OMIM Entry – * 609132-lysine DEMETHYLASE 1A; KDM1A

tekst

methylering van Histon H3 (zie 602810) lys4 (H3K4) is een belangrijke epigenetische modificatie betrokken bij genactivatie. H3k4 di – en trimethylation (h3k4me2 en h3k4me3, respectievelijk) de residuen markeren de plaatsen van het transcriptiebegin van actief getranscribeerd genen, terwijl een hoog niveau van h3k4 monomethylation (H3K4me1) met versterkeropeenvolgingen wordt geassocieerd. KDM1A en KDM1B (613081) zijn demethylasen van H3K4me1 en H3K4me2 en veroorzaken genonderdrukking (samenvatting door Shao et al., 2014).

door het sequencen van klonen verkregen uit een cDNA-bibliotheek van de hersenen, Nagase et al. (1998) gekloond KDM1A, die ze KIAA0601 noemden. Het afgeleide eiwit bevat 886 aminozuren. RT-PCR ontdekte expressie van KDM1A in bijna alle geteste weefsels, met de hoogste niveaus in nieren en testis. Weinig tot geen expressie werd gedetecteerd in alvleesklier en milt.

Shi et al. (2004) rapporteerde dat de proteã ne KDM1A, die zij lsd1 noemden, een n-einddomein SWIRM heeft, dat in proteã NEN betrokken bij chromatin regelgeving wordt gevonden, gevolgd door een FAD-bindend motief en een amineoxidasedomein. Door naar proteã nen met zowel amineoxidase als SWIRM domeinen te zoeken, identificeerden zij AOF1 (KDM1B) als menselijke lsd1-als proteã ne, evenals verscheidene lsd1-als proteã nen in C. elegans, Drosophila, Arabidopsis, en S. pombe.

Hakimi et al. (2003) identificeerde een familie van multiprotein-Core-compressorcomplexen die door het wijzigen van chromatinestructuur functioneren om genen stil te houden. De polypeptidesamenstelling van deze complexen omvat een gemeenschappelijke kern van 2 subeenheden, HDAC1 (601241)/HDAC2 (605164) en het FAD-bindende eiwit AOF2, dat de auteurs BHC110 noemden. Andere subeenheden van deze complexen omvatten ZNF261 (300061), GTF2I (601679), en polypeptiden geassocieerd met kanker-veroorzakende chromosomale translocaties.

posttranslationele modificaties van Histon-n-terminale staarten hebben invloed op de chromatinestructuur en de gentranscriptie. Shi et al. (2004) merkte op dat, terwijl de omvang van histonacetylering door zowel acetyltransferasen als deacetylasen wordt bepaald, het onduidelijk is geweest of histonmethylering ook door enzymen met tegengestelde activiteiten wordt geregeld. Zij verschaften bewijsmateriaal dat LSD1, een nucleair homolog van amineoxidasen, als histone demethylase en transcriptional corepressor functioneert. Lsd1 specifiek gedemethyleerd H3K4, die is gekoppeld aan actieve transcriptie. Lysine demethylering kwam voor via een oxidatiereactie die formaldehyde genereerde. Remming van LSD1 door RNA-interferentie veroorzaakte een toename van h3k4 methylering en gelijktijdige derepressie van doelgenen, wat suggereert dat lsd1 transcriptie via Histon demethylering onderdrukt. De resultaten identificeerden aldus een histone demethylase die van S. pombe aan mens wordt behouden en onthulden dynamische regulatie van histone methylation door zowel histone methylasen als demethylasen.

Forneris et al. (2005) vond dat recombinant humaan lsd1 zich gedroeg als een typisch flavoenzym van de oxidoreductase/oxidase klasse in vitro. LSD1 katalyseerde de 2-elektronenoxidatie van zijn substraat en zette zuurstof om in waterstofperoxide. De C-terminale 702-aminozuren van LSD1 bevatten de functionele histondemethylatieplaats en strak gebonden FAD, die erop wijzen dat de N-terminale aminozuren niet cruciaal zijn voor activiteit of cofactor binding. Forneris et al. (2005) merkte op dat de aanmaak van waterstofperoxide in de chromatineomgeving oxidatieve schade van DNA zou kunnen bevoordelen en schadelijk zou kunnen zijn. Zij stelden voor dat LSD1 niet als oxidase in vivo mag functioneren en dat andere molecules dan zuurstof als elektronenacceptoren in de demethyleringsreacties kunnen functioneren.

