Onderzoek van ischemische en demyeliniserende laesies door cerebrale vasoreactivity op basis van transcraniale Doppler-echografie: een vergelijkende studie

Inleiding

Beroerte is een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit, sterfte en invaliditeit onder zowel de ontwikkelde als de ontwikkelingslanden, goed voor ongeveer 15 miljoen nieuwe gevallen en vijf miljoen doden per jaar.1,2 ongeveer 85% van alle beroertes zijn ischemisch en 10% -15% zijn hemorragisch.3 lacunair infarct is het resultaat van ischemie in kleine doordringende slagaders genaamd lacunes, en het heeft unieke klinische en pathologische kenmerken. Er is aangetoond dat cerebrale autoregulatie is verminderd na ischemie en beroerte als gevolg van de ischemische schade aan cerebrale arteriolen en haarvaten.4 andere chronische aandoeningen die de bloedvaten beïnvloeden, zoals hypertensie, kunnen ook leiden tot een verminderde cerebrale autoregulatie.5 met andere woorden, ischemie resulteert in endothelial cel en receptor dysfunctie evenals vlotte spieractivering, die tot verminderde cerebrale autoregulatie leiden.Multiple sclerose (MS) is een chronische, inflammatoire, demyeliniserende en degeneratieve ziekte van het centrale zenuwstelsel met een geschatte prevalentie van 2,93 per 100.000 inwoners die een subtiel en onbepaald pathologisch mechanisme heeft. Een acute MS-laesie wordt gekenmerkt door hyperintense laesies in T2-gewogen en diffusie-gewogen (DW) hersenen MRI en hypointense laesies op schijnbare diffusiecoëfficiënt (ADC) beeldvorming die vergelijkbaar zijn met bevindingen in acute lacunaire ischemie. Aldus, is het belangrijk om deze letsels van ischemische veranderingen te onderscheiden.7 voorgestelde mechanismen van MS omvatten inflammatoire veranderingen, demyelinisatie, axonale degeneratie en oligodendrocytenverlies.8 echter, recente studies hebben een nauwe relatie tussen cerebrale vasculatuur, bloedstroom, en MS.9,10 histopathologische studies van MS-patiënten hebben verschillende microvasculaire veranderingen in cerebrale weefsel met inbegrip van verdikking of hyalinisatie van ader wanden en kleine aderen en capillaire trombose suggereert een ischemische basis voor de ziekte.Zoals hierboven vermeld, hebben lacunaire infarct en MS plaques vergelijkbare kenmerken bij T2-gewogen en DW-MRI-en ADC-beeldvorming in de hersenen. Dit versterkt de differentiatie tussen deze twee voorwaarden en verder beheer, omdat het beheer van deze twee voorwaarden totaal anders is. Er wordt echter gesuggereerd dat cerebrovasculaire reactiviteit normaal is bij verschillende niveaus van ziekteactiviteit van MS.10, dus het evalueren van cerebrale vasoreactiviteit kan een geschikt hulpmiddel zijn om ischemische laesies te onderscheiden van demyeliniserende laesies.Cerebrale vasoreactiviteit kon worden geëvalueerd met behulp van verschillende methoden,waaronder de transcraniële Doppler (TCD)-sonografie,12 dynamische gevoeligheid contrastperfusie MR imaging,13 hypercapnie MRI-studie, 9 en meting van circulerend endotheline-1 en asymmetrisch dimethylarginine.14 stroomsnelheden in de grote cerebrale slagaders en snelheidsveranderingen na vasodilatoire stimulus, zoals acetazolamide, CO2 of apneu, kunnen worden geëvalueerd door middel van TCD-sonografie.15 verhoogde CO2 niveaus geïnduceerd door adem inhouden resulteert in een autoregulerende vasodilatatie, en een toename van de cerebrale bloedstroom (CBF) naar de cortex.16,17 deze toename van CBF kan waardevolle en waardevolle informatie geven over vasculaire integriteit en goede werking.Aangezien gegevens over de differentiërende eigenschappen van cerebrale vasoreactiviteitsevaluatie door middel van TCD-sonografie schaars zijn, hebben we deze studie uitgevoerd om veranderingen in cerebrovasculaire vasomotorische reactiviteit geïnduceerd door adem inhouden te onderzoeken met behulp van TCD-sonografie bij patiënten met MS en lacunair infarct.

