Wat is Kaposi ‘ s sarcoom-geassocieerd herpesvirus (KSHV) of humaan herpesvirus 8 (hhv8)?
KSHV is een virus dat behoort tot de familie van herpesvirussen, die zeven andere leden heeft die mensen infecteren. Herpesvirussen zijn een groep van soortgelijke virussen, waarvan de meeste zijn zeer veel voorkomende infecties die u waarschijnlijk zijn blootgesteld aan. Sommige herpesvirussen veroorzaken ziekten, terwijl infectie met anderen over het algemeen geen symptomen veroorzaken. De lekterm “herpes” verwijst meestal naar herpesvirus type 1, die koortsblaasjes op de lippen veroorzaakt (meer dan 90% van de mensen zijn besmet met herpesvirus type 1), of herpesvirus type 2, dat is een seksueel overdraagbare ziekte die “koortsblaasjes” op de geslachtsorganen veroorzaakt (ongeveer 25% van de Amerikaanse volwassenen zijn besmet met herpes type 2). Aangezien zowel herpes type 2 als KSHV seksueel worden overgedragen (tenminste in ontwikkelde landen), infecteren ze voornamelijk volwassenen.
KSHV werd ontdekt in 1994 en dus begint ons begrip ervan nog maar net. Het virus heeft twee Namen die vaak worden gebruikt: KSHV wat zijn beschrijvende naam is en HHV8 wat zijn formele naam is. Beide namen zijn in wezen uitwisselbaar. KSHV verschilt van herpes type 1 en 2 in die zin dat het veroorzaakt een bloedvatkanker genaamd Kaposi sarcoom (KS), een lymfoom (een kanker van de lymfocyt) genaamd lichaamsholte-gebaseerde lymfoom en sommige vormen van ernstige lymfekliervergroting, genaamd Castleman ‘ s disease. Sommige vroege wetenschappelijke rapporten suggereerden dat het ook multipel myeloom zou kunnen veroorzaken, maar veel wetenschappers geloven nu dat dit zeer onwaarschijnlijk is.
KSHV verschilt volledig van het HIV-virus dat AIDS veroorzaakt, hoewel KSHV-gerelateerde ziekten vaak voorkomen bij AIDS-patiënten. In Noord-Amerika is waarschijnlijk minder dan 10% van de algemene bevolking besmet met KSHV en het percentage kan zelfs lager zijn. De percentages van kshv-infectie in de algemene bevolking van Mediterrane landen (Italië, Griekenland, Israël, Saudi-Arabië) zijn hoger dan in Noord-Amerika en Noord-Europa. Volwassen populaties in sommige delen van Afrika hebben zeer hoge infectiepercentages (>50%). In verschillende opzichten lijken de Globale patronen van kshv-infectie vergelijkbaar met die van het hepatitis B-virus, hoewel we nog in een vroeg stadium van het begrijpen van de epidemiologie van KSHV zijn.
Hoe wordt het doorgegeven?
dit virus lijkt op verschillende manieren te kunnen worden overgedragen. Het kan worden overgedragen via seksueel contact, zoals herpes type 2. Homoseksuele en biseksuele mannen zijn het meest vatbaar voor infectie in de Verenigde Staten en andere delen van de ontwikkelde wereld. Voor homoseksuele en biseksuele mannen,” diep kussen ” (het inbrengen van de tong diep in de mond van partner) is gedacht dat een risicofactor. Andere wetenschappers vermoeden dat oraal-genitaal of oraal-anaal contact een rol kan spelen in de transmissie. Een risicofactor voor KSHV is, net als andere seksueel overdraagbare aandoeningen, het hebben van een groot aantal sekspartners. Kshv infectiecijfers zo hoog als 25-35% zijn gevonden onder sommige gemeenschappen van homoseksuele mannen. Het kshv-infectiepercentage onder homoseksuele mannen is waarschijnlijk dramatisch gedaald sinds het begin van de jaren 1980 met wijdverbreid gebruik door de gemeenschap van veilige seks technieken. Het is echter volledig onjuist om aan te nemen dat KSHV alleen een infectie van homoseksuele mannen is. Het is onbekend of het seksueel kan worden overgedragen onder heteroseksuelen of dat andere niet-seksuele routes prominent aanwezig zijn. Onze beste gok is dat het ook kan worden overgedragen via heteroseksuele genitale-genitale seks, maar dit is veel minder efficiënt dan homoseksueel contact. Hoe dan ook, veilige seks praktijken waarschijnlijk voorkomen dat de overdracht van KSHV.