Shi et al. (2005) vond dat recombinant humaan lsd1 niet in staat was om nucleosomale substraten te demethyleren, maar lsd1 gezuiverd uit HeLa cellen gedemethyleerde histonen ongeacht of de substraten bulk histonen of histonen geassembleerd in nucleosomen waren. Door massaspectrometrie en Western blot analyse, vonden zij dat LSD1 geassocieerd met een complex met HDAC1, HDAC2, CTBP1 (602618), RCOR (607675), BHC80 (608325), en BRAF35 (hmg20b; 605535), onder anderen. Binnen deze groep, Rcor positief geregeld lsd1 functie in vitro, en BHC80 remde RCOR/LSD1-gemedieerde demethylatie. Hyperacetyleerde nucleosomen waren minder gevoelig voor RCOR/lsd1-gemedieerde demethylering, wat erop wijst dat hypoacetyleerde nucleosomen de fysiologische substraten bij voorkeur kunnen zijn. Shi et al. (2005) stelde voor dat histone deacetylases en LSD1 kunnen samenwerken om een repressieve chromatinomgeving te genereren.

Lee et al. (2005) toonde aan dat BHC110-bevattende complexen een bijna 5-voudige toename van demethylering van Histon H3K4 vertoonden in vergelijking met recombinant BHC110. Bovendien was recombinant BHC110 niet in staat om h3k4 op nucleosomen te demethyleren, maar BHC110-bevattende complexen gedemethyleerde nucleosomen gemakkelijk. In vitro reconstitutie van het BHC-complex met behulp van recombinante subeenheden toonde een essentiële rol aan voor de REST-Core-compressor CoREST (607675), niet alleen bij het stimuleren van demethylering op histonen van de kern, maar ook bij het bevorderen van demethylering van nucleosomale substraten. Lee et al. (2005) vond dat nucleosomale demethylatie het resultaat was van CoREST die de associatie tussen BHC110 en nucleosomen verbetert. Depletie van CoREST in in vivo celcultuur resulteerde in derepressie van rust-responsieve genexpressie en verhoogde methylering van H3K4. Samen genomen, Lee et al. (2005) concludeerde dat hun resultaten wijzen op een essentiële rol voor CoREST in demethylatie van H3K4 zowel in vitro als in vivo.

Metzger et al. (2005) toonde aan dat lsd1 colokalized met de androgen receptor (AR; 313700) in normale menselijke prostaat en prostate tumor. LSD1 interageerde met AR in vitro en in vivo en stimuleerde AR-afhankelijke transcriptie. Omgekeerd, trok het neerhalen van lsd1 eiwitniveaus androgen-veroorzaakte transcriptional activering en celproliferatie in. Chromatin immunoprecipitation analyses toonden aan dat AR en LSD1 chromatin-geassocieerde complexen op een ligand-afhankelijke manier vormen. LSD1 verlicht repressieve histonmarkeringen door demethylering van Histon H3 bij lysine-9 (H3K9), waardoor leidt tot derepressie van AR-doelgenen. Bovendien, Metzger et al. (2005) pargyline geïdentificeerd als een remmer van LSD1. Pargyline blokkeert demethylering van H3K9 door LSD1 en bijgevolg ar-afhankelijke transcriptie. Zo biedt modulatie van lsd1-activiteit een strategie om AR-functies te regelen. Metzger et al. (2005) demethylering van een repressief histonmerk gekoppeld aan AR-afhankelijke genactivering, waardoor een mechanisme wordt verschaft waardoor demethylasen specifieke genexpressie controleren.