materialen en methoden

patiënten

deze case-control studie werd uitgevoerd gedurende een periode van 12 maanden van maart 2011 tot maart 2012 in het departement Neurologie, Nemazee Hospital en de Motahari Clinic, beide tertiaire gezondheidscentra verbonden aan de Shiraz University of Medical Sciences. In deze studie hebben we vier groepen deelnemers opgenomen. De eerste studiegroep omvatte 28 patiënten die werden opgenomen in de afdeling Neurologie van het Nemazee ziekenhuis met de diagnose lacunair infarct. Lacunair infarct werd gediagnosticeerd volgens hyperintense laesies op T2-gewogen MRI in de hersenen. Bovendien hadden alle patiënten DWI-sequenties, en we omvatten zowel acute als oude lacunaire infarcten. Alle proefpersonen leden aan motorisch en/of sensorisch tekort en ataxische symptomen zonder tekenen van corticale betrokkenheid. Alle ischemische laesies bij deze patiënten werden gevonden in de diepe hersenen binnen het grondgebied van een perforerende slagader met een maximale diameter van 15 mm bij beeldvorming. Een groep van 28 gezonde vrijwilligers, gekoppeld aan geslacht en leeftijd, werd opgenomen als de controlegroep van patiënten met een lacunair infarct. Verder omvatten we 28 patiënten met klinisch gediagnosticeerde relapsing-remitting (RR) MS volgens de McDonald criteria die werden doorverwezen als gevolg van een acute recidief.Betrokkenheid van de hersenhelften werd bij alle patiënten bevestigd door hyperintense laesies op een T2-gewogen MRI-scan van de hersenen te detecteren. We hebben ook 28 gezonde vrijwilligers van leeftijd en geslacht opgenomen als controle voor de MS-groep. Gezonde vrijwilligers werden geselecteerd uit de neurologie afdelingen van onze centra als familieleden van patiënten of in de Motahari kliniek voor routine follow-ups.

uitsluitingscriteria voor twee controlegroepen en patiënten met MS waren onder meer een voorgeschiedenis van transient ischemic attack (TIA) of cerebrovasculair accident( CVA), ernstige stenose van de arteria carotis (> 70%), cardiaal probleem( atriumfibrilleren, recent myocardinfarct, endocarditis, gedilateerde cardiomyopathie), COPD, hypertensie (systolische bloeddruk > 140 mmHg, diastolische bloeddruk >90 mmHg), diabetes mellitus( DM; nuchtere bloedglucose >126 mg/dL), hypercholesterolemie (totaal cholesterol >200 mg / dL), obesitas, roken (>1 verpakking-jaar), congestief hartfalen (groter dan graad I van de New York Heart Association), hematologische ziekte en kanker. Bovendien hebben we de deelnemers uitgesloten die werden behandeld met hormonale stoffen, nitraten, β-blokkers, calciumkanaalblokkers, anticoagulantia en vaatverwijdende geneesmiddelen. De uitsluitingscriteria voor patiënten met een lacunair infarct waren ernstige stenose van de halsslagader (>70%), cardiale problemen (atriumfibrilleren, recent MI, endocarditis, gedilateerde cardiomyopathie), COPD, behandeling met hormonale stoffen, nitraten, β-blokkers, calciumkanaalblokkers, anticoagulantia en vasodilaterende geneesmiddelen gedurende maximaal 1 week voorafgaand aan het onderzoek. Casus – en controlegroepen werden vergeleken voor geslacht en leeftijd, omdat deze twee variabelen zowel de cerebrovasculaire vasomotorische reactiviteit als de adem-holding index (BHI) beà nvloeden.18 patiënten met MS bij wie acute lacunaire infarcten gediagnosticeerd met DWI werden uitgesloten.