KSHV wordt waarschijnlijk ook tot op zekere hoogte via Niet-seksuele routes overgedragen, misschien via oraal contact (zoenen), met name in Mediterrane en Afrikaanse landen. In Afrika (in tegenstelling tot de VS en Europa) verspreidt kshv-infectie zich door toevallig contact tussen kinderen en jongvolwassenen. Nogmaals, de precieze manier waarop het virus wordt overgedragen is niet met zekerheid bekend, maar het kan te maken hebben met oraal contact. Overdracht rechtstreeks van een zwangere moeder op haar foetus lijkt zeldzaam, hoewel zeer jonge kinderen na de geboorte besmet kunnen raken, vooral in Afrika. Dit is een gemeenschappelijk kenmerk voor sommige herpesvirussen in dat de besmetting met deze virussen algemeen is en op jonge leeftijd in verarmde landen voorkomt. Naarmate de sociaal-economische status en de hygiëne in een samenleving verbeteren, komen infecties minder vaak voor en is de eerste blootstelling gemiddeld op latere leeftijd dan in ontwikkelingslanden.
KSHV kan worden overgedragen tijdens orgaantransplantatie. Ongeveer 1 op de 500 transplantatiepatiënten ontwikkelt KS na transplantatie. Sommige van deze patiënten werden besmet door het ontvangen van een geïnfecteerd orgaan terwijl anderen werden besmet voorafgaand aan het ontvangen van de transplantatie. Hoewel donorscreening de overdracht van transplantaties in de toekomst kan verminderen, is dit momenteel niet algemeen beschikbaar. Onlangs hebben studies gesuggereerd dat KSHV kan worden overgedragen door middel van delen van naalden onder drugsgebruikers, maar het is veel minder efficiënt dan andere virussen zoals hepatitis B-virus.
Wat gebeurt er als u besmet bent met KSHV?
voor de meeste personen, waarschijnlijk niet veel. Het is zeer waarschijnlijk dat meer dan 95% van de personen die gezond zijn en besmet met KSHV geen symptomen hebben en nooit zullen hebben. Echter, eenmaal blootgesteld aan KSHV, infectie is waarschijnlijk levenslang en het immuunsysteem van gezonde volwassenen houdt het virus onder controle op extreem lage niveaus. Dit is veel vaker voor dat je zou denken en is waarschijnlijk waar voor een aantal virussen, met inbegrip van de zeven andere herpesvirussen. Alle mensen zijn mens-virus chimera ‘ s en zijn dat al miljoenen jaren. Het is fijn om te weten dat je nooit alleen bent.
het echte probleem met KSHV treedt op wanneer een geïnfecteerd persoon immunosuppressiever wordt. Dit komt voor bij transplantatiepatiënten en bij patiënten die chemotherapie krijgen. Maar het meest prominent, het is een groot probleem voor mensen met AIDS. KS was de huidkanker die het personage gespeeld door Tom Hanks in Philadelphia ontwikkeld, waardoor hij te krijgen ontslagen door zijn advocatenkantoor. Tot 50% van de AIDS-patiënten ontwikkelde in het begin van de AIDS-epidemie KS (het percentage is nu veel lager). Daarom is deze kanker nauw geassocieerd met AIDS geworden, hoewel het ook kan voorkomen bij personen zonder HIV-infectie. Er is goed bewijs dat als iemand besmet is met KSHV en immunosuppressed wordt, zijn kans op het ontwikkelen van klinisch detecteerbare ziekte als gevolg van KSHV groter is dan bij andere veel voorkomende virale infecties, zoals het Epstein-Barr virus.
