L-Type calciumkanalen

Spanningsgesloten calciumkanalen zijn essentieel voor het koppelen van membraandepolarisatie aan de instroom van calcium in alle prikkelbare cellen. Het calcium dat via spanningsgesloten calciumkanalen in prikkelbare cellen stroomt, heeft een dubbele functie en genereert zowel elektrische als chemische signalen. De intracellulaire gebeurtenissen die door calcium worden gecontroleerd zijn divers en vele. Excitable cellen kunnen kiezen uit een aantal functioneel verschillende spanningsgesloten Ca2+-kanaalsubeenheden, waarvan de activiteiten nauwkeurig zijn afgestemd op specifieke taken. Deze omvatten opwinding-contractie koppeling in spier, opwinding-secretie koppeling in neuronen, haarcellen, en endocriene cellen, en Verordening van genuitdrukking.1-5 tien genen coderen de belangrijkste CaVa1-subeenheid van het spanningsgesloten calciumkanaalcomplex bij zoogdieren.6 Sequentievergelijkingen tussen CaVa1 genen uit verschillende genomen onthullen drie belangrijke families, CaV1a1, CaV2a 1, en CaV3a 1.6

zelfs voordat selectieve toxinen beschikbaar waren, toonden verscheidene onderzoekers aan dat meerdere, functioneel verschillende klassen van spanningsgesloten calciumkanalen worden uitgedrukt in een verscheidenheid van celtypen, waaronder hart.8-11 deze verdeling was gebaseerd op de aanwezigheid van twee verschillende klassen van calciumkanalen die aanzienlijk verschilden in hun spanningsafhankelijkheid van activering. Het concept van laagspanningsgeactiveerde en hoogspanningsgeactiveerde calciumkanalen werd vastgesteld, en hoewel dit eenvoudig is, blijft dit een nuttige en informatieve manier om onderscheid te maken tussen verschillende klassen van calciumkanalen.

bepaalde kenmerken zijn naar voren gekomen uit studies van spanningsgesloten calciumkanalen in hart en neuronen die een reeks standaardcriteria hebben vastgesteld om de aanwezigheid van een specifiek Ca2+-kanaalsubtype te definiëren. Laagspanning-geactiveerde, T-type, Ca2+ kanalen die CaV3a1 subeenheden bevatten (a1G, a1H, a1I) activeren snel, deactiveren langzaam, vertonen uitgesproken voltage-afhankelijke inactivatie, en zijn ongevoelig voor dihydropyridines en verschillende andere toxines die neuronale calciumkanalen remmen. In studies van hartweefsel, zijn Hoogspanning-geactiveerde kanalen synoniem geworden met L-Type CaV1a1 (a1C, a1D)-bevattende kanalen die met tragere kinetiek activeren, maar sneller dan T-type deactiveren. Ze vertonen zwakke voltage-afhankelijke inactivatie, maar sterke calcium-afhankelijke inactivatie, en zijn gevoelig voor dihydropyridines.6,12 in neuronen worden hoogspanningsgeactiveerde Ca2+-kanalen verder onderverdeeld in dihydropyridine-gevoelig, L-type en dihydropyridine-ongevoelig, P / Q -, N-en R-type die CaV2a1-subeenheden (a1A, a1B, a1E) bevatten.6,12,13

met lage activeringsdrempels en uitgesproken spanningsafhankelijke inactivatie zijn T-type Ca2+-kanalen geoptimaliseerd om bij te dragen aan depolariserende stromen tijdens de langzame diastolische depolarisatiefase die pacemaking in de sinoatriale (SA) knoop ondersteunt.8,9,14,15 de aanwezigheid van CaV3a1 genen in SA knooppuntweefsel van het hart ondersteunt deze visie.16 L-type Ca2 + kanalen, aan de andere kant, werden tot voor kort betrokken bij latere fasen van de diastolische depolarisatie aangezien het membraanpotentieel voorbij ongeveer -30 mV depolariseert. Hun afhankelijkheid van een sterkere depolarisatie voor activering stemt overeen met de opvatting dat L-type Ca2+ – kanalen niet bijdragen aan het initiëren van het actiepotentieel. Echter, recente studies van CaV1. 3α1 knockout muizen, met inbegrip van die van Chiamvimonvat en collega ‘ s gemeld in deze kwestie van circulatie onderzoek, bieden overtuigend bewijs ondersteunen van een rol voor L-type Ca2+ kanalen in actie potentiële initiatie in de sa node.In beide studies vertonen muizen zonder het L-Type CaV1. 3α1-gen significante sa-knooppuntdisfunctie die wordt gekarakteriseerd door sinusbradycardie. Andere onderzoekers melden ook volledig gehoorverlies, consistent met prominente expressie van CaV1.3α1 in de binnenste haarcellen van het slakkenhuis.18,19

