leeftijdsgebonden veranderingen in nierfunctie en structuur
de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) is laag bij de geboorte, benadert het niveau van volwassenen tegen het einde van het tweede levensjaar en wordt gehandhaafd op ongeveer 140 ml/min/1,73 m2 tot het vierde decennium. Zoals blijkt uit de klassieke inulineklaringsstudies van Davies en Shock (4), daalt GFR met ongeveer 8 ml/min/1,73 m2 per decennium daarna (4,5). Studies met behulp van GFR schattingen op populatie-gebaseerde gegevens suggereren dat de daling kan beginnen eerder, na het tweede decennium van het leven (6). Hoewel klinisch belangrijk bij veel oudere proefpersonen, moet worden opgemerkt dat er grote variabiliteit is tussen individuen in de leeftijdsgerelateerde daling van GFR. Er is een voortdurende discussie over het onderscheid tussen leeftijdsgebonden verlies van GFR en de aanwezigheid van chronische nierziekte (CKD) bij ouderen, zoals elders in dit boek wordt besproken.Epidemiologische studies suggereren dat versnelling van leeftijdsgerelateerd verlies van nierfunctie geassocieerd kan zijn met systemische hypertensie (7,8), loodblootstelling (9), roken (8,10), dyslipidemie (8), atherosclerotische ziekte (10), aanwezigheid van inflammatoire markers (11,12), verhoogde spiegels van geavanceerde glycosyleringseindproducten (12), en mogelijk obesitas (13,14) en mannelijk geslacht (15). Onlangs is een voorgeschiedenis van een of meer episodes van acuut nierletsel ook erkend als een risicofactor voor verdere ontwikkeling of progressie van CKD (16).
de leeftijdgerelateerde vermindering van de creatinineklaring (CrCl) gaat gepaard met een vermindering van de dagelijkse uitscheiding van creatinine in de urine als gevolg van een verminderde spiermassa. Dienovereenkomstig verandert de relatie tussen serumcreatinine (SCr) en CrCl. Het netto-effect is bijna-constantheid van SCr terwijl echte GFR (en CrCl) afneemt, en bijgevolg, aanzienlijke verlagingen van GFR optreden ondanks een relatief normaal SCr-niveau. Zoals elders in dit boek is besproken, blijft er echter een aanzienlijke controverse bestaan over de meest nauwkeurige methode voor het schatten van GFR bij ouderen, en er zijn een aantal alternatieve formules voorgesteld.
soortgelijke veranderingen in de renale bloedstroom (RBF) treden op, zodat RBF tot ongeveer het vierde decennium goed op ongeveer 600 ml/min wordt gehouden en vervolgens met ongeveer 10 procent per decennium afneemt (17,18). De vermindering van RBF is niet volledig te wijten aan het verlies van niermassa, aangezien xenon-wash-out-onderzoeken een progressieve vermindering van de bloedstroom per eenheid niermassa aantonen bij toenemende leeftijd. De afname van RBF is het sterkst in de nierschors; herverdeling van de stroom van de cortex naar de medulla kan de lichte toename van de filtratiefractie bij ouderen verklaren (17,18).
Micropunctuurstudies in verouderende rattenmodellen hebben de glomerulaire hemodynamische veranderingen die optreden bij veroudering opgehelderd (19). Bij ratten op het equivalent van de late middelbare leeftijd bleven de waarden voor de enkelvoudige nefron GFR (SNGFR) en de glomerulaire capillaire plasmastroom (QA) vergelijkbaar met die bij jongere dieren. De oudere ratten vertoonden echter een significante afname van RA, de afferente arteriolaire resistentie. De daling van RA maakte een stijging van de glomerulaire capillaire hydraulische druk (PGC) mogelijk, ondanks de afwezigheid van verandering in systemische bloeddruk. Bovendien vertoonden de oudere ratten een significante vermindering van Kf, de glomerulaire capillaire ultrafiltratiecoëfficiënt. Het belang van verlies van afferente arteriolaire respons werd aangetoond in onderzoeken bij de Spontaan hypertensieve Rat (SHR)(20). Bij jonge SHR-ratten voorkomt beschermende afferente arteriolaire vasoconstrictie overdracht van hoge druk in het glomerulaire capillaire netwerk; PGC wordt gehandhaafd op normale niveaus, en weinig letsel ontwikkelt zich ondanks ernstige systemische hypertensie. Met het verouderen, laat de daling van RA PGC toe om te stijgen, en deze verandering gaat gepaard met de ontwikkeling van proteïnurie en progressieve glomerular sclerose (20). Glomerulaire hemodynamica kan niet direct worden gemeten bij mensen, maar kan worden geschat met behulp van geavanceerde morfologische en fysiologische technieken. In een studie van gezonde nierdonoren van verschillende leeftijden bevestigden Hoang et al (21) deze patronen bij oudere donoren. In vergelijking met personen jonger dan 40 jaar vertoonden personen ouder dan 55 jaar verlagingen van GFR en RBF en een significante verlaging van Kf. De reductie van Kf werd berekend als het resultaat van de reductie van zowel de glomerulaire capillaire permeabiliteit als van de voor filtratie beschikbare oppervlakte (21).