infectie met KSHV wordt gediagnosticeerd door een bloedtest en een aantal onderzoeksgroepen probeert de optimale methode voor virusdetectie te vinden. Geen van de huidige analyses zijn voorgelegd aan de FDA voor goedkeuring nog en het testen is daarom niet algemeen beschikbaar behalve op onderzoekbasis. Zodra een geschikte test is ontwikkeld, zullen moeilijke vragen over wie moeten worden getest en wat ze moeten doen als ze KSHV positief zijn, moeten worden aangepakt.Het lijkt nu waarschijnlijk dat er in het begin van de AIDS-epidemie twee gelijktijdige virusepidemieën waren: de bekende HIV-epidemie en een tweede “Stille” kshv-epidemie. Alleen die personen die door HIV immunosuppressie kregen, ontwikkelden KS. KSHV is waarschijnlijk minder overdraagbaar dan HIV, zeker is dit waar van bloedproducten en het delen van naalden, en dus werd slechts de fractie van de mensen die AIDS ontwikkelden besmet met KSHV en ontwikkelde KS. Homoseksuele en biseksuele mannen waren het meest vatbaar voor infectie met beide virussen en het percentage KS in deze groep was veel hoger dan dat Voor andere AIDS-patiënten. Maar als de kshv-epidemie niet had plaatsgevonden, zouden dezelfde HIV-patiënten AIDS hebben ontwikkeld. Ze zouden KS gewoon niet hebben ontwikkeld als een manifestatie van AIDS (AIDS-KS), maar ze zouden gevoelig zijn geweest voor andere opportunistische infecties. Dit blijkt nu het geval te zijn in Thailand waar KSHV ongewoon is en weinig Thaise AIDS-patiënten KS ontwikkelen.
KSHV-gerelateerde ziekte kan ook voorkomen bij personen zonder duidelijke immunodeficiëntie, maar dit komt zelden voor en komt voornamelijk voor bij oudere mannen. Oudere homoseksuele mannen zonder HIV-infectie ontwikkelen KS vaker dan oudere heteroseksuele mannen zonder HIV, waarschijnlijk omdat het virus vaker voorkomt in deze populatie. Vóór de AIDS-epidemie deden zich per miljoen inwoners per jaar minder dan 5 KS-gevallen voor, waarvan de meeste bij personen ouder dan 65 jaar. De zeldzaamheid van KS bij gezonde volwassenen is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat kshv-infectie zeldzaam is en weinig personen met intact immuunsysteem ontwikkelen aantoonbare KS ziekte, zelfs wanneer besmet. KS in een anders gezonde volwassene is vaak een langzaam groeiende tumor die kan worden gecontroleerd door chirurgie of radiotherapie lokaal toegepast op de plaats van de tumor.
de Afrikaanse epidemie
in sommige delen van Afrika, met name Oost-en Zuidelijk Afrika, heeft zich een grote epidemie van KS voorgedaan, die gelijktijdig met de Afrikaanse HIV-pandemie plaatsvond. KS is nu de meest voorkomende tumor gemeld in verschillende Afrikaanse kankerregisters. Terwijl de meeste Afrikaanse KS-patiënten ook HIV-besmet zijn, hebben deze gebieden ook ‘ s werelds hoogste percentages van deze ziekte voor niet-HIV-geïnfecteerde personen.
KS in de kindertijd is vrijwel onbestaand in Noord-Amerika of Europa, maar kan in sommige delen van Afrika voorkomen. In tegenstelling tot volwassenen die meestal een langzaam groeiende en vaak controleerbare vorm van KS hebben, is kindertijd KS agressief en snel fataal. Een effectief vaccin om kshv-infectie te voorkomen is de beste en enige praktische methode om dit probleem aan te pakken. De ontwikkeling van vaccins tegen ziekten in armere landen is een chronisch probleem omdat er weinig financiële prikkels zijn voor de ontwikkeling ervan. Verder moet de last van kshv-infectie op deze landen zorgvuldig worden afgewogen tegen andere volksgezondheidsproblemen zoals diarree, mazelen, HIV en tuberculose, waar beperkte volksgezondheidsdollars een grotere impact kunnen hebben. Niettemin moet de ontwikkeling van betaalbare, veilige en effectieve behandeling voor Afrikaanse kinderjaren KS een belangrijk en haalbaar doel blijven.
is er een behandeling van KSHV?