het studieprotocol werd goedgekeurd door de institutional review board van Shiraz University of Medical Sciences, en de goedkeuring van de Ethische Commissie werd verkregen voordat met de studie werd begonnen. Alle deelnemers hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voordat ze in het onderzoek werden opgenomen.

onderzoeksprotocol

alle proefpersonen ondergingen een zorgvuldig cardiologisch en neurologisch onderzoek door de neuroloog en een cardioloog. Elektrocardiografie (ECG) werd uitgevoerd om de hart-en vaatziekten uit te sluiten. De laboratoriumevaluatie omvatte FBS, totaal cholesterol en volledig bloedbeeld om die met DM, hypercholesterolemia, en bloedarmoede te ontdekken. Alle proefpersonen ondergingen Doppler-sonografie van bilaterale halsslagaders om ernstige stenose van de halsslagader uit te sluiten op hetzelfde moment als de TCD-sonografie-studie.

TCD-sonografie werd uitgevoerd bij alle patiënten met een TCD DWL-Multidop-machine (scimed Ltd/TC22) met een 2-MHz, handbediende, gepulseerde Doppler-sonde. Alle TCD ‘ s werden uitgevoerd door een ervaren neurologie resident onder toezicht van de neurologie bijwonen. TCD-sonografie werd gedaan via een tijdelijk venster in een rustige kamer na ten minste 5 minuten rust in liggende positie. De sonde werd aangepast tot een maximaal ultrasoon signaal werd verkregen. Dit punt lag ongeveer op een diepte van 50 mm. De sonde werd in positie gehouden om de TCD-sonografische parameters te evalueren.

De gemiddelde stroomsnelheid (MFV) in de middelste cerebrale slagader (MCA) werd gedurende 1 minuut geregistreerd. Daarna werd cerebrovasculaire vasoreactiviteit tot hypercapnie geëvalueerd door middel van een ademhoudmanoeuvre volgens de procedure die eerder werd beschreven door Markus en Harrison.12 na een normale ademhaling kregen de proefpersonen de opdracht hun adem 30 seconden in te houden. Tijdens de ademhoudperiode werd de MFV in de MCA continu geregistreerd. Proefpersonen werd gevraagd geen Valsalva-manoeuvre uit te voeren tijdens het vasthouden van de adem, omdat dit zou resulteren in bloeddrukveranderingen en de cerebrale hemodynamica zou verstoren.

vervolgens werd de BHI berekend met de volgende formule:

statistische analyse

gebaseerd op 95% BI en 80% vermogen en om significante verschillen met betrekking tot BHI tussen de vier studiegroepen te detecteren (p = 0,05, tweezijdig), waren 28 patiënten nodig in elke groep. Om mogelijke onevaluabele gegevens te compenseren, hebben we 112 patiënten in elke studiegroep opgenomen. Het Statistical Package for Social Sciences (SPSS) voor Windows, versie 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA) werd gebruikt voor gegevensanalyse. Verschillen tussen groepen werden vergeleken met behulp van eenrichtingsanalyse van variantie (ANOVA). Voor de vergelijking tussen de groepen werd een post-hoctest met Bonferroni gebruikt. De Mann-Whitney u-test werd gebruikt voor vergelijking tussen groepen in niet-normale distributie. Categorische variabelen werden geanalyseerd met behulp van de chi-kwadraat test. Om verstorende factoren te compenseren, hebben we ook een multivariaat logistiek regressiemodel uitgevoerd dat leeftijd en geslacht als onafhankelijke factoren omvat. De gegevens worden gerapporteerd als gemiddelde ± SD en proporties, naargelang het geval. Een tweezijdige p-waarde van minder dan 0,05 werd statistisch significant geacht.

resultaten

in totaal 112 proefpersonen in vier studiegroepen voor lacunair infarct en controle, alsook MS en controle werden in deze studie geïncludeerd. Er waren 48 (42,9%) mannen en 64 (57,1%) vrouwen onder de deelnemers. De gemiddelde leeftijd van alle deelnemers bleek 41,1 ± 13,7 (variërend van 19 tot 70) jaar te zijn. De uitgangskenmerken van de patiënten en de controlegroep zijn samengevat in Tabel 1.

Tabel 1 Uitgangskenmerken van 112 patiënten en controles in de huidige studie Afkortingen: EDSS, Extended Disability Status Scale; ms, multiple sclerose.

de gemiddelde BHI bij degenen met een lacunair infarct bleek significant lager te zijn in vergelijking met hun Op leeftijd en geslacht afgestemde controles (0,8 ± 0,4 vs 1,2 ± 0,3; p < 0,001). Er was geen significant verschil tussen degenen met een lacunair infarct en hun controlegroep met betrekking tot mfvrest (p = 0,264), mfvapneu (p = 0,227) en MFV variaties (p = 0,649) (Tabel 2). De gemiddelde BHI bij mensen met MS bleek vergelijkbaar met hun leeftijdsgebonden en geslachtsgebonden controles (1,02 ± 0,4 vs 1,02 ± 0,3; p = 0.993). Er was geen significant verschil tussen de lidstaten en hun controles met betrekking tot mfvrest (p = 0,849), mfvapneu (p = 0,448) en MFV variaties (p = 0,057) (Tabel 3).

Tabel 2 TCD-echografie kenmerken van proefpersonen met een lacunair infarct en gezonde personen Afkortingen: BHI, breath-holding index; MFV, mean flow velocity; TCD, transcraniële Doppler.

Tabel 3 TCD-echografie kenmerken van proefpersonen met MS en gezonde personen Afkortingen: BHI, breath-holding index; MFV, mean flow velocity; MS, multiple sclerose; TCD, transcranial Doppler.

de gemiddelde BHI bij patiënten met MS bleek significant hoger te zijn in vergelijking met patiënten met een lacunair infarct (1,02 ± 0,4 Versus 0,8 ± 0,4; p = 0,040). Op dezelfde manier hadden patiënten met MS significant hogere mfvrest (p = 0,010), mfvapneu (p = 0,002) en MFV variaties (p = 0.007) in vergelijking met degenen met lacunaire infarcten (Tabel 4). Om confounders als leeftijd en geslacht te compenseren, hebben we een multivariaat logistiek regressiemodel toegepast. We ontdekten dat, na compensatie voor verstorende effecten, patiënten met MS een vergelijkbare BHI hadden als patiënten met lacunaire infarcten. Bovendien was de BHI vergelijkbaar tussen de MS-patiënten en de gezonde controlegroep van de lacunaire infarctgroep (1,02 ± 0,4 vs 1,2 ± 0,3; p = 0,863).

Tabel 4 TCD-echografie kenmerken van proefpersonen met MS en lacunaire infarcten Afkortingen: BHI, breath-holding index; MFV, mean flow velocity; MS, multiple sclerose; TCD, transcraniële Doppler.

