Nier-biopsie bij lupus nefritis: bezint

Inleiding

Systemische lupus erythematosus (SLE) is een multisystem auto-immune ziekte voornamelijk bij vrouwen van reproductieve leeftijd. Er is een bijzondere pre-dispositie om SLE te ontwikkelen in die van Afrikaanse afkomst, met inbegrip van een groeiende incidentie in sub-Sahara Afrika . In vergelijking met witte patiënten, een agressiever verloop van de ziekte en slechtere resultaten worden opgemerkt. Dergelijke effecten worden ook gezien met lupus nierziekte, die ook vaker voorkomt bij zwarte patiënten . Inderdaad, tijdens het verloop van hun ziekte, de nier is een belangrijk doelorgaan in tot 60% van de patiënten met SLE, met 25-50% presenteren met nierbetrokkenheid al op het moment van lupus diagnose. De presentatie van lupus nefritis is zeer variabel, variërend van milde asymptomatische proteïnurie tot snel progressieve glomerulonefritis met hematurie en rode bloedcellen. Kenmerken omvatten steevast enige mate van glomerulaire proteïnurie-nefrotisch in 45-65% van de gevallen.

verschillende studies hebben het gebrek aan betrouwbaarheid aangetoond van diagnoses die alleen op basis van klinische kenmerken werden gesteld . Daarom is het stellen van een diagnose op klinische gronden alleen problematisch en riskant, waarbij de noodzaak van nierbiopsie wordt onderstreept. Met diverse renale histopathologische bevindingen mogelijk in SLE-getroffen patiënten, biopsie bepaalt niet alleen de diagnose en prognose, maar ook substantieel begeleidt het beheer van deze complexe ziekte. Naarmate het therapeutische armamentarium voor lupus nefritis zich uitbreidt, wordt het nog noodzakelijker dat de juiste diagnose wordt gesteld voordat de therapie wordt ingesteld. Bij de beslissing om een biopsie uit te voeren, moet men de risico ’s van de biopsie procedure afwegen tegen de risico’ s van beperkte Diagnostische informatie, die kan leiden tot progressie van potentieel vermijdbare nierziekte of het onnodige gebruik van een mogelijk toxische therapie.

vragen die met een nierbiopsie beantwoord moeten worden

heeft de patiënt inderdaad lupus nefritis?

betrokkenheid van de nieren bij SLE omvat niet alleen de verschillende klassen van lupus nefritis van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), maar ook niet-lupus nierziekte die personen van vergelijkbare leeftijd en geslacht kunnen treffen. Deze diagnoses omvatten, maar zijn niet beperkt tot, renale trombotische microangiopathie, geneesmiddelgeïnduceerde interstitiële nefritis, focale segmentale glomerulosclerose en IgA-nefropathie.

vanwege de specifieke behandeling door anti-stolling moet een trombotische microangiopathie worden uitgesloten bij alle patiënten met anti-fosfolipide antilichamen, die bij meer dan 15% van de SLE-patiënten aanwezig kunnen zijn. Gezien het wijdverbreide gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID ‘ s) bij de behandeling van lupus artritis en serositis, moet de mogelijkheid van interstitiële nefritis en/of een minimale verandering laesie worden overwogen bij degenen die dergelijke geneesmiddelen gebruiken . Focale segmentale glomerulosclerose, de meest voorkomende oorzaak van nefrotisch syndroom bij zwarte patiënten, en IgA nefropathie, de meest voorkomende glomerulaire ziekte wereldwijd, kan nabootsen lupus nefritis met een zeer verschillende prognose en beheer; geen van beide kan worden gediagnosticeerd op klinische gronden. Weefseldiagnose door nierbiopsie, daarom, neemt op nog groter belang bij het overwegen van deze diagnoses.

welk type glomerulaire histopathologie is aanwezig?

de histopathologische manifestaties van lupus nefritis zijn ingedeeld in verschillende categorieën, oorspronkelijk aangewezen door de WHO in 1982. Deze zijn recent geëvolueerd onder auspiciën van zowel de International Society of Nefrology als de Renal Pathology Society . De algemene structuur omvat zes voornaamste pathologische patronen (klassen I-VI), zoals weergegeven in Tabel 1. Dit classificatiesysteem, dat ook de beoordeling van ziekteactiviteit en chroniciteit omvat (niet weergegeven in de tabel), stelt pathologen in staat om de rapportage van renale pathologische bevindingen te standaardiseren. Artsen zijn dan in staat om de behandeling op maat volgens de glomerulaire betrokkenheid, bijzonder agressief met ernstige glomerulaire pathologie.