bestaande therapieën, hoewel vaak effectief, de tumorcellen in plaats van het virus. Een hoop is dat een antiviraal geneesmiddel dat relatief niet-toxisch kan worden gevonden om het virus te doden en de tumorcellen terug te keren naar normaal. Geneesmiddelen zijn ontwikkeld om andere herpesvirus infecties te behandelen, en sommige van deze geneesmiddelen, zoals ganciclovir zijn zeer effectief in het voorkomen van KS, maar het is niet duidelijk of ze tumoren die al bestaan kunnen behandelen. Effectieve behandelingsregimes tegen HIV zijn ook dramatisch effectief gebleken voor veel gevallen van AIDS-KS. Behandeling van de onderliggende immuundeficiëntie blijkt (momenteel) de optimale aanpak te zijn voor het beheersen van de tumor veroorzaakt door KSHV. In veel gevallen van ernstige AIDS-KS, behandeling met effectieve antiHIV therapie zal ervoor zorgen dat de KS tumoren volledig achteruit gaan.
er is geen vaccin voor KSHV en er is momenteel weinig commerciële interesse van vaccin-of geneesmiddelenfabrikanten in de ontwikkeling ervan. Omdat dit virus onder uitstekende controle van het immuunsysteem lijkt te staan, zou het een zeer goede kandidaat moeten zijn voor een succesvol vaccin. Hopelijk zal deze situatie de komende jaren veranderen.
Wat is er zo interessant aan KSHV?
afgezien van het belang ervan voor verschillende ziekten bij de mens, blijkt KSHV een fascinerend virus te zijn. KS was gedacht te wijten aan een infectie voor decennia, maar niemand was in staat om met succes te groeien de “KS agent” rechtstreeks van tumoren. Het werd gevonden door zijn DNA rechtstreeks van een KS tumor te isoleren zonder het virus in het laboratorium te laten groeien, en het vertegenwoordigt een van een handvol nieuwe agenten van menselijke ziekte die op deze manier zijn ontdekt. Belangrijker, het toont aan dat er waarschijnlijk andere onbekende virussen en bacteriën die chronische ziekten bij de mens veroorzaken. Een van de belangrijkste triomfen van de moleculaire biologie revolutie was de ontwikkeling van tools die ons in staat stellen om nieuwe agenten op deze manier te ontdekken.
er zijn goede redenen voor wetenschappers om een grote belangstelling voor KSHV te hebben. Virussen in het algemeen hebben zich gedurende miljoenen jaren van evolutie aangepast om zichzelf te insinueren in de werking van de gastheercellen die ze infecteren. Vaak zullen de virale proteã nen zeer nauwkeurig aan cellulaire proteã nen binden om de cel ten gunste van het binnenvallende virus te veranderen. Vele virussen die tumors, zoals KSHV veroorzaken, bezitten virale proteã nen (oncoproteins) die aan cellulaire proteã nen binden en verhinderen om celgroei te controleren. Deze celproteã nen verhinderen normaal tumors zich te ontwikkelen en worden genoemd tumorontstoringsproteã nen. Verscheidene van de belangrijkste proteã nen van het tumorontstoringsapparaat werden eerst ontdekt omdat zij door virale oncoproteins werden tegengewerkt. Sindsdien is het duidelijk geworden dat verschillende tumorontstoringseiwitten betrokken zijn bij het voorkomen van alle kanker, niet alleen kanker veroorzaakt door virussen.
kankers worden eenvoudigweg gemaakt van cellen die verder zijn gegroeid dan de normale grenzen. Dit kan voorkomen als mutaties of virussen signalen hebben onderbroken die de cel zouden moeten hebben verteld om te stoppen met delen of als de cel langer leeft dan het zou moeten, zodat er een abnormale accumulatie van cellen is. Meestal zijn beide processen abnormaal in kankercellen (de waterkraan is ingeschakeld en er zit een stop in de afvoer). Er zijn honderden proteã nen die door genen worden gecodeerd die potentieel deze processen zouden kunnen beà nvloeden die door het menselijke genoom worden verspreid. Verder, komen kanker uit verschillende combinaties van deze genen voort die actief of inactief zijn en zo is het proces om de fundamentele basis voor tumorigenesis te begrijpen ontmoedigend. Maar virussen hebben kleine genomen en het is gemakkelijker om te kijken naar virale oncoproteïnen in verschillende combinaties om te zien hoe ze de groei van cellen beïnvloeden. Als we precies weten hoe een virus kanker veroorzaakt, dan zullen we waarschijnlijk nieuwe belangrijke controlepunten vinden om ook niet-virale kanker te voorkomen.
