Fucosylering is een van de meest voorkomende modificaties op n-en O-glycanen van glycoproteïnen en speelt een belangrijke rol in verschillende cellulaire processen en ziekten. De kleine molecuulinhibitors van fucosylation hebben belofte als therapeutische agenten voor sikkelcelziekte, artritis, en kanker getoond. We beschrijven hier het ontwerp en de synthese van een panel van gefluoreerde l-fucose-analogen met fluoratomen op de C2-en/of C6-posities van l-fucose als metabole fucosyleringsinhibitoren. Preliminaire studie van hun effecten op celproliferatie toonde aan dat de 6,6-Difluor-l-fucose (3) en 6,6,6-trifluor-l-fucose (6) significante remmende activiteit tegen proliferatie van menselijke colonkankercellen en menselijke endotheelcellen van de navelstrengen vertoonden. De eerder gemelde 2-deoxy-2-fluor-l-fucose (1) had daarentegen geen duidelijke effecten op proliferaties van alle geteste cellijnen. Om het mechanisme van celproliferatie remming door de gefluoreerde l-fucose analogen te begrijpen,voerden we chemoenzymatische synthese uit van de overeenkomstige GDP-gefluoreerde l-fucose analogen en testten we hun remmende activiteiten tegen het zoogdier α1, 6-fucosyltransferase (FUT8). Interessant is dat de overeenkomstige BBP-derivaten van 6,6-Difluor-l-fucose (3) en 6,6,6-trifluor-l-fucose (6), die de sterkere proliferatieremmers zijn, een veel zwakkere remmende activiteit tegen FUT8 vertoonden dan die van de 2-deoxy-2-fluor-l-fucose (1). Deze resultaten suggereren dat FUT8 niet het belangrijkste doel is van de 6-gefluoreerde fucose-analogen (3 en 6). In plaats daarvan zijn andere factoren, zoals de sleutelenzymen betrokken bij de de novo GDP-fucose biosynthetische route en/of andere fucosyltransferasen betrokken bij de biosynthese van tumor-geassocieerde glyco-epitopen hoogstwaarschijnlijk het doelwit van de gefluoreerde l-fucose analogen om celproliferatieremming te bereiken. Voor zover wij weten, is dit de eerste vergelijkende studie van diverse gefluoreerde l-fucose analogen voor het onderdrukken van de proliferatie van menselijke kanker en primaire endothelial cellen vereist voor angiogenese.