hoewel een diagnose van proliferatieve laesies kan worden gesuggereerd door een snel progressieve glomerulonefritis, en membraneuze ziekte door een geïsoleerd nefrotisch syndroom, een biopsie is nog steeds nodig om de diagnose te bepalen in elk geval, voorafgaand aan het instellen van de therapie. Het bepalen van de diagnose op basis van een klinisch oordeel kan bijzonder moeilijk zijn bij patiënten met lage of matige proteïnurie zonder acuut nierfalen. Een dergelijke presentatie kan het resultaat zijn van mesangiale lupus (klasse II), een milde membraneuze lupus (klasse V) of van de grootste zorg, een proliferatieve laesie, hetzij met lichte activiteit, hetzij in de vroege stadia van een meer actieve laesie (klasse III, IV); interventie kan aanzienlijk worden gewijzigd afhankelijk van welke aanwezig is.

naast de diagnose wordt de prognose van de laesie voorspeld door de klasse, activiteit en chroniciteit van de glomerulaire pathologie. Twee recente artikelen over de rol van biopsie hebben uitgebreid de erkende relatie tussen de histologische kenmerken van biopsie en het klinische verloop van lupus nefritis besproken . Het classificatiesysteem van de WHO is goed ingeburgerd in het voorspellen van resultaten, net als het Nationaal Instituut voor gezondheid (NIH) histologische activiteit en chroniciteit indices. Hoewel klinische variabelen zoals verhoging van serumcreatinine, nefrotisch syndroom bij presentatie, aanhoudende verhogingen van de bloeddruk, lage hematocriet, hypocomplementemie en aanwezigheid van anti-dsDNA antilichamen prognostische waarde hebben, blijft de histologische informatie verkregen uit biopten, waarvan de belangrijkste de aanwezigheid van crescents en interstitiële fibrose zijn, onmisbaar voor het verbeteren van de voorspelling van de uitkomst.

ook moet worden benadrukt dat lupus nefritis vaak focaal is. Daarom geven grotere weefselmonsters de clinicus en patholoog een nauwkeuriger beoordeling van glomerulaire betrokkenheid. Om een focale laesie adequaat uit te sluiten, moet een biopsie minimaal 10 glomeruli bevatten voor lichtmicroscopische analyse . Gezien dit, in de aanwezigheid van een beperkt weefselmonster, moet men enige voorzichtigheid gebruiken bij het interpreteren van de resultaten.

Wat zijn de implicaties van de histopathologie voor differentiële therapie?

behandelingsstrategieën zullen verschillen op basis van biopsiebevindingen. Tabel 1 geeft een aantal van de aanvaarde strategieën weer, niet als definitieve samenvatting, maar vooral om de complexiteit van de aanpak te illustreren die op basis van deze bevindingen aanzienlijk zou kunnen worden gewijzigd. Voor patiënten met klasse I en II die biopsie ondergaan, is conservatieve behandeling met renoprotectieve maatregelen gerechtvaardigd. Deze omvatten een strikte bloeddrukcontrole, bij voorkeur met blokkade van het renine–angiotensinesysteem, het vermijden van nefrotoxinen en het stoppen met roken. Dergelijke laesies worden gewoonlijk niet behandeld met immunosuppressie, tenzij dit nodig is voor niet-renale manifestaties van SLE van de patiënt.

de standaardbehandeling voor de ziekte van WHO-klasse IV, diffuse proliferatieve glomerulonefritis,de meest sinistere laesie, was inductie met intraveneuze cyclofosfamide en glucocorticoïden, gevolgd door cyclofosfamide-onderhoud. Het’ NIH-protocol ‘ is doorgaans toegepast , hoewel een lagere dosering van cyclofosfamide op basis van de Euro-Lupus nefritis-studie even effectief lijkt te zijn . Meer recentelijk heeft mycofenolaatmofetil (MMF) dezelfde, zo niet betere werkzaamheid aangetoond in vergelijking met cyclofosfamide in remissie-inductie en-onderhoud . Met zijn betere toxiciteit en veiligheid profiel, MMF populariteit als primaire therapie in combinatie met glucorticoid therapie groeit.

cyclofosfamide toxiciteit is vooral relevant bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, waar het risico op gonadaal falen niet onbeduidend is. Infectieuze complicaties zijn van bijzonder belang, met hoge sterftecijfers gezien in sommige klinische studies . Hoewel minder infecties zijn gezien met MMF, is de onderdrukking van het immuunsysteem niet onbelangrijk. Voor arme patiënten die in endemische gebieden wonen, waaronder die uit ontwikkelingslanden zoals Zuid-Afrika , bestaat een bijzonder hoog risico op het oplopen van ernstige infecties zoals tuberculose , die epidemische niveaus bereikt, vooral in de context van de toenemende prevalentie van HIV/AIDS. Het resultaat bij dergelijke patiënten is vooral slecht wanneer ziekenhuisopname nodig is . Het voorschrijven van het juiste regime voor het gedefinieerde histopathologische beeld neemt daarom nog meer belang aan. Patiënten kunnen deze toxiciteiten worden bespaard als de verkregen histopathologie een lichte laesie (klasse II), een ernstig gevorderde chronische laesie (klasse VI) of de aanwezigheid van niet-lupus laesies aan het licht brengt, waarvoor geen immunosuppressieve therapie nodig is.

