commentaar
Levetiracetam tijdens de zwangerschap: resultaten uit de Britse en Ierse registers van epilepsie en zwangerschap.
Mawhinney E, Craig J, Morrow J, Russell A, Smithson WH, Parsons L, Morrison PJ, Liggan B, Irwin B, Delanty N, Hunt SJ. Neurology2013; 80 (4): 400-405. 10.1212/WNL.0b013e31827f0874.
doelstellingen: Levetiracetam is een breedspectrum anti-epilepticum (AED) waarvoor momenteel een vergunning is verleend in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk en Ierland voor gebruik als adjuvante behandeling van focale aanvallen en myoclonische aanvallen of gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, die optreden als onderdeel van gegeneraliseerde epilepsiesyndromen. In het Verenigd Koninkrijk en Ierland, is het ook vergunning gegeven als monotherapie behandeling voor focal-onset aanvallen. Eerdere kleine studies wezen op een laag risico op ernstige congenitale misvormingen (MCM) bij gebruik van levetiracetam tijdens de zwangerschap. METHODE: Het VK en Ierland epilepsie en zwangerschap Registers zijn prospectieve, observationele registratie en follow-up studies die werden opgezet om de relatieve veiligheid van alle AED ‘ s genomen tijdens de zwangerschap te bepalen. Hier rapporteren we onze gecombineerde resultaten voor blootstelling aan levetiracetam in het eerste trimester van oktober 2000 tot augustus 2011. Resultaten: Uitkomstgegevens waren beschikbaar voor 671 zwangerschappen. Van deze patiënten waren er 304 blootgesteld aan levetiracetam als monotherapie en 367 waren blootgesteld aan levetiracetam in combinatie met ten minste één andere AED. Er waren 2 MCM in de monotherapiegroep (0,70%; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,19% -2,51%) en 19 in de polytherapiegroep 5,56% (3,54% -8,56%). De MCM tarief in de polytherapy groep gevarieerd door AED regime, met lagere tarieven als levetiracetam werd gegeven met lamotrigine (1.77%; 95% CI: 0.49%-6.22%) dan wanneer met valproate (6.90%; 95% CI: 1.91%-21.96%) of carbamazepine (9.38%; 95% CI: 4.37%-18.98%). Conclusie: dit onderzoek bevestigt, bij een significant aantal blootgestelde zwangerschappen, een laag risico voor MCM bij gebruik van levetiracetam als monotherapie tijdens de zwangerschap. Het MCM-risico is hoger wanneer levetiracetam wordt ingenomen als onderdeel van een polytherapie, hoewel verdere werkzaamheden nodig zijn om de risico ‘ s van bepaalde combinaties te bepalen. Wat MCM betreft, kan levetiracetam als monotherapie beschouwd worden als een veiliger alternatief voor valproaat bij vrouwen met epilepsie in de vruchtbare leeftijd.
In utero is aangetoond dat blootstelling aan anti-epileptica van de eerste generatie (AED ‘ s) het risico op congenitale misvormingen en cognitieve stoornissen verhoogt (1). Het risico op ernstige congenitale misvormingen bij blootstelling aan AED wordt geschat op 4 tot 9 procent, vergeleken met het achtergrondrisico van 1 tot 2 procent (2). Prenatale blootstelling aan verschillende AED ‘ s van de oudere generatie is geassocieerd met verschillende misvormingen. Het risico op spina bifida neemt bijvoorbeeld toe bij blootstelling aan valproaat, digit hypoplasie met fenytoïne, mondspleten met fenobarbital en neurale buisdefecten met carbamazepine (3). Bovendien hebben recente gegevens gesuggereerd dat foetale blootstelling aan valproaat het risico op autisme (4) kan verhogen en de cognitieve vaardigheden van het kind (1) kan beïnvloeden. Tot voor kort waren de gegevens over de veiligheid van AED ‘ s van de nieuwe generatie echter beperkt, behalve voor lamotrigine (5). Lamotrigine wordt al een aantal jaren in toenemende mate voorgeschreven aan vrouwen met epilepsie die zwanger kunnen worden, terwijl gegevens over andere nieuwe anti-epileptica, met name levetiracetam, zich opstapelen.
Levetiracetam is goedgekeurd als aanvullende behandeling van myoclonische, primair gegeneraliseerde en partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie. De farmacokinetische eigenschappen hebben het brede klinische gebruik ervan vergemakkelijkt. Bijvoorbeeld, heeft levetiracetam lineaire farmacokinetiek en het snelle begin van actie, wordt volledig afgescheiden door de nieren, interageert niet met andere drugs, kan intraveneus of mondeling (6) worden geladen, is Gewicht neutraal, heeft geen cognitieve bijwerkingen, en vereist geen bloed-niveaumonitoring. Deze eigenschappen hebben levetiracetam tot een voorkeursbehandeling op de eerste lijn AED voor vele artsen gemaakt ondanks de indicatie ervan als adjuvante therapie in de Verenigde Staten. Daarom is het van groot belang de veiligheid van levetiracetam tijdens de zwangerschap te beoordelen.