Wang et al. (2007) meldde dat het histone lysine demethylase LSD1, een component van het Corest-CtBP (602618) Core-compressorcomplex, nodig is voor de bepaling van de late cellijn en de differentiatie tijdens de hypofyse-organogenese. LSD1 schijnt hoofdzakelijk op doelgenactiveringsprogramma ’s te werken, evenals in programma’ s van genonderdrukking, op basis van rekrutering van verschillende lsd1-bevattende coactivator of corepressorcomplexen. Lsd1-afhankelijke genrepressieprogramma ‘ s kunnen laat in ontwikkeling worden uitgebreid met de geïnduceerde expressie van Zeb1 (189909), een Kruppel-achtige onderdrukker die kan fungeren als een moleculair baken voor de rekrutering van het Lsd1-bevattende CoREST-CtBP Core-compressorcomplex, waardoor onderdrukking van een extra cohort van genen, zoals GH (139250), die eerder lsd1 voor activering vereiste. Wang et al. (2007) concludeerde dat temporele patronen van expressie van specifieke componenten van lsd1 complexen moduleren gen regulerende programma ‘ s in veel zoogdierorganen.

door coimmunoprecipitatietesten met muizen en menselijke cellen, Saleque et al. (2007) toonde aan dat LSD1, COREST, HDAC1, en HDAC2 interactie met zowel GFI1 (600871) en GFI1B (604383) in endogene complexen. De N-terminal SNAG repression domain van GFI1 en GFI1B was vereist voor hun associatie met COREST en LSD1. Muis Gfi1b rekruteerde deze cofactoren aan de meerderheid van doelgenpromotors in vivo. Remming van Corest en Lsd1 verstoord differentiatie van muis erytroïde, megakaryocytaire en granulocytaire cellen, evenals primaire erytroïde voorlopercellen. Lsd1 depletie derepresseerde GFI targets in lineage-specifieke patronen, vergezeld van verbeterde H3 lys4 methylering bij de respectievelijke promotors. Saleque et al. (2007) concludeerde dat de complexen van GFI seriële histone wijziging van hun doelstellingen katalyseren, leidend tot hun gesorteerde het tot zwijgen brengen.

Huang et al. (2007) toonde aan dat in menselijke cellen histone lysine-specifieke demethylase LSD1 met p53 (191170) in wisselwerking staat om p53-gemedieerde transcriptionele activering te onderdrukken, en om de rol van p53 in het bevorderen van apoptosis te remmen. Zij vonden dat in vitro, lsd1 zowel monomethylation (K370me1) als dimethylation (K370me2) bij K370, een Smyd2 (610663)-afhankelijke monomethylation plaats verwijdert. Nochtans, in vivo, toonde LSD1 een sterke voorkeur om K370me2 om te keren, die door een verschillende, maar Onbekende, methyltransferase wordt uitgevoerd. Huang et al. (2007) concludeerde dat K370me2 een andere rol heeft in het reguleren van p53 dan die van K370me1: K370me1 onderdrukt de p53-functie, terwijl K370me2 associatie bevordert met de coactivator 53BP1 (605230). De observaties van Huang et al. (2007) toonde aan dat p53 dynamisch wordt gereguleerd door lysinemethylering en demethylering en dat de methyleringsstatus bij een enkel lysineresidu een afzonderlijke regulerende output oplevert.

Perillo et al. (2008) analyseerde hoe H3 histone methylation en demethylation uitdrukking van oestrogeen-responsieve genen controleren en toonde aan dat een DNA-gebonden oestrogeenreceptor (zie ESRA; 133430) transcriptie leidt door deel te nemen aan het buigen van chromatin om contact op te nemen met de polymerase II van RNA (zie 180660) aangeworven aan de promotor. Dit proces wordt aangestuurd door receptor-gerichte demethylering van H3K9 (zie 601128) op zowel versterker-als promotorplaatsen en wordt bereikt door activering van resident LSD1 demethylase. De gelokaliseerde demethylation produceert waterstofperoxide, dat het omringende DNA wijzigt en 8-oxoguanine-glycosylase 1 van DNA (601982) en topoisomerase II-bèta (126431) rekruteert, die chromatin en conformational veranderingen van DNA teweegbrengen die voor oestrogeen-veroorzaakte transcriptie essentieel zijn. Perillo et al. (2008) concludeerde dat hun gegevens een strategie toonden die gecontroleerde DNA-schade en reparatie gebruikt om productieve transcriptie te begeleiden.