dierstudies suggereren dat een andere functionele afwijking bij veroudering een toename van de glomerulaire keldermembraan (GBM) permeabiliteit is, wat leidt tot een toename van de urinaire excretie van eiwitten, waaronder albumine (22). Adaptieve veranderingen in de morfologie van podocyten dragen ook bij aan proteïnurie bij verouderende dieren (23). De Studies in het verouderen mensen tonen verminderde sulfatie van GBM glycosaminoglycans (24) aan, die zou worden verwacht GBM meer permeabel aan macromoleculen te maken. Populatiestudies wijzen er ook op dat de incidentie van zowel microalbuminurie als uitgesproken proteïnurie toeneemt met de voortschrijdende Leeftijd (25), zelfs bij afwezigheid van diabetes, hypertensie of CKD.
de Niermassa neemt toe van ongeveer 50 gms bij de geboorte tot meer dan 400 gms in het vierde decennium, waarna het afneemt tot minder dan 300 gms in het negende decennium. Het verminderde niergewicht correleert met de afname van het lichaamsoppervlak (26-28). Verlies van niermassa is voornamelijk corticaal, met relatief sparen van het merg (28,29). Het glomerulaire aantal neemt af, maar de studies verschillen op de grootte van de resterende glomeruli (27,30,31). Glomerulaire vorm verandert ook (30), met de sferische glomerulus in de foetale nier ontwikkelen lobulaire inkepingen als het rijpt. Met het verouderen, lobulatie neigt te verminderen, en de lengte van de glomerulaire tuft omtrek afneemt ten opzichte van de totale oppervlakte. De GBM ondergaat progressief vouwen en vervolgens verdikking (32,33). Dit stadium gaat vergezeld van glomerular vereenvoudiging, met de vorming van vrije anastomoses tussen een verminderd aantal glomerular capillaire lijnen. Vaak wordt in dit stadium dilatatie van de afferente arteriole bij het hilum gezien. Hoewel variabele, aanzienlijke hyalinose van de afferente arteriolen kan ontwikkelen (34). Uiteindelijk condenseert het gevouwen en verdikte GBM tot hyalien materiaal met glomerulaire tuft collaps. Degeneratie van corticale glomeruli resulteert in atrofie van zowel afferente als efferente arteriolen, met global sclerose. In de juxtamedullaire glomeruli, glomerulaire tuft sclerose gaat gepaard met de vorming van directe kanalen tussen de afferente en efferente arterioles, resulterend in aglomerulaire arterioles (32,33). Deze aglomerulaire arterioles, die vermoedelijk bijdragen aan het behoud van medullaire bloedstroom, worden zelden gezien in nieren van gezonde jonge volwassenen, maar hun frequentie neemt zowel in verouderende nieren als in aanwezigheid van CKD toe (33).
de incidentie van glomerulaire sclerose neemt toe met de gevorderde leeftijd. Sclerotische glomeruli omvatten minder dan 5% van het totaal onder de leeftijd van 40; daarna, de incidentie toeneemt zodat sclerose omvat maar liefst 30% van de glomerulaire populatie in het achtste decennium (35-37). Dus, zowel verminderde glomerulaire lobulatie en sclerose van glomeruli hebben de neiging om het oppervlak beschikbaar voor filtratie te verminderen, en daarom bijdragen aan de waargenomen leeftijd gerelateerde daling in Kf en GFR. Bovendien zullen leeftijdsgerelateerde veranderingen in cardiovasculaire hemodynamiek, zoals een verminderde cardiale output (38) en systemische hypertensie, waarschijnlijk een rol spelen bij de progressieve vermindering van de nierperfusie en-filtratie. Tubulointerstitiële fibrose draagt ook bij. Bij verouderende ratten wordt dit proces versneld door verlies van peritubulaire capillaire dichtheid (39), in combinatie met een daling van de vasculaire endotheliale groeifactorexpressie (40). Tot slot wordt verondersteld dat de verhogingen van cellulaire oxidatieve spanning die het verouderen begeleiden resulteren in endothelial cel dysfunctie en veranderingen in vasoactive mediators resulterend in verhoogde atherosclerose, hypertensie en glomerulosclerose (41).
