L-NMMA (een stikstofoxidesynthase-remmer) is effectief bij de behandeling van cardiogene Shock

L-NMMA is een niet-specifieke NO-synthase-remmer. Het is 1 van de meest krachtige bekende vasoconstrictoren; daarom is het onderzocht in verschillende soorten shock. L-NMMA is echter niet onderzocht bij cardiogene shock vanwege bezorgdheid over een mogelijk proischemisch effect.

methoden

patiënten

patiënten met uitgebreid myocardinfarct, gecompliceerd met cardiogene shock, werden overwogen voor deze studie. Alle patiënten werden behandeld met mechanische ventilatie en intra-aorta ballonpomp (iabp). Onmiddellijk na opname ondergingen alle patiënten coronaire katheterisatie en primaire percutane coronaire interventie, indien mogelijk. Patiënten kregen aspirine, IV heparine, IV vloeistoffen en IV furosamide infuus. IV dopamine en dobutamine werden toegediend in doses van ten minste 10 µg · kg−1 · min−1 gedurende ten minste 3 uur vóór inclusie. Cardiogene shock werd gedefinieerd als aanhoudende niet-opgewekte systolische bloeddruk (systolische bloeddruk gemeten zonder iabp-augmentatie) beneden 100 mmHg, vergezeld van pulmonale congestie bepaald door röntgenfoto ‘ s van de borst, cardiale index <2,5 L/(min · m2) en wigdruk >15 mmHg ondanks de bovengenoemde behandeling.

inclusie-en uitsluitingscriteria

patiënten werden in de studie opgenomen indien zij refractaire cardiogene shock ondervonden (cardiogene shock die aanhoudt of verergert >24 uur na opname en coronaire katheterisatie) en indien de heads of cardiology and coronary intensive care unit (IC) de behandeling voorbij achtten. Na de selectie van patiënten moesten patiënten en families een informed consent formulier ondertekenen.

patiënten met significante tachyaritmie of bradyaritmie, significante hartklepziekte of andere mechanische complicaties (secundair hartfalen, koorts >38°C, of creatinine >200 µmol/mL) werden uitgesloten.

behandelingsprotocol

ten minste 3 uur voor toediening van L-NMMA werden een arteriële lijn en een Swan-Ganz-katheter ingebracht. Gedurende de behandeling werden O2-verzadiging, pols, bloeddruk, urine-output, wigdruk en cardiale output continu gecontroleerd.

L-NMMA (Clinalfa, Cal−Biochem) werd toegediend als 1 mg/kg bolus en vervolgens voortgezet als indruppeling van 1 mg · kg−1 · h-1 gedurende 5 uur. Tijdens l-NMMA-toediening werd de behandeling met vloeistoffen, catecholamines, mechanische ventilatie en IABP constant gehouden. De studie werd goedgekeurd door het ziekenhuis en het Ministerie van Volksgezondheid Ethische Toetsingscommissie.

Outcome Measures

primaire Outcome

veranderingen in hemodynamische variabelen tijdens l-NMMA toediening.

secundair resultaat

(1) klinisch resultaat gedurende 1 maand follow-up. (2) bijwerkingen tijdens de behandelingsperiode.

statistische methoden

de 2-tailed Student ‘ S t test met gepaarde metingen werd gebruikt om continue variabelen te vergelijken. Veranderingen binnen een bepaalde parameter gedurende de periode van het onderzoek werden geanalyseerd door ANOVA met herhaalde metingen. Waarschijnlijkheidswaarden van <0,05 werden als significant beschouwd.

resultaten

Elf patiënten werden geworven voor deze studie. De uitgangskenmerken van de onderzoekspopulatie zijn weergegeven in Tabel 1.

hemodynamische veranderingen

veranderingen in pols, pulmonale druk en vasculaire weerstand, en systemische vasculaire weerstand (SVR) worden weergegeven in Tabel 2.