de behandeling van klasse III-en V-laesies is minder goed vastgesteld. Hoewel mildere klasse III laesies goed kunnen reageren op corticosteroïden, vereisen meer agressieve laesies vaak de toevoeging van MMF of cyclofosfamide, met behandelingsaanbevelingen na die van klasse IV ziekte.Membraneuze (klasse V) lupus is geen benigne ziekte. De gevolgen op lange termijn omvatten een verminderde nierfunctie, een verhoogd risico op hypercoagulabiliteit en hyperlipidemie. De toevoeging van immunosuppressieve geneesmiddelen kan de lange termijn nieroverleving beïnvloeden, het risico op complicaties door nefrotisch syndroom verminderen en de remissie verhogen . Vanwege het ontbreken van grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken is er geen sterk op bewijs gebaseerd regime voor de behandeling van deze entiteit . Bij het gebruik van cyclofosfamide, cyclosporine, azathioprine en MMF zijn vergelijkbare remissiepercentages waargenomen na 12 maanden na behandeling met gelijktijdige behandeling met glucocorticoïden . Vanwege zijn toxiciteit wordt cyclofosfamide echter over het algemeen niet gebruikt als eerstelijnsmiddel. Het gebruik van ciclosporine wordt beperkt door hypertensie en nefrotoxiciteit en het gebrek aan aanhoudende remissie met deze therapie. Angiotensine-antagonisten dienen zoveel mogelijk gebruikt te worden, in combinatie met immunosuppressieve therapie om proteïnurie te beperken .

met de komst van potentieel effectieve nieuwe therapieën gericht op de behandeling van specifieke laesies, kan de noodzaak van biopsie nog belangrijker worden.

veiligheid van nierbiopsie

de voordelen van nierbiopsie worden in overweging genomen door kennis van de risico ‘ s van de procedure. Met verbeterde beeldvorming en het gebruik van semi-geautomatiseerde biopsie geweren, complicaties zijn ongewoon. Bloedingen blijven echter de belangrijkste zorg. Ernstige complicaties, die een bloedtransfusie of invasieve interventie vereisen, zijn gemeld bij 0-6, 4% van de biopten. Voorspellers van complicaties waren onder meer een lage hematocrietwaarde en een hoge creatininewaarde. Patiënten met SLE kunnen een extra risico op bloedingen hebben als gevolg van gelijktijdig gebruik van corticosteroïden of trombocytendisfunctie, hoewel dit niet is onderzocht.

voor patiënten die anticoagulantia gebruiken, is het essentieel om elke stollingsstoornis te corrigeren voordat een biopsie wordt uitgevoerd. Dit kan een omschakeling van warfarine naar kortwerkende heparine vereisen, die vervolgens vóór biopsie wordt omgekeerd. Aspirine en andere NSAID ‘ s moeten ook voorafgaand aan de procedure worden gestaakt. Het opnieuw starten van anti-coagulatie of anti-bloedplaatjes middelen na een percutane procedure, hoewel vaak noodzakelijk, is ook van belang omdat er een risico op bloedingen tot 6 weken kan zijn.

relatieve contra-indicaties voor biopsie omvatten de aanwezigheid van een bloedende diathese, Solitaire nier en gevorderde nierziekte met bilateraal kleine nieren. Bij dergelijke patiënten met een hoog risico zijn alternatieve procedures gebruikt, zoals transjugulaire biopsie en chirurgische laparoscopische biopsie. Zoals bij de klinische presentatie van lupus nefritis, dient elke patiënt op zijn of haar eigen merites beoordeeld te worden, om de risico ‘ s en voordelen van een nierbiopsie oordeelkundig af te wegen (Tabel 2).

conclusie

de beheersdoelstellingen bij patiënten met lupus nefritis omvatten een vroege diagnose en een geschikte therapie met behoud van de algehele nierfunctie zonder onnodige bijwerkingen. Om dergelijke doelen te bereiken, is het duidelijk dat een nierbiopsie essentieel is bij het vaststellen van diagnose en prognose, en het begeleiden van de behandeling. Om een effectief niveau van zorg te bieden, moet de arts zich bewust zijn van de verschillende klinische en pathologische manifestaties van lupus nefritis, vooral in de vroege stadia van de ziekte, wanneer een optimale en snelle therapie onomkeerbare schade kan voorkomen.

verklaring inzake belangenconflicten. Dr. Bihl heeft honoraria ontvangen van Roche Pharmaceuticals.

auteur notes

1nephroloog en klinisch directeur, Winelands Kidney and Dialysis Center, Somerset West, Zuid-Afrika en 2Department Of Medicine, Johns Hopkins University School Of Medicine, Baltimore, MD, VS