Mawhinney et al. onlangs gepubliceerde belangrijke gegevens over de veiligheid van levetiracetam tijdens de zwangerschap uit het VK en Ierland epilepsie-en Zwangerschapsregisters, die een aanvulling vormen op andere rapporten die sinds 2010 zijn gepubliceerd (tabel). De auteurs verzamelden resultaatgegevens van 671 vrouwen die zwanger werden terwijl ze levetiracetam als monotherapie kregen (304 zwangerschappen) of als onderdeel van AED-polytherapie (367 zwangerschappen). Zij registreerden geen serum AED-spiegels of roken en alcoholgebruik als onderdeel van deze studie. In de monotherapiegroep waren er twee gevallen met ernstige congenitale misvormingen (0,7%; 95% betrouwbaarheidsinterval , 0,19–2,51%) en in de polytherapiegroep waren er 19 (5,56%; BI, 3,54–8,56%). Polytherapie, inclusief levetiracetam, werd in verband gebracht met een verhoogde kans op keizersnede (126 gevallen) in vergelijking met levetiracetam monotherapie (73 gevallen) (p < 0,05, χ2). Bovendien had de dosis levetiracetam in de monotherapiegroep geen invloed op het gemiddelde geboortegewicht of de gemiddelde zwangerschapsduur. De gemiddelde dagelijkse dosis levetiracetam was 3000 mg voor gevallen met ernstige misvormingen, 1.148 mg voor gevallen van lichte misvormingen en 1.680 mg voor gevallen zonder misvormingen. Hoewel er een duidelijke trend is dat hogere doses gepaard gaan met ernstige misvormingen, waren deze aantallen niet statistisch significant verschillend (p = 0,09). Bovendien werden hogere doses levetiracetam in de polytherapiegroep geassocieerd met een verhoogd risico op spontane abortus (p = 0,02), maar niet op ernstige misvormingen (p = 0,19). In de polytherapiegroep correleerde de controle van de aanvallen, inclusief specifiek gegeneraliseerde tonisch–clonische aanvallen in het eerste trimester, niet met het risico op ernstige congenitale misvormingen. Wat betreft de verschillende AED combinaties die op polytherapy, grote misvormingen opgetreden in slechts 1,8% van de mensen blootgesteld aan levetiracetam en lamotrigine in vergelijking met 6,9% in die blootgesteld zijn aan levetiracetam en valproate, 9,4% in die blootgesteld zijn aan levetiracetam en carbamazepine, en niemand in de 20 zwangerschappen blootgesteld aan levetiracetam en topiramaat. Eén van de kinderen die aan levetiracetam en lamotrigine zijn blootgesteld, heeft afwijkingen met meerdere cijfers. Hoewel gegevens over de blootstelling van de foetus aan levetiracetam bij ratten en konijnen een verhoogd risico op skeletafwijkingen lieten zien, werden deze afwijkingen waargenomen bij doses levetiracetam per oppervlakte die 12 maal de maximaal aanbevolen dosis bij de mens zijn (2). Van alle in verschillende registers (tabel) gemelde gevallen bij de mens werden slechts drie gevallen van skeletafwijkingen gerelateerd aan foetale blootstelling aan levetiracetam in het eerste trimester gemeld door het Union chimique Belge (UCB) registry (7).
tabel.
ernstige congenitale misvormingen geassocieerd met blootstelling aan Levetiracetam
het aantal ernstige congenitale misvormingen geassocieerd met blootstelling aan levetiracetam monotherapie, gemeld door Mawhinney et al. (0,7%) vergelijkbaar is met die bij de populatie zonder epilepsie en de dosis levetiracetam correleerde niet met het risico. Het aantonen van de veiligheid van levetiracetam tijdens de zwangerschap is van groot klinisch nut. Momenteel proberen veel epileptologen om over te schakelen op lamotrigine tijdens of vóór de geplande zwangerschap vanwege de bekende relatieve veiligheid tijdens de zwangerschap. In het Noord-Amerikaanse register werden vergelijkbare percentages van belangrijke misvormingen gerapporteerd tussen levetiracetam (11 van 450) en lamotrigine (31 van 1562) (p = 0,56, χ2). Levetiracetam is echter gemakkelijker te gebruiken vanwege bekende farmacokinetische verschillen tussen de twee geneesmiddelen. Bijvoorbeeld, kan levetiracetam mondeling (6) worden geladen, terwijl lamotrigine complexe titratieschema ‘ s vereist. Bovendien wordt levetiracetam voor 100% uitgescheiden door de nieren, waardoor minder frequente dosiswijzigingen tijdens de zwangerschap nodig zijn dan lamotrigine, waarvan het gehalte tijdens de zwangerschap drastisch blijft dalen. Bovendien is levetiracetam, naast zijn werkzaamheid bij focale epilepsie, een uitstekend AED voor gebruik bij myoclonische epilepsie, waarbij lamotrigine de myoclonus daadwerkelijk kan verergeren.
toekomstige studies moeten de relatieve veiligheid van verschillende AED-combinaties beoordelen. Ook kunnen ernstige congenitale misvormingen niet het enige gevolg zijn van blootstelling in utero aan anti-epileptica, aangezien de neurodevelopmentale effecten van anti-epileptica (NEAD) – studie langdurige cognitieve bijwerkingen heeft aangetoond die verband houden met blootstelling in utero aan valproïnezuur (1). Zo zullen dergelijke studies op langere termijn verder licht werpen op de langere termijn effecten van blootstelling in utero aan AED ‘ s. De Neurodevelopment group van Liverpool en Manchester beantwoordde deze vraag gedeeltelijk toen zij een veiliger neurodevelopmentprofiel van levetiracetam meldden dan valproaat (9). Mawhinney et al. erken de beperking van het ontbreken van een controle, maar helaas bevatten de meeste registers geen controlegroep. Het zou ideaal zijn voor toekomstige studies om een controlegroep te omvatten en om serumniveaus van AED ‘ s, evenals de inname van andere medicijnen en substanties van misbruik te documenteren.