gemiddelde arteriële bloeddruk en urineproductie

uitgangswaarde niet-geagmenteerde gemiddelde arteriële druk (MAP) was 76±9 mm Hg, en urineproductie was 63±25 cc/u. beide namen sterk toe als reactie op L-NMMA toediening (figuur 1).

cardiale Index

Baseline cardiale index(Figuur 2) was 2,0±0,5 L/(min · m2). Deze daalde met 15% tijdens het eerste uur van de behandeling, terwijl MAP en SVR dramatisch toenamen (P=0,001); ondanks geen verdere verandering in MAP na 3 uur behandeling, begon de cardiale index zich echter te herstellen en steeg tot boven het baseline niveau na 24 uur follow-up.

pulmonale capillaire Wigdruk

vergelijkbaar met het hartminuutvolume nam de wigdruk (Figuur 2) tijdens het eerste uur van de behandeling met 13% toe. In het tweede uur van de behandeling nam de wigdruk echter af tot aan de uitgangswaarde van de behandeling en was deze na 24 uur onveranderd.

klinische resultaten

tien van de elf patiënten konden worden gespeend van mechanische beademing en IABP na toediening van L-NMMA. Acht patiënten werden ontslagen uit de coronaire IC. Zeven patiënten werden naar huis gestuurd. Ze leefden nog na 1 tot 3 maanden follow-up. De ejectiefractie bij het bezoek van 1 maand was 30,8±4,5%. De 4 overleden patiënten bezweken aan multi-orgaanfalen, sepsis, sepsis en bloeding en cholesterolemboli respectievelijk 1, 2, 3 en 6 dagen na toediening van L-NMMA.

veiligheid

geen enkele patiënt stierf tijdens l-NMMA-toediening. We konden geen klinische of laboratoriumbijwerkingen van L-NMMA-behandeling detecteren.

discussie

de ideale farmacologische behandeling van cardiogene shock is ongrijpbaar. Behandelingen ontworpen om myocardiale contractiliteit van patiënten met cardiogene shock te verbeteren hebben herhaaldelijk gefaald in klinische studies. Dit kan worden verklaard door de bevinding dat hartfunctieparameters (cardiale index, ejectiefractie) in het bereik dat bij de meeste patiënten met cardiogene shock wordt gevonden, vaak worden gevonden bij patiënten zonder shock. Echter, zoals in dit onderzoek is aangetoond, zijn SVR-metingen bij de meeste patiënten met cardiogene shock slechts iets boven normaal. Daarom is het mogelijk dat maladaptieve mechanismen, in plaats van de verminderde hartfunctie op zich, kunnen bijdragen aan de hoge morbiditeit en mortaliteit bij cardiogene shock.

in deze studie hebben we vastgesteld dat toediening van L-NMMA aan patiënten met cardiogene shock een selectieve en significante vasoconstrictie induceert die leidt tot een sterke toename van MAP zonder klinische tekenen van verdere cardiale of andere ischemie. Deze toename van SVR (afterload) ging gepaard met een kleine en voorbijgaande daling van de cardiale index en vrijwel geen verandering in de polsslag en pulmonale capillaire wigdruk (preload), wat impliceert dat myocardiale contractiliteit toeneemt tijdens toediening van L-NMMA. Dienovereenkomstig veroorzaakte L-NMMA een stevige diurese en maakte het snel spenen van mechanische ventilatie en IABP mogelijk. Zeven van de elf patiënten die door twee senior cardiologen worden geacht niet meer behandeld te zijn, leven en zijn gezond na 1 maand follow-up. De resultaten van deze studie kunnen worden verklaard door de volgende mechanismen:

