bij patiënten met myasthenia gravis die met eculizumab worden gestart omdat hun ziekte refractair is voor standaardbehandelingen, is de veiligheid van een verkorte wash-outperiode bij de overgang van intraveneus immunoglobuline (IVIG) naar eculizumab niet vastgesteld.
clinici meldden een reeks van 13 patiënten (zeven mannen) met behandeling-refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis die zich in hun ziekenhuis van oktober 2017 tot mei 2018.
allen hadden aanhoudende symptomen en een myasthenia Gravis Composite Score (MGC ‘ s) >11. Ondanks aanhoudende onderhoudstherapie met IVIG en immunosuppressieve behandeling vertoonden zij significante aanhoudende symptomen.
behandeling vóór de overgang naar eculizumab bij de meeste patiënten:
- ≥3 immunosuppressiva + IVIG (n=8)
- ≥3 immunosuppressiva + IVIG + plasmaferese (n=5)
op het moment van de overgang kregen alle 13 patiënten ten minste één immunosuppressivum, d.w.z.:
- mycofenolaatmofetil (n=13)
- prednison (n=8)
- methotrexaat (N = 13)=8)
de patiënten varieerden in leeftijd van 30 tot 78 jaar, met een mediane leeftijd van 71. Elf van de 13 waren ouder dan 60 jaar, en de twee overgebleven vrouwen waren 30 en 34 jaar.
acht van de patiënten waren gediagnosticeerd met myasthenia gravis van 2-7 jaar eerder, en de overige 5 waren gediagnosticeerd van 9-17 jaar eerder. De mediane tijd sinds de diagnose was 6 jaar.
clinici gebruikten een gestandaardiseerde overgang van IVIG naar eculizumab, met een wash-outperiode van 10-14 dagen tussen de laatste IVIG-infusie en de start van eculizumab.
volgens de productmonografie voor eculizumab waren alle patiënten acetylcholine receptor (AChR) antilichaam-positief en hadden ze ten minste 2 weken voor aanvang van de behandeling meningokokkenvaccins gekregen, in overeenstemming met de productmonografie .
behandeling en resultaat
elke patiënt zette zijn bestaande immunosuppressieve behandelingen voort tijdens de overgangsperiode en de evaluatieperiode van 6 weken.
Eculizumab dosering protocol was:
- Weken 0-4: 900 mg/week
- Week 5: 1200 mg/week
- Week 6+: 1200 mg/2 weken
Clinici’ beoordeling van elke patiënt klinische toestand voor de start van eculizumab geïdentificeerd met een mediaan MGCS score van 21 (bereik 11-29). Herhaalde beoordeling na behandeling met eculizumab toonde aan dat alle patiënten een significante verbetering hadden, zoals aangetoond door een afname van ≥ 3 punten in de 6 weken na aanvang van de behandeling met eculizumab. (Figuur)
zes weken na de transitie was de mediane MGCS-score 12 (bereik 6-18); de mediane verandering was 8 (bereik 4-17).
twee patiënten ondervonden lichte myalgie na het begin van de behandeling met eculizumab, maar er waren geen veranderingen in de dosis eculizumab nodig. Er werden geen andere bijwerkingen gemeld.
discussie
auteurs die deze casusseries meldden1 van patiënten met gegeneraliseerde myasthenia gravis refractair voor conventionele behandeling merkten op dat dit de eerste beschrijving is van een gestandaardiseerd protocol dat wordt gebruikt voor de overgang van patiënten van IVIG naar eculizumab.
Eculizumab, een terminale complementremmer,is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gegeneraliseerde myasthenia gravis die anti-AChR antilichaampositief zijn 2, gebaseerd op gerandomiseerde, dubbelblinde,placebogecontroleerde studies3, 4 die de werkzaamheid ervan aantonen bij patiënten die ongevoelig zijn voor immunosuppressiva en/of IVIG-behandelingen.Klinische studies met eculizumab vereisten een minimuminterval van 4 weken tussen de laatste IVIG-infusie en de start van eculizumab, vermoedelijk om er zeker van te zijn dat er geen crossover-effect van IVIG was, schreven de auteurs.De auteurs van de gevallen merkten op dat bij patiënten die enig voordeel hebben van IVIG-behandeling, een wash-outperiode van 4 weken een onderbreking van de behandeling betekent die kan leiden tot verdere klinische verslechtering. Hun studieprotocol omvat dus een kortere wash-outperiode van 10-14 dagen om patiënten over te schakelen van IVIG naar de terminale complementremmer eculizumab.
het doel was te bepalen of eculizumab veilig kon worden gestart vóór volledige IVIG wash-out, om een voorbijgaande verslechtering te voorkomen tijdens de periode waarin de effecten van eculizumab optreden.
de achtergrond van myasthenia gravis
Myasthenia gravis is een auto-immuunaandoening die wordt gemedieerd door auto-antilichamen tegen componenten van de postsynaptische spiereindplaat; de antilichamen richten zich in ongeveer 85% van de gevallen op de acetylcholinereceptor (AChR).Vanwege de hoge specificiteit van achr-antilichamen voor myasthenia gravis, bevestigt hun aanwezigheid de diagnose bij patiënten met spierzwakte.Behandeling met acetylcholinesteraseremmers in combinatie met immunosuppressiva is effectief bij alle patiënten met myasthenia gravis, op ongeveer 10% -15% na.Behandeling van refractaire myasthenia gravis
therapeutische opties voor patiënten met refractaire myasthenia gravis omvatten corticosteroïden, methotrexaat, mycofenolaatmofetil, azathioprine en intraveneus immunoglobuline (IVIG).8-10
operationele criteria voor” refractair ” gegeneraliseerde myasthenia gravis omvatten het falen van meerdere therapieën, de noodzaak van regelmatig gebruik van IVIG of plasma-uitwisseling om ziektesymptomen te behandelen, of de aanwezigheid van ernstige bijwerkingen op conventionele behandelingen.11
IVIG wordt al vele jaren gebruikt bij de behandeling van myasthenia gravis, met goede bewijzen om het gebruik op korte termijn te ondersteunen, merkten de auteurs op, hoewel de aanzienlijke kosten (US$150 000-$200 000/jaar) voor patiënten zorgwekkend kunnen zijn.12-13
langdurige IVIG-onderhoudstