Overleving van patiënten met KRAS wild-type gemetastaseerde colorectale kanker is identiek na sequentiële behandeling met cetuximab en bevacizumab, ongeacht de volgorde – Een retrospectieve single-center studie

Abstracte

Doelstelling: Het onderzoeken van de totale overleving van patiënten met gemetastaseerd colorectaal kanker (mCRC) met wild-type kras na opeenvolgende toediening van zowel bevacizumab als cetuximab tijdens de behandeling.

methoden: zesentwintig mCRC-patiënten die zowel bevacizumab als cetuximab kregen in het Universitair gastrointestinale ziekenhuis Sun Yat-sen werden retrospectief geanalyseerd. Groep A (n = 8) bestond uit patiënten die als eerste bevacizumab kregen, en groep B (n = 18) bestond uit patiënten die als eerste cetuximab kregen. De objectieve responsratio, progressievrije overleving en totale overleving werden vergeleken.

resultaten: Baseline kenmerken tussen de twee groepen waren statistisch vergelijkbaar. De objectieve respons bij patiënten in Groep A en B was respectievelijk 62,5% en 66,6% (P = 0,132). De mediane progressievrije overleving voor patiënten in de groepen A en B was respectievelijk 13 en 10 maanden (P = 0,798). De mediane totale overleving voor het gehele cohort was respectievelijk 42 maanden, 44 maanden voor groep A en 39 maanden voor groep p B ( P = 0,862) patiënten. Patiënten <40 jaar hadden een slechtere overleving dan patiënten ≥40 jaar (22 vs 44 maanden; P = 0,029). Patiënten met synchrone metastase hadden een slechtere overleving dan patiënten met metachrone metastase (respectievelijk onbereikbaar en 36 maanden). In multivariate analyses bleven synchrone metastase en leeftijd statistisch significant. De hazard ratio voor synchrone metastase was 4,548 en de HR voor patiënten ≥40 jaar was 0,237.

conclusie: een langere mediane overlevingstijd werd waargenomen bij patiënten ongeacht de beoogde therapievolgorde, hetgeen nader onderzoek rechtvaardigt.

Inleiding

Bevacizumab en cetuximab zijn twee monoklonale antilichamen die respectievelijk gericht zijn op de vasculaire endotheliale groeifactor en de epidermale groeifactor receptor . Hoewel ze verschillende werkingsmechanismen hebben, worden beide geneesmiddelen routinematig gebruikt in combinatie met eerstelijns chemotherapie voor patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) met kras wild-type exon 2 tumoren . Met deze twee antilichamen, evenals drie traditionele cytotoxische geneesmiddelen waaronder fluorouracil, oxaliplatine en irinotecan, is de overleving van patiënten met KRAS wild-type exon 2 mCRC sterk verbeterd, bijna 30 maanden .

uitgebreide studies in Fase II en III studies zijn uitgevoerd om de effecten te bestuderen van het starten van de behandeling met bevacizumab of cetuximab als zowel eerstelijnsbehandeling als tweedelijnsbehandeling. In twee fase III-head-to-head-vergelijkingen van bevacizumab-en cetuximab-onderzoeken werd geprobeerd de effecten te beoordelen, maar kwamen niet tot dezelfde conclusies . Een FIRE-3 proef werd uitgevoerd door Heinemann et al . die behandeling met folinezuur, fluorouracil en irinotecan (FOLFIRI) vergeleek met cetuximab of bevacizumab bij Kras exon 2 wild-type patiënten . Hoewel het percentage patiënten dat een objectieve respons vertoonde geen significant verschillende resultaten vertoonde tussen de FOLFIRI-cetuximab-en FOLFIRI-bevacizumab-groepen, werd een langere totale overleving waargenomen in de FOLFIRI-cetuximab-groep . De suggestie dat cetuximab en bevacizumab verwisselbare middelen zijn in de eerstelijnsinstelling van mCRC wordt echter ondersteund door de resultaten van het onderzoek CALGB/SWOG 80405 . Deze proeven leidden tot een aantal debatten over wat de oorzaak was van de verschillende resultaten en hoe de klinische praktijk te sturen. Hoewel dit studies van hoge kwaliteit waren, is het nadeel van beide dat tweedelijnsbehandeling, die een steeds grotere rol speelt bij het verlengen van de totale overleving van patiënten met mCRC, niet gerechtvaardigd was.