een transcriptioneel Core-compressorcomplex dat LSD1, COREST en HDAC1 bevat, onderdrukt transcriptie door histonmodificaties geassocieerd met transcriptionele activering te verwijderen. Gocke and Yu (2008) vonden dat ZNF198 (zmym2; 602221) en REST (600571) interageerden met LSD1/COREST/HDAC1 op een wederzijds exclusieve manier in menselijke cellijnen. ZNF198 werd vereist voor onderdrukking van e-cadherin (CDH1; 192090), maar niet rust-responsieve genen. ZNF198 interageerde met chromatine en stabiliseerde het lsd1/COREST / HDAC1 complex op chromatine. Het MYM domein van ZNF198 gemedieerde interactie van ZNF198 met LSD1/COREST/HDAC1. Sumoylering van HDAC1 door SUMO2 (603042) verbeterde zijn binding aan ZNF198 via een niet-kovalent mechanisme, maar het verzwakte ook de interactie tussen HDAC1 en COREST.

met behulp van chromatine immunoprecipitatie, PCR, coimmunoprecipitatie en reporter analyses, Liang et al. (2009) vond dat infectie door de Alfa-herpesvirussen, herpes simplex virus (HSV; zie 610551) en varicella zoster virus (VZV), resulteerde in een snelle accumulatie van chromatine dragende repressieve histone H3 lys9 (H3K9) methylering. Expressie van virale onmiddellijke vroege (IE) genen vereiste gastheercel factor-1 (HCF1, of HCFC1; 300019) om LSD1 aan virale onmiddellijke vroege promotors te rekruteren. Depletie van LSD1 of dosisafhankelijke remming van LSD1 met monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) resulteerde in accumulatie van repressief chromatine en een blok aan virale genexpressie. HCF1, samen met SET1 (SETD1A; 611052) en MLL1 (159555), gecoördineerde modulatie van repressieve h3k9 methyleringsniveaus met toevoeging van activerende h3k4-trimethyleringsmarkeringen. Liang et al. (2009) concludeerde dat lsd1 accumulatie van h3k9 methylering voorkomt en productieve infectie door beide Alfa-herpesvirussen toestaat. Zij stelden voor dat de afhankelijkheid van virale ziekteverwekkers op de gastheercelchromatin machinerie een potentiële therapeutische interventie benadrukt, en dat het richten van LSD1 met wijd gebruikte MAOIs virale latency en reactivering kan verhinderen.

Wang et al. (2009) aangetoond dat LSD1 nodig is voor gastrulatie tijdens muismbryogenese. Met name, veroorzaakt de gerichte schrapping van het gen dat lsd1 in embryonale stamcellen codeert progressief verlies van methylation van DNA. Dit verlies correleert met een afname van DNA methyltransferase-1 (dnmt1; 126375) eiwit, als gevolg van verminderde dnmt1 stabiliteit. De proteã ne van Dnmt1 wordt geméthyleerd in vivo, en zijn methylation wordt verbeterd in afwezigheid van LSD1. Verder kan Dnmt1 worden geméthyleerd door Set7/9 (ook bekend als KMT7, 606594) en gedemethyleerd door lsd1 in vitro. Wang et al. (2009) concludeerde dat LSD1 dnmt1 demethyleert en stabiliseert, waardoor een voorheen onbekende mechanistische link tussen de histone en DNA methylation systemen.