de oncogenen die de meeste virussen dragen zijn zo hoog ontwikkeld en gespecialiseerd dat we niet gemakkelijk hun functies kunnen raden. De huidige kennis over deze virale genen komt voort uit jaren van moeilijk en nauwgezet onderzoek. KSHV, echter, is ” easy pickins.”In plaats van zijn eigen oncoproteïnen te ontwikkelen, heeft KSHV veel genen uit de gastcel gestolen (een proces dat ‘moleculaire piraterij’ of ‘moleculaire nabootsing’wordt genoemd). De enige andere twee menselijke virussen die in de buurt komen van de mate van moleculaire piraterij getoond door KSHV zijn pokken virus (dat is bijna uitgestorven hopelijk) en zijn relatieve, molluscum contagiosum virus. Deze genen van KSHV zijn gemakkelijk herkenbaar aan celbiologen omdat zij belangrijke aspecten van celregulatie controleren, waardoor de cel zich kan vermenigvuldigen, celdood kan voorkomen en immuunreacties in geïnfecteerde cellen kan uitschakelen. De evolutie heeft de op maat gemaakte proteã nen van KSHV om zich met de menselijke cel te mengen en biologen die geen belang in virussen per se hebben zullen waarschijnlijk hen interessant vinden als hulpmiddelen om cellulaire wegen te verstoren.
Waarom zijn sommige virussen, zoals KSHV, geëvolueerd om kanker te veroorzaken, terwijl andere virussen niets erger doen dan verkoudheid veroorzaken? Nog meer verbijstering, sommige virussen zoals adenovirus veroorzaken fulminant kanker in sommige dieren en koude symptomen in anderen. Ons lab werkt vanuit de hypothese dat dit komt omdat cellen sommige van de tumorontstoringseiwitten gebruiken om dubbel werk te verrichten om zowel tumoren te controleren als virale infecties te elimineren.
zodra een virus een cel infecteert, is het weinig meer dan een streng nucleïnezuur en de beste manier om te voorkomen dat dit nucleïnezuur zich deelt en uiteindelijk andere cellen infecteert, is door alle replicatie van nucleïnezuren af te sluiten. Dit is ook precies wat cellen doen om te voorkomen dat ze zich delen. Verder, als het controleren van nucleic zure replicatie niet werkt, kan de cel zichzelf ook doden door een specifiek mechanisme genoemd apoptosis. Deze vorm van cellulaire seppuku kan effectief worden gebruikt om de gastheer van virus-geïnfecteerde cellen te ontdoen. De cellen die controle van replicatie door een verandering hebben verloren ondergaan ook apoptosis als natuurlijke verdediging tegen kanker. Echter, als het virus terug vecht door eiwitten te stelen die normaal gesproken deze afweer uitschakelen, dan kan het per ongeluk een cel activeren onder de juiste omstandigheden om een kankercel te worden. Dit is toevallig in de zin dat de virale genen waarschijnlijk niet bedoeld zijn om tumoren te veroorzaken, omdat het doden van uw gastheer is een slechte manier om uw overleving te verzekeren, zelfs als hij of zij probeert om u te doden.
echter, wanneer de gastheer immunosuppressie heeft of mutaties heeft in andere tumorontstoringsgenen, of als het virus een dier infecteert dat niet zijn natuurlijk aangepaste gastheer is, dan kan de balans verschuiven naar tumorvorming. Dit is een van de redenen waarom wetenschappers zich zorgen maken over de nieuwe introductie van virussen in de menselijke bevolking uit dierlijke reservoirs. Deze hypothese bevindt zich nog in het stadium van geïnformeerde speculatie, maar er is aanzienlijk bewijs om dit te ondersteunen van zowel KSHV als andere tumorvirussen. In ieder geval, daarom is KSHV zo interessant.