dit onderzoek werd ondernomen om de totale overlevingstijd te onderzoeken voor patiënten die achtereenvolgens met zowel bevacizumab als cetuximab worden toegediend.

patiënten en methoden

patiëntenpopulatie

patiënten met kras exon 2 wild-type mCRC die werden behandeld met palliatief doel en die zowel cetuximab als bevacizumab achtereenvolgens kregen, werden geselecteerd uit de database van het Universitair gastrointestinale ziekenhuis Sun Yat-sen van januari 2009 tot April 2013 voor dit retrospectieve onderzoek. De studie werd goedgekeurd door de Medical Ethics Board van Gastrointestinal Hospital, Sun Yat-sen University. De clinicopathologische factoren bij aanvang werden geregistreerd, waaronder geslacht, leeftijd, kankerantigeen-199 (CA199) – niveau, hemoglobinegehalte, carcinoembryonisch antigeen (CEA) – niveau en lactaatdehydrogenase-niveau.

chemotherapieregimes

het doublet-schema bestond uit fluorouracil (5-FU) (inclusief capecitabine) gecombineerd met oxaliplatine of irinotecan en was de backbone chemotherapie. Samen met deze therapie, 5,0 mg/kg bevacizumab elke twee weken of 7.5 mg/kg elke drie weken werd toegediend. De dosis voor cetuximab was 500 mg / m 2 elke twee weken of 400 mg/m 2 in de eerste week en 250 mg/m 2 elke volgende week. Patiënten die bevacizumab vóór cetuximab gebruikten, werden in Groep A geplaatst; patiënten die cetuximab vóór bevacizumab gebruikten, werden in Groep B.

kras – mutatieanalyse

de primers voor de amplificatie en sanger-dideoxy-keten-terminatiesequencing van het Kras-gen waren voorwaarts: 5′ – GTCCTG CACCAGTAATATGC-3′ en omgekeerd: 5′ – ATGTTCTAATATAGTCACATTTTC-3′ voor codon 12 en 13. De polymerasekettingreactie (PCR) werd uitgevoerd gebruikend 100 ng genomic DNA als malplaatje. Elk mengsel bevat 10 pmol van elke primer. De reacties werden uitgevoerd in een totaal volume van 31,45 µl .De amplificatiereacties waren als volgt: een initiële denatureringscyclus van 95°C gedurende 5 min; 45 cycli van 94°C gedurende 25 s, 58 ° C gedurende 25 s, 72°C gedurende 25 s; en een laatste verlengingscyclus bij 72°C gedurende 10 min. De PCR-producten werden toen gezuiverd en onderworpen aan het direct rangschikken gebruikend de automatische sequencer (ABI-3730 genetische analyse, Toegepaste Biosystems).

klinische evaluatie en follow-up

alle patiënten kregen een CT–scan van de borst, de buik en het bekken of een PET/CT-scan om basisgegevens te verzamelen en werden opnieuw geëvalueerd met intervallen van 1,5-3 maanden, afhankelijk van de klinische manifestaties en de beslissingen van de arts. Naast de bovengenoemde tests bestonden de evaluaties uit relevante medische anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedceltellingen, beoordeling van de bloedchemie, CEA en CA190. RECIST 1.1 criteria werden gebruikt om de werkzaamheid te definiëren als complete respons (CR), partiële respons (PR), stabiele ziekte (SD) en progressie van de ziekte (PD). Progressievrije overleving (PFS) werd gedefinieerd als de tijd vanaf de behandelingsdatum tot de datum van ziekteprogressie of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed. Overall survival (OS) werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van diagnose met mCRC tot de dood.

statistische analyses

statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SPSS 17.0. Categorische gegevens werden geanalyseerd met behulp van Fisher ‘ s exacte tests. Continue gegevens werden geanalyseerd met behulp van de Student t-test. Overlevingscurves werden gegenereerd volgens de methode van Kaplan-Meier en univariate overlevingsdistributies werden vergeleken met behulp van de log-rank test. Hazard ratio ‘ s (HRs) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CIs) voor univariate en multivariate modellen werden berekend met behulp van Cox proportional-hazards regressie. Alle gerapporteerde P-waarden zijn tweezijdig en P-waarden < 0,05 worden statistisch significant geacht.

resultaten

patiëntkenmerken

zesentwintig patiënten, waarvan 9 vrouwen en 18 mannen, werden gerekruteerd. De leeftijden varieerden van 26 tot 74 jaar met een mediane leeftijd van 48 jaar. Elf patiënten hadden bij de eerste diagnose meer dan twee organen betrokken bij de ziekte. Acht patiënten begonnen de behandeling met bevacizumab (Groep A) en 18 begonnen met cetuximab (groep B). De uitgangskenmerken verschilden niet significant tussen de twee groepen in termen van leeftijd, geslacht, differentiatie, betrokken organen, synchrone metastase en CEA-niveau ( Tabel 1 ).

objectieve respons

CR werd gezien bij één patiënt (12,5%) en PR werd gezien bij vier patiënten (50%) in Groep A. Er was geen CR in groep B, maar PR werd gezien bij 12 van de 18 patiënten (66.6%) patiënten. Er was geen significant verschil in termen van objectieve respons ( P = 0,132). In beide groepen werd geen PD geregistreerd.

progressievrije overleving

de mediane follow-up tijd voor het cohort was 31 maanden. Alle patiënten hadden PFS en er was geen verschil in PFS tussen de twee groepen. De mediane PFS voor patiënten in Groep A en groep B was respectievelijk 13,0 (95% BI: 7,5–18,5) en 10,0 ( 95% BI: 6,5–13,5) (P = 0,798; figuur 1 ).

de totale overleving

mediane OS voor het gehele cohort was 42 maanden (95% BI: 32-51.99) met 44 maanden (95% BI: 10,7–73.3) in Groep A en 39 maanden (95% BI: 20,8–57,2) in Groep B. Er was geen significant verschil tussen de twee groepen ( P = 0,862; Figuur 2). Daarentegen toonde subgroepanalyse aan dat patiënten ≥40 jaar significant betere OS hadden dan patiënten <40 jaar, mediane OS was respectievelijk 44 maanden (95% BI: 34,4–53,6) en 22 maanden ( 95% BI: 11,7–32,3) (P = 0,029; Figuur 3 ). Patiënten met synchrone metastase (mediane OS: 36 maanden, 95% BI: 19,7–52,3) hadden een slechtere overleving dan patiënten met metachrone metastase (mediane OS werd niet bereikt, P = 0,038; Figuur 4 ). Wanneer leeftijd, differentiatie, cea niveau, betrokken organen en synchrone of niet-synchrone metastase werden geanalyseerd door multivariate analyses, synchrone metastase en leeftijd bleven significant. De HR voor synchrone metastase was 4,548 (95% BI 1:.147-18. 034), en de HR voor leeftijd ≥40 jaar was 0,237 (95% BI: 0,060–0,928).

combinaties van chemotherapieregimes en monoklonale antilichamen hebben hun werkzaamheid aangetoond voor het verbeteren van de klinische resultaten van patiënten met mCRC en resulteerden in het bereiken van een totale overlevingstijd > 30 maanden . Biologische geneesmiddelen gecombineerd met doublet chemotherapie regimes zijn uitgegroeid tot de eerste keuze voor de meeste patiënten; echter, voor KRAS wild-type patiënten, therapie te beginnen met ofwel cetuximab of bevacizumab is uitgebreid bestudeerd in Fase II en III studies, zowel als eerste – en tweedelijns therapieën. Afhankelijk van de kennis van de kras-status van de tumor, moet het beoogde middel waarmee eerstelijns chemotherapie moet worden gecombineerd nog steeds worden geselecteerd op basis van de beoordeling door de patiënt en de arts van de risico / batenverhouding van cetuximab in vergelijking met die van bevacizumab bij individuele patiënten.

de status van het debat over welk geneesmiddel beter is, blijft hetzelfde als 10 jaar geleden, toen zowel oxaliplatine als irinotecan werden goedgekeurd voor mCRC eerstelijnsbehandeling . De strijd tussen oxaliplatine en irinotecan stopte nadat de GERCOR studie V308 identieke resultaten van beide behandelingen toonde. Kort daarna bouwden Grothey et al. een model dat illustreerde dat een strategie om alle actieve middelen beschikbaar te maken voor patiënten met gevorderde mCRC belangrijker lijkt te zijn dan het gebruik van irinotecan – of oxaliplatine-gebaseerde combinatietherapie vooraf . Op basis van de resultaten van onze huidige studie geloven we dat de strategie om alle actieve stoffen beschikbaar te stellen nog steeds van toepassing is en zeer belangrijk is in het vijfdrug Tijdperk. Wanneer patiënten werden blootgesteld aan vijf actieve geneesmiddelen, ongeacht welk antilichaam (bevacizumab of cetuximab) als eerste werd gebruikt, bereikte de mediane totale overleving 42 maanden (95% BI: 32-51.99). Van de gerapporteerde klinische studies was alleen eerstelijnsbehandeling de focus; er werd geen tweedelijnsbehandeling gedefinieerd, hoewel deze zeer belangrijk is voor de algehele overleving van patiënten met mCRC. De resultaten van de STRATEGIC-1 studie, uitgevoerd door de GERCOR Groep, waarin twee strategieën in plaats van twee drugs worden vergeleken, zijn nog niet beschikbaar.

onze resultaten wijzen er ook op dat patiënten met metachroneuze metastase een significant betere overlevingskans hebben dan patiënten met synchrone metastase. De mediane totale overleving voor metachroneuze metastasepatiënten werd niet bereikt na de laatste follow-up. Het resultaat is consistent met die van andere rapporten , maar of het te wijten is aan prognostische verschillen of verschillen in chemosensitiviteit verdient verder onderzoek. Een andere indicatie is het verschil in de mediane totale overlevingskans tussen patiënten jonger dan 40 jaar en patiënten ouder dan 40 jaar. De oudere patiënten hadden een betere overall survival van 48 maanden, terwijl de jongere patiënten een mediane overall survival van slechts 22 maanden hadden. Het kan toe te schrijven zijn aan het feit dat tumorcellen die van jongere patiënten voortkomen agressievere biologische eigenschappen hebben; nochtans, toonden de studies controversiële resultaten aan . Fu et al . gevonden dat patiënten jonger dan Leeftijd 35 jaar die werden gediagnosticeerd met CRC had een slechtere prognose vanwege een hoger percentage van gevorderd stadium tumoren . Wanneer stadium-aan-Stadium analyse werd uitgevoerd, werd gevonden dat jonge volwassen CRC patiënten een slechtere uitkomst slechts hadden als zij stadium IV tumors hadden . Toch toonde onze studie een extreem groot verschil aan tussen de twee groepen (22 vs.48 maanden), wat benadrukt dat jongere patiënten meer effectieve behandelingen nodig hebben.

onze huidige studie is beperkt door een retrospectieve analyse met een kleine steekproefomvang. De conclusies van deze studie rechtvaardigen echter nader onderzoek.

bevestigingen

de studie werd ondersteund door de China National Natural Science Foundation (Nr. 81472249)

verklaring inzake belangenconflicten : geen gedeclareerd.