met behulp van humane K562 en muis Mel erytroleukemia cellen en humane Jurkat T-cell leukemie cellen, Hu et al. (2009) toonde aan dat de transcriptiefactor TAL1 (187040) direct interageerde met LSD1 in 2 verschillende hdac1-bevattende eiwitcomplexen. LSD1 remde de TAL1-gemedieerde reporter-activiteit op een dosisafhankelijke manier, en deze remming vereiste het Histon demethylase-domein van LSD1. Tal1 geassocieerd met lsd1 en demethylase activiteit in ongedifferentieerde MEL cellen, maar niet tijdens de periode waarin MEL cellen werden geëngageerd aan differentiatie. De associatie van Tal1 met het lsd1 complex werd hersteld tijdens late stadia van differentiatie. Tal1 gebonden 2 e-box GATA-motieven in de proximale promotor van het gen dat codeert voor erytroïde membraaneiwit P4.2 (EPB42; 177070) en gericht Lsd1 op de P4.2-promotor. Het richten van Lsd1 op de P4.2 promotor gecorreleerd met h3k4 methylering op de P4.2 promotor. Na differentiatie is Lsd1 losgemaakt van de promotor, waardoor Tal1-gemedieerde P4.2 transcriptie mogelijk is. Het neerhalen van LSD1 via kort haarspeldrna in MEL cellen resulteerde in verhoogde uitdrukking van P4.2 en Gata2 (137295) en een toename in dimethyleerde H3K4 bij de P4.2-promotor. Hu et al. (2009) concludeerde dat de h3k4 histone demethylase activiteit van LSD1 gedeeltelijk verantwoordelijk is voor de repressieve activiteit van TAL1 en de TAL1-functie in hematopoëse beperkt.

Metzger et al. (2010) toonde aan dat phosphorylation van histone H3 (601128) bij threonine-6 (H3T6) door eiwitkinase C (PKC)-bèta-1 (176970) de belangrijkste gebeurtenis is die lsd1 verhindert van demethylating h3k4 tijdens androgen-receptor (AR; 313700)-afhankelijke genactivering. In vitro waren Histon-H3-peptiden geméthyleerd bij lysine-4 en gefosforyleerd bij threonine-6 niet langer lsd1-substraten. In vivo colokaliseerde PKC-beta-1 met AR en LSD1 op doelgenpromotoren en gefosforyleerde H3T6 na androgeen-geïnduceerde genexpressie. RNAi-bemiddelde neerhalen van PKC-bèta-1 trok h3t6 phosphorylation, verbeterde demethylation bij H3K4, en inhibited ar-afhankelijke transcriptie in. Activering van PKCB1 vereist androgen-afhankelijke rekrutering van het gatekeeperkinase eiwitkinase C-gerelateerd kinase 1 (PRK1; 601032). Opvallend was dat verhoogde pkcb1-en gefosforyleerde H3T6 (h3t6ph) positief correleerden met hoge Gleason-scores van prostaatcarcinomen, en remming van PKC-beta-1 geblokkeerde ar-geïnduceerde tumorcelproliferatie in vitro en kankerprogressie van tumorxenotransplantaten in vivo. Samen, Metzger et al. (2010) concludeerde dat het androgen-afhankelijke kinase signaleren tot het schrijven van het nieuwe chromatin teken H3T6ph leidt, dat bijgevolg verwijdering van actieve methyltekens van h3k4 tijdens ar-gestimuleerde genuitdrukking verhindert.

Whyte et al. (2012) toonde aan dat histone demethylase LSD1, die histone H3 op lys4 of lys9 (H3K4/K9) demethyleert, essentieel is in het ontmantelen van versterkers tijdens de differentiatie van de embryonale stamcellen van muizen (ESC). LSD1 bezet versterkers van actieve genen die voor controle van de staat van ESCs kritiek zijn. LSD1 is echter niet essentieel voor het behoud van de identiteit van het ESC. In plaats daarvan, ESCs ontbreekt lsd1 activiteit om volledig te differentiëren, en ESC-specifieke versterkers er niet in slagen om de histone demethylation gebeurtenissen geassocieerd met differentiatie te ondergaan. Bij actieve versterkers, is LSD1 een component van complex nurd (nucleosome het remodelleren en histone deacetylase), dat extra subeenheden bevat die voor ESC-differentiatie noodzakelijk zijn. Whyte et al. (2012) stelde voor dat de lsd1-nurd complexe ontmantelingsversterkers van het pluripotency-programma tijdens differentiatie, die essentieel is voor de volledige sluiting van het ESC-genexpressieprogramma en de overgang naar nieuwe celstaten.

