de Knudsonhypothese, ook bekend als de tweehitshypothese, is de hypothese dat Voor de meeste tumorsuppressorgenen beide allelen geïnactiveerd moeten worden, hetzij door mutaties, hetzij door epigenetische silencing, om een fenotypische verandering te veroorzaken. Het werd voor het eerst geformuleerd door Alfred G. Knudson in 1971 en leidde indirect tot de identificatie van kankergerelateerde genen. Knudson won in 1998 de Albert Lasker Clinical Medical Research Award voor dit werk.
Knudson voerde een statistische analyse uit van gevallen van retinoblastoom, een tumor van het netvlies die zowel als een erfelijke ziekte als sporadisch optreedt. Hij merkte op dat erfelijk retinoblastoom optreedt op jongere leeftijd dan de sporadische ziekte. Bovendien ontwikkelden de kinderen met geërfd retinoblastoom vaak de tumor in beide ogen, wat een onderliggende aanleg suggereert.Knudson suggereerde dat twee DNA-treffers nodig waren om de kanker te veroorzaken. In de kinderen met geërfd retinoblastoom, werd de eerste verandering in wat later kwam om als het gen RB1 worden geà dentificeerd, geërfd, de tweede verworven. In niet-geërfd retinoblastoma, moesten in plaats daarvan twee veranderingen, of “treffers”, plaatsvinden alvorens een tumor zich kon ontwikkelen, verklarend het latere begin.
later werd vastgesteld dat carcinogenese (de ontwikkeling van kanker) afhankelijk was van zowel de mutatie van proto-oncogenen (genen die celproliferatie stimuleren) als van de inactivering van tumorsuppressorgenen, genen die de proliferatie onder controle houden. Knudson ‘ s hypothese verwijst echter specifiek naar de heterozygositeit van tumor suppressor genen. Een inactivering van beide allelen is vereist, aangezien één enkel functioneel tumorontstoringsgen gewoonlijk voldoende is. Sommige genen van het tumorontstoringsapparaat zijn gevonden om “dosisafhankelijk” te zijn zodat de remming van één exemplaar van het gen (of via genetische of epigenetische wijziging) een kwaadaardig fenotype kan aanmoedigen, dat haploinsufficiency wordt genoemd.