verbeterde myocardiale perfusie

literatuurstudie toont tegenstrijdige gegevens met betrekking tot het effect van L-NMMA op de coronaire bloedstroom. In sommige studies, werd aangetoond dat L-NMMA eigenlijk coronaire bloedstroom na ischemie verhoogt, waardoor de contractiliteit wordt verbeterd.1 in een verdere studie werd de myocardiale perfusie niet hersteld ondanks succesvolle revascularisatie van de infarctgerelateerde arterie bij patiënten met acute ischemie.2 daarom is het mogelijk dat er een viskeuze cyclus bestaat, beginnend met een afname van de cardiale contractiliteit die niet wordt gecompenseerd door voldoende perifere vasoconstrictie, wat leidt tot een verminderde MAP. In aanwezigheid van ischemie gaat de autoregulatie van de coronaire stroom in het infarctgerelateerde myocardium verloren; daarom leidt de verminderde kaart tot een verstoorde myocardiale perfusie, waardoor meer ischemie, verbluffing en verdere afname van de cardiale prestaties worden veroorzaakt. Dienovereenkomstig kan de significante toename in kaart die door L-NMMA wordt bereikt, de myocardiale perfusie verbeteren, waardoor ischemie en verdoving worden verlicht en de myocardiale prestaties worden verbeterd.

Direct Effect op myocardiale contractiliteit

recente experimentele gegevens hebben aangetoond dat NO een bifasisch effect heeft op de myocardium3 : bij lage niveaus geen induceert een gunstig effect in koppeling van de lokale myocardiale contractiliteit aan coronaire levering en op myocardiale ontspanning, vandaar het handhaven van de Frank-Starling mechanisme.4 Daarom, te weinig geen vrijlating kan leiden tot zichzelf bestendigende ischemie en longoedeem. We hebben namelijk aangetoond dat bij patiënten met ernstig longoedeem dat niet wordt gecompliceerd door hypotensie, toediening van hoge doses nitraten de controle van longoedeem verbetert en een myocardinfarct voorkomt.Bij hogere concentraties neemt de contractiliteit van het myocard echter niet af, een effect dat kan worden omgekeerd bij toediening van L-NMMA.Dit effect is met name belangrijk in de context van deze studie, omdat is aangetoond dat er tijdens acute cardiale decompensatie geen significante verhoging van de spiegels is.8

twee andere mechanismen kunnen het gunstige effect van L-NMMA verklaren. Ten eerste remt NO de positieve inotrope respons op β-adrenerge stimulatie bij mensen. Daarom kan L-NMMA het effect van catecholamines versterken. Ten tweede zou NO enkele negatieve effecten kunnen hebben op het ischemisch myocardium glucosemetabolisme, dat kan worden geblokkeerd door L-NMMA

In dit vooronderzoek konden we niet bepalen welk mechanisme verantwoordelijk is voor het waargenomen gunstige effect van L-NMMA. Echter, een belangrijke conclusie komt voort uit onze gegevens, evenals recente studies van cardiogene shock. Het lijkt erop dat geneesmiddelen die de cardiale prestaties verhogen een negatief effect hebben bij dergelijke patiënten; IABP heeft slechts een tijdelijk effect op hemodynamische variabelen zonder de uitkomst te verbeteren en zelfs onmiddellijke coronaire revascularisatie bleek de laatste tijd slechts een bescheiden effect op de onmiddellijke overleving te hebben.Daarom mag een toenemende contractiliteit van het hart als zodanig niet langer worden beschouwd als het enige doel in de behandeling van cardiogene shock. Het is mogelijk dat bij acuut hartfalen, vergelijkbaar met chronisch hartfalen, het effect van neurohormonale vasculaire mediatoren een even belangrijke determinant van de klinische uitkomst kan zijn, en Specifieke targeting van deze schadelijke mediatoren zou voorrang moeten hebben op niet-specifieke en mogelijk schadelijke pogingen om het hartminuutvolume en de bloeddruk te verhogen. Manipulatie van de no-route zou een van deze nieuwe behandelingsstrategieën kunnen zijn.

beperkingen van deze studie

de resultaten van deze studie zijn slechts een voorlopig rapport van L-NMMA bij een klein aantal patiënten met de meest extreme vorm van cardiogene shock. Grotere, prospectieve, placebogecontroleerde studies zijn nodig om het effect van verschillende doses L-NMMA te onderzoeken bij patiënten met cardiogene shock van verschillende etiologieën en verschillende ernst.

voetnoten