deze bevindingen zijn duidelijk paradoxaal ten opzichte van klassieke beschrijvingen van L-type Ca2+-kanalen als hoogspannings-geactiveerd. De verklaring is relatief eenvoudig. CaV1. 3α1 L-type Ca2+ kanalen zijn niet hoogspanning geactiveerd. Zowel in de Striessnig-als in de Chiamvimonvat-studies wordt deze conclusie onderbouwd door de eigenschappen van inheemse stromingen bij wild-type-en CaV1.3α1-knockoutmuizen te vergelijken.17,18 andere studies die de functionele eigenschappen karakteriseren van recent gekloonde CaV1. 3α1 subeenheden geïsoleerd uit neuronen en endocriene cellen bieden extra ondersteuning.18,20-22

Striessnig en collega ‘ s registreerden van binnenste haarcellen van het slakkenhuis van CaV1.3α1−/− muizen en vertoonden selectief verlies van een laagdrempelige activerende Ca2+ stroom. Hieruit concludeerden zij de aanwezigheid van een soortgelijke stroom in SA knooppuntcellen om de waargenomen afwijkingen in pacemaking in dezelfde muizen te verklaren.18 Chiamvimonvat en collega ‘ s testen deze hypothese nu rechtstreeks door opname van de SA-knoop en van geïsoleerde cellen van wild− type en CaV1.3α1−/ – muizen.Zoals gerapporteerd in deze kwestie van Circulatieonderzoek, wordt de afwezigheid van CaV1.3α1 geassocieerd met een verminderde snelheid van Sa-knooppuntvuren, diastolische depolarisatiesnelheid die vertraagt bij relatief hyperpolarized spanningen (-40 en -45 mV), en het verlies van calciumstroom in geïsoleerde sa-knooppuntcellen die activeert bij relatief hyperpolarized membraanpotentialen.17 deze nieuwe studies bieden sterke ondersteuning dat CaV1.3α1 ablatie, SA-knooppuntdisfunctie en het verlies van een laagdrempelige activerende Ca2+-stroom in SA-knooppuntcellen zijn nauw met elkaar verbonden.

activeren alle L-type Ca2+ – kanalen die CaV1.3α1-subeenheid bevatten bij hyperpolariseerde spanningen? Het antwoord is waarschijnlijk ja, gebaseerd op recente functionele analyses van recombinant CaV1.3α1 kanalen.20-22 de figuur vergelijkt de piekstroomspanningsrelaties van CaV1. 3α1 l-kanalen met hoogspanningsgeactiveerde CaV1. 2α1 L-kanalen en met laagspanningsgeactiveerde CaV3.1α1 t-kanalen. Het grote verschil in spanningsafhankelijkheid van activering tussen de twee L-type Ca2+ kanalen is even opvallend als de overeenkomst in de activeringsdrempels van CaV1.3α1 L-type en CaV3.1α1 T-type kanalen.20,23 terwijl de eigenschappen van calciumkanalen worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder de associatie met specifieke hulp subeenheden,de soortgelijke kenmerken van CaV1.3α1 subeenheden gekloond uit verschillende weefsels,20-22 gecombineerd met twee gen ablatie studies bij muizen,17, 18 gunstig zijn voor de conclusie dat laagspanning-afhankelijke activering is een intrinsieke eigenschap van CaV1.3α1-bevattende L-type Ca2+ kanalen. Het is duidelijk dat er significante functionele verschillen bestaan tussen L-Type Cav1a1 genen.

