c-mutaties, en een Fase 1-studie van BI 1701963 als behandeling van patiënten met pan-KRAS-mutaties.
1. Li BT. Nieuwe doelstellingen voor longkanker: KRAS en HER2. Gepresenteerd op: 15th Annual New York Long Cancers Symposium; 7 November 2020; virtueel.
2. Slebo RJC, Kibbelear RE, Daliesio O, et al. K-ras Oncogene activering als prognostische marker in adenocarcinoom van de long. N Engl J Med. 1990;323(9):561-565. doi: 10.1056 / NEJM199008303230902
3. Nadal E, Chen G, Prensner JR, et al. Kras-G12C-mutatie wordt geassocieerd met een slecht resultaat bij chirurgisch verwijderd longadenocarcinoom. J Thorac Oncol. 2014;9:1513-1522. doi: 10.1097 / JTO.0000000000000305
4. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutaties in de epidermale groeifactorreceptor en in KRAS zijn voorspellende en prognostische indicatoren bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom die behandeld worden met chemotherapie alleen en in combinatie met erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23(25):5900-5909. doi: 10.1200 / JCO.2005.02.857
5 Hong DS, Bang Y, Barlesi F, et al. Duurzaamheid van klinisch voordeel en biomarkers bij patiënten (pts) met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) behandeld met AMG 510 (sotorasib). Ann Oncol. 2020; 31 (suppl_4): S754-S840. doi: 10.1016 / j.annonc.2020.08.1571
6. Janne PA, Rybkin II, Spira AI, et al. KRYSTAL-1: Activiteit en veiligheid van adagrasib (mrtx849) bij gevorderde/gemetastaseerde niet–kleincellige longkanker (NSCLC) met KRAS G12C-mutatie. Gepresenteerd op: Ena 2020 EORTC NCI AACR 32e Symposium; 24-25 oktober 2020. Abstract LBA-03.