voor meer informatie over KS en KSHV:
the AIDS Knowledge Database
de volgende wetenschappelijke artikelen over KSHV zijn beschikbaar in de meeste medische bibliotheken:
Chang, Y., Cesarman, E., Pessin, M. S., Lee, F., Culpepper, J., Knowles, D. M., and Moore, P. S. (1994). Identificatie van herpesvirus-achtige DNA sequenties in AIDS-geassocieerd Kaposi sarcoom. Wetenschap. 265, 1865-69.Moore, P. S., Boshoff, C., Weiss, R. A., and Chang, Y. (1996). Moleculaire nabootsing van menselijke cytokine en cytokine respons pathway genen door KSHV. Wetenschap. 274 (5293), 1739-1744.Russo, J. J., Bohenzky, R. A., Chien, M. C., Chen, J., Yan, M., Maddalena, D., Parry, J. P., Peruzzi, D., Edelman, I. S., Chang, Y., and Moore, P. S. (1996). Nucleotidesequentie van het Kaposi sarcoom-geassocieerd herpesvirus (HHV8). Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 93 (25), 14862-7.
Cannon MJ, Dollard SC, Smith DK, Klein RS, Schuman P, Rich JD, Vlahov D, Pellett PE. Door bloed overgedragen en seksuele overdracht van humaan Herpesvirus 8 bij vrouwen met of met een risico op infectie met het humaan immunodeficiëntievirus. N Engl J Med. 2001 Mar 1; 344 (9): 637-643.John Pauk, Meei-Li Huang, Scott J. Brodie, Anna Wald, David M. Koelle, Timothy Schacker, Connie Celum, Stacy Selke, Lawrence Corey, Mucosal Shedding of Human Herpesvirus 8 in Men .The New England Journal of Medicine-November 9, 2000 — Vol. 343, Nr. 19.
algemene beoordelingen:
Karen Antman, Yuan Chang, Medical Progress: Kaposi ‘ s sarcoom. The New England Journal of Medicine-April 6, 2000 — Vol. 342, No. 14: 1027-38
Boshoff, C., and Weiss, R. A. (1997). Etiologie van Kaposi ‘ s sarcoom: huidige begrip en implicaties voor therapie. Moleculaire Geneeskunde Vandaag. 3 (11), 488-94.Boshoff, C., and Moore, P. S. (1998). Kaposi ‘ s sarcoom-geassocieerd herpesvirus: een nieuw erkende ziekteverwekker. In a ‘AIDS Clinical Review 1997/1998A” (P. A. Volberding and M. A. Jacobson, eds.), PP. 323-347. Marcel Dekker, Inc, New York.Cesarman, E., and Knowles, D. M. (1997). Kaposi-sarcoom-geassocieerd herpesvirus: een lymfotroop humaan herpesvirus geassocieerd met Kaposi sarcoom, primaire effusie lymfoom, en multicentrische Castleman ‘ s ziekte. Seminaries in diagnostische pathologie. 14 (1), 54-66.
Ganem, D. (1997). Kshv en Kaposi ‘ s sarcoom: het einde van het begin? Cel. 91, 157-60.
Moore, P. S., and Chang, Y. (1998). KSHV-gecodeerde oncogenes en oncogenese. Tijdschrift van het National Cancer Institute . 23, 65-71.
Moore, P. S., and Chang, Y. (1998). Kaposi sarcoom (KS), KS-geassocieerd herpesvirus, en de criteria voor causaliteit in het tijdperk van moleculaire biologie. American Journal of Epidemiology . 147, 217-221.
Moore, P. S., and Chang, Y. (1998). Antivirale activiteit van tumor-suppressor routes: aanwijzingen van moleculaire piraterij door KSHV. Trends in genetica . 14 (4), 144-50.
Offermann, M. K. (1996). HHV-8: een nieuw herpesvirus geassocieerd met Kaposi sarcoom. Trends in microbiologie. 4 (10), 383-6.Tappero, J. W., Conant, M. A., Wolfe, S. F., and Berger, T. G. (1993). Kaposi sarcoom: epidemiologie, pathogenese, histologie, klinisch spectrum, staging criteria en therapie. J. Am. Acad. Dermatol. 28, 371-95. (Voordat KSHV werd ontdekt).
Gedetailleerder:Schulz, T. F., Chang, Y., and Moore, P. S. (1998). Kaposi ‘ s sarcoom-geassocieerd herpesvirus (KSHV/HHV8). In “Human Tumor Viruses” (D. J. McCance, ed.), blz. 87-134. ASM Press, Washington D. C.