discussie

in deze case-control studie hebben we geprobeerd de differentiërende eigenschappen van BHI gemeten door TCD-sonografie in ischemische en demyeliniserende hersenlaesies te onderzoeken. We vonden dat BHI significant lager was bij mensen met lacunaire infarcten in vergelijking met hun leeftijd – en geslacht-matched gezonde controles aantonen verminderde cerebrale vasoreactiviteit in ischemie, zelfs in kleine hoeveelheden (lacunaire infarct). Echter, patiënten met MS werden gevonden om intacte cerebrale vasoreactiviteit gebaseerd op de observatie dat de BHI identiek was tussen MS patiënten en gezonde controles. Dienovereenkomstig was de BHI significant hoger bij MS-patiënten in vergelijking met patiënten met een lacunair infarct. Deze bevinding toont aan dat BHI een betrouwbare en nauwkeurige index zou kunnen zijn voor het onderscheiden van ischemische letsels van demyeliniserende.Cerebrale autoregulatie is het aangeboren potentieel van de cerebrale bloedvaten om de CBF in een constant bereik te handhaven en te reguleren ondanks een breed scala aan systemische BP-waarden. Cerebrale bloedvaten ondernemen autoregulatie door middel van een complex van myogene, neurogene en metabole mechanismen. Verschillende factoren zijn verantwoordelijk voor cerebrale autoregulatie, waarvan de belangrijkste vasculaire geleidbaarheid en arteriële BP zijn.19 bovendien is aangetoond dat arteriële CO2-concentraties de belangrijkste factor zijn waarmee de CBF wordt gereguleerd.Wanneer de cerebrale perfusiedruk wordt gewijzigd, passen de bloedvaten hun vasculaire weerstand aan om de CFB op zijn baseline te houden.21,22 de onder-en bovengrenzen van cerebrale autoregulatie bij de normotensieve mens worden beschouwd als een gemiddelde arteriële druk van 60 en 150 mmHg, waartussen de CBF relatief constant blijft. Cerebrale autoregulatie is gevonden om te worden beschadigd in verscheidene voorwaarden met inbegrip van hoofdletsel, 12 ischemische beroerte, 5 en subarachnoid bloeding.Deze vicieuze cirkel legt schommelingen in de perfusiedruk in de hersenen op en gaat gepaard met een slechtere prognose.

eerder is aangetoond dat cerebrale autoregulatie verminderd is bij ischemische beroerte (zelfs bij lichte beroerte), waarschijnlijk secundair aan endotheliale disfunctie van de cerebrale vasculatuur en veneuze trombose.5,19 behoud van cerebrale perfusie tijdens ischemie en beroerte is belangrijk om het penumbrale weefsel te behouden en te beschermen. Autoregulatie is verantwoordelijk voor het handhaven van cerebrale perfusie tijdens een beroerte en zelfs tijdens interventies in eenheden van een beroerte, waaronder BP-manipulatie, mobilisatie en angiografische interventies. Nochtans, is de cerebrale autoregulatie verminderd secundair aan ischemie, en dit resulteert in een vicieuze cyclus die tot verhoogd ischemisch gebied en verminderde penumbra leidt. Er is aangetoond dat cerebrale autoregulatie is aangetast in beide hemisferen wanneer een ischemie op het grondgebied van grote intracraniale bloedvaten optreedt. De meest interessante bevinding is dat dit bilaterale effect meer uitgesproken lijkt te zijn bij lacunaire beroerte.Er is aangetoond dat de stoornis van de cerebrale vasoreactiviteit optreedt binnen de eerste dagen na de ischemie, maar het herstel duurt enkele maanden.25,26 verminderde cerebrale autoregulatie bij beroerte is gerelateerd aan acute neurologische verslechtering, noodzaak van decompressieve chirurgie, en slechte uitkomst. Al deze bewijzen zijn in overeenstemming met onze studie die verminderde cerebrale autoregulatie in lacunaire infarct onthulde.

we vonden dat cerebrale autoregulatie intact blijft bij patiënten die lijden aan MS in vergelijking met gezonde leeftijdsgebonden en geslachtsgebonden controles, en dit is in overeenstemming met een soortgelijke eerdere studie.10 eerdere studies hebben de cardiovasculaire autonome respons bepaald bij MS-patiënten in vergelijking met gezonde individuen. Ze hebben echter tegenstrijdige resultaten onthuld, waarschijnlijk vanwege verschillende selectiecriteria voor patiënten. Sommige van deze studies hebben aangetoond dat >50% van de patiënten met MS lijden aan cardiovasculaire autonome disfunctie, terwijl andere geen significante verschillen hebben gemeld bij deze patiënten, vergelijkbaar met onze waarnemingen in deze studie.De meeste studies hebben een significant verband gemeld tussen verhoogde ernst van MS en cardiovasculaire autonome dysfunctie.In een ander onderzoek toonden Ozkan et al30 aan dat de bloedstroomsnelheden significant lager waren dan die in de controlegroepen tijdens aanvalsperioden, en tijdens de aanvalsvrije periode toenamen, samen met klinische verbetering. Bovendien was de vasoreactiviteit significant hoger tijdens de aanvalsperiode en afgenomen tijdens de aanvalsvrije periode; echter, het was nog steeds significant hoger dan in de controles. Deze bevindingen zijn in overeenstemming met onze studie. Er wordt gesuggereerd dat MS-patiënten een meer reactieve posterieure circulatie hebben dan gezonde proefpersonen.10 in dit opzicht toonden Sloper et al31 aan dat terugkerende hypoxie leidt tot degeneratie in GABA terminals van remmende neuronen evenals een mislukking in het corticale remmende systeem.