als CaV1. 3α1-bevattende l-kanalen bij hyperpolarized membraanpotentialen activeren, is het nogal verrassend dat Dit kenmerk niet is benadrukt in eerdere studies van gekloonde en heteroloog uitgedrukte kanalen. Hoewel andere factoren vrijwel zeker kanaaleigenschappen beïnvloeden, heeft de concentratie van extracellulair divalent kation grote gevolgen voor de spanningsafhankelijkheid van activering als gevolg van ladingsonderzoek en is een factor die aanzienlijk verschilt tussen studies. Om onbekende redenen was het bereiken van hoge expressieniveaus van CaV1. 3α1 klonen tot voor kort problematisch. Ter compensatie van lage stroomdichtheden zijn extracellulaire calcium-en bariumconcentraties tot 40 mmol/l gebruikt.Zoals gesuggereerd door Zhang et al,17 draagt dit waarschijnlijk bij aan de discrepantie tussen de eigenschappen van recombinant CaV1.3α1 kanalen en het activeringsbereik dat verwacht wordt van functionele analyses van inheemse stromen in SA-knoopcellen. Het gebruik van hoge concentraties van extracellulaire divalente kationen in eerdere studies van gekloonde kanalen verduisterde waarschijnlijk het ongewoon hyperpolariseerde activeringsbereik van Cav1.3α1 L-kanalen. Het is opmerkelijk dat de Cav1.3α1 L-type stroom-spanning relatie wordt verschoven naar spanningen ≈20 mV meer gedepolariseerd en in het bereik van een hoogspanning-geactiveerd L-type kanaal wanneer 40 mmol/l barium wordt gebruikt.20

toekomstige studies zullen nodig zijn om het relatieve belang van CaV1.3α1-bevattende L-Type Ca2+ kanalen bij pacemaking in het hart te onderzoeken. Hoewel CaV1. 3α1 mRNA aanwezig is in atriale myocyten,suggereren 25 recente studies dat de spiegels zeer laag zijn in de SA-knoop, vooral in vergelijking met CaV3.1α1 t-type mRNA.De beschikbaarheid van een selectieve inhibitor van CaV1.3α1-bevattende l-kanalen zouden een nuttig hulpmiddel zijn om de relatieve bijdrage van dit kanaal aan de sa-knooppuntfunctie te bepalen. Klassieke L-type Ca2 + kanaalblokkers zijn in dit opzicht niet nuttig. Recente studies van recombinant CaV1.3α1 L-type kanalen suggereren een relatief lage gevoeligheid voor blokkering door dihydropyridines in vergelijking met CaV1.2α1 L-type kanalen.20,21 het is van belang vast te stellen of een unieke splice isovorm van CaV1.3α1 wordt uitgedrukt in de SA-knoop. Er is bewijs voor een zekere mate van atriale-specifieke splicing van CaV1.3Α1 RNA in de S3–S4 linker van domein IV van het kanaal.Het verbinden op deze plaats verschuift de spanningsafhankelijkheid van activering met <10 mV en lijkt de dihydropyridinebinding niet te beïnvloeden.20 ten slotte is het, gezien de nadruk die wordt gelegd op overeenkomsten tussen CaV1.3α1 L-en T-type Ca2+ – kanalen in termen van hun activeringsdrempels, vermeldenswaard dat deze kanalen zich onderscheiden. Terwijl T-type Ca2+ – kanalen prominente spanningsafhankelijke inactivatie ondergaan, vertonen CaV1. 3α1 L-Type Ca2+ – kanalen een zwakke spanningsafhankelijke, maar sterke calciumafhankelijke inactivatie. Verder, CaV1. 3α1 L-type Ca2+ kanalen deactiveren snel in vergelijking met T-type Ca2+ kanaal subtypes die domineren in het hart.

de meningen in dit hoofdartikel zijn niet noodzakelijk die van de redactie of Van de American Heart Association.

voetnoten