Shao et al. (2014) onderzocht de veranderingen van H3K4me en zijn belangrijkste regelgevers in muizenoocyten en pre-implantatie embryo ‘ s. Zij merkten verhoogde niveaus van H3K4me2 en H3K4me3 in de 1 tot 2 – cel stadia, die aan de periode van embryonale genoomactivering overeenstemmen. Het h3k4me2-niveau daalde dramatisch in het 4-celstadium en bleef laag tot het blastocyststadium. Daarentegen nam het h3k4me3-niveau tijdelijk af bij 4-celembryo ‘ s, maar steeg gestaag tot een piek bij blastocysten. Kwantitatieve real-time PCR-en immunofluorescentieanalyses toonden aan dat het hoge niveau van H3K4me2 tijdens embryonale genoomactivering samenviel met piekuitdrukking van zijn methyltransferase, Ash2l (604782), en een gelijktijdige daling van zijn demethylasen, Kdm5b (605393) en Kdm1a. H3K4me3 correleerde met uitdrukking van zijn methyltransferase, Kmt2b (606834), en demethylase, Kdm5a (180202)). Shao et al. (2014) stelde voor dat deze enzymen in embryonale genoomactivering en eerste lijnsegregatie in preimplantatiemuisembryo ‘ s functioneren.

met behulp van een chromatine immunoprecipitation-sequencing assay, Gao et al. (2020) toonde aan dat LSD1 met FOXA1 (602294) en actieve versterkermerken in menselijke prostate kankercellen in wisselwerking stond en dat lsd1 remming de Globale FOXA1 chromatinebinding verstoorde. Lsd1 positief geregeld FOXA1 chromatine binding door demethylering K270 van FOXA1. Door dit mechanisme, handhaafde lsd1 verbeteringstoegankelijkheid aan AR en geregeld ar chromatin band en transcriptional output. Lsd1-remmers onderdrukten de tumorgroei van xenotransplantaten bij gecastreerde muizen door foxa1 K270-demethylering te blokkeren. Verdere analyse suggereerde dat de werkzaamheid van lsd1-remmers op tumorsuppressie correleerde met expressieniveaus van Foxa1 en dat lsd1-remmers in synergie werkten met Ar-antagonistenbehandeling.

door radiation hybrid analysis, Nagase et al. (1998) bracht het aof2 gen in kaart met chromosoom 1.

Gross (2014) bracht het kdm1a-gen in kaart op chromosoom 1p36.12 gebaseerd op een uitlijning van de kdm1a-sequentie (GenBank BC048134) met de genomische sequentie (GRCh37).

een rapport van Nunez et al. (2008) aangeeft dat 3-dimensionale motor-afhankelijke interchromosomale interacties met lsd1 nodig zijn om verbeterde transcriptie van specifieke oestrogeen-receptor doelgenen te bereiken werd ingetrokken.

Tunovic et al. (2014) meldde een patiënt met ontwikkelingsachterstand en kenmerkende gelaatstrekken (CPRF; 616728) die een heterozygote missense-mutatie in het kdm1a-gen droeg (Y785H; 609132.0001). Deze patiënt droeg ook een in-frame 3-nucleotideschrapping in het gen ANKRD11, veranderingen waarin syndroom KBG (148050), evenals een kleine verdubbeling van onbekende betekenis veroorzaken. Chong et al. (2016) rapporteerde 2 extra patiënten met heterozygote missense mutaties in het kdm1a gen (E403K, 609132.0002; D508G, 609132.0003). Alle 3 patiënten hadden kenmerken die overlapten met die van het Kabuki-syndroom (147920). Geen van de varianten werd gevonden in meer dan 71,000 controle exomes van openbare en interne gegevensbestanden. Hoewel Tunovic et al. (2014) beschouwd als de mutaties in zowel ANKRD11 en KDM1A gevonden in hun patiënt te hebben beïnvloed het fenotype, Chong et al. (2016) beschouwde de ankrd11-mutatie niet pathogeen, aangezien de meeste veranderingen in ANKRD11 die in syndroom KBG resulteren frameshift of nonsensmutaties zijn, en ANKRD11 niet hoogst behouden is en hoogst polymorf in de algemene bevolking is. Tunovic et al. (2014) merkte op dat het gen KDM1A in de top 2% van evolutionaire beperkte genen (d.w.z., genen die intolerant zijn voor functionele variatie) (Samocha et al., 2014).