er zijn verschillende factoren die de cerebrale vasoreactiviteit en de autoregulatie van de hersenen beïnvloeden. Deze factoren omvatten het verouderen, vasculaire sclerose, DM, en HIV cerebritis.32-34 leeftijdgerelateerde dalingen in baseline CBF en CVR worden waargenomen in de hersenschors, die gerelateerd kunnen zijn aan de kwetsbaarheid voor neurologische stoornissen met veroudering.32 in onze studie als de patiënten met MS hadden een aanzienlijk lagere leeftijd in vergelijking met degenen met lacunaire infarct, het zou de resultaten hebben beïnvloed. We vonden echter dat patiënten met MS vergelijkbare indices hadden met oudere gezonde controles. Zo kunnen we concluderen dat lacunaire infarcten worden geassocieerd met verminderde cerebrale vasoreactiviteit, die kan worden verergerd met gevorderde leeftijd. De andere factor die de meting van de vasoreactiviteit bij patiënten met MS kan beïnvloeden, is het volume en het aantal laesies.35 aangezien we geen MS laesion volumetrie hebben ondernomen, kunnen we geen commentaar geven op de kwestie.

we hadden enkele beperkingen met betrekking tot dit onderzoek, waarvan de belangrijkste is dat het een kleine onderzoekspopulatie had. Toekomstige studies met grotere studiepopulaties zijn nodig om licht te werpen op deze kwestie. De andere beperking was dat patiënten met een lacunair infarct een significant hogere leeftijd hadden dan patiënten met MS.bovendien hadden ze een significant hogere man-vrouwverhouding in vergelijking met de MS-groep. Het is duidelijk dat BHI wordt beïnvloed door zowel leeftijd en geslacht, lager bij vrouwen en afnemend door de leeftijd vooral bij vrouwen.Hoewel dit verantwoordelijk kan zijn voor de lagere BHI bij MS-patiënten in vergelijking met patiënten in de lacunaire infarctgroep, suggereert het bewijs dat een verminderde cerebrale autoregulatie de belangrijkste reden is voor deze bevindingen.

concluderend kan worden gesteld dat demyeliniserende laesies geassocieerd zijn met een hogere vasoreactiviteit in vergelijking met ischemische laesies. Met andere woorden, cerebrale autoregulatie is verminderd in ischemische beroerte terwijl het lijkt intact te blijven in MS.dus, cerebrale vasoreactiviteit gemeten door TCD sonografie kan worden gebruikt voor het differentiëren van ischemische en demyeliniserende laesies.

erkenningen

de auteurs erkennen de deelname van de patiënten en hun families aan het huidige onderzoek. Het huidige artikel is het resultaat van een proefschrift van Dr.Anahita Zoghi voor gedeeltelijke vervulling van de vereiste voor een specialty degree in klinische neurologie (grant nr. 2662). De samenvatting van dit artikel werd gepresenteerd op het 16e Congres van de European Federation of Neurological Societies als een posterpresentatie met tussentijdse bevindingen. De samenvatting van de poster werd gepubliceerd in “Poster Abstracts” in het European Journal of Neurology: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/j.1468-1331.2012.03889.x.

openbaarmaking

de auteurs melden geen belangenconflicten in dit werk.