L-serine is een van nature voorkomende dieet aminozuur dat heeft recentelijk een hernieuwde aandacht als potentiële therapie voor de behandeling van amyotrofe laterale sclerose (ALS), de ziekte van Alzheimer (AD), hereditaire sensorische autonome neuropathie type I (HSAN1), en slaap inductie en onderhoud. We hebben eerder gemeld l-serine functies als een competitieve remmer van L-BMAA toxiciteit in celculturen en hebben sindsdien gevorderd om de neuroprotectieve effecten van L-serine onafhankelijk van L-BMAA-geïnduceerde neurotoxiciteit te onderzoeken. Bijvoorbeeld, in een Fase I, FDA-goedgekeurde menselijke klinische proef van 20 ALS-patiënten, ons laboratorium meldde 30 g L-serine / dag was veilig, goed-getolereerd, en vertraagde de progressie van de ziekte in een groep van 5 patiënten. Ondanks het toenemende bewijs dat L-serine nuttig is in de kliniek, is er weinig bekend over het werkingsmechanisme van de waargenomen neuroprotectie. We hebben eerder gemeld, in SH-SY5Y celculturen, dat alleen L-serine de ontvouwde eiwitrespons (UPR) kan ontregelen en de vertaling van het Chaperon eiwitdisulfide isomerase (PDI) kan verhogen, en deze mechanismen kunnen bijdragen aan de klaring van mis – of ontvouwde eiwitten. Hier, onderzoeken wij verder de wegen betrokken bij eiwitklaring wanneer L-serine in lage en hoge concentraties in celcultuur aanwezig is. We incubeerden sh-SY5Y cellen in aanwezigheid en afwezigheid van L-serine en gemeten veranderingen in de activiteit van proteolytische enzymen uit het autophagic-lysosomale systeem, cathepsine B, cathepsine L en arylsulfatase en specifieke activiteiten van het proteasoom, peptidylglutamyl-peptide hydrolyzing (pgph) (ook wel caspase-achtige), chymotrypsine, en trypsine-achtige. Onder onze omstandigheden melden we dat L-serine selectief de activiteit induceerde van autophagic-lysosomale enzymen, cathepsines B en L, maar niet één van de proteasoom-hydrolyserende activiteiten. Om vergelijking met eerder werk mogelijk te maken, incubeerden we ook cellen met L-BMAA en rapporteren geen effect op de activiteit van de autofagische lysosomen of de proteasomen. We ontwikkelden ook een open-source script voor de automatisering van lineaire regressieberekeningen van kinetische data. Autofagiestoornis of-falen is kenmerkend voor veel neurodegeneratieve ziekten; daarom kan activering van autofagisch-lysosomale proteolyse bijdragen aan het neuroprotectieve effect van L-serine, dat is gemeld in celcultuur en klinische studies bij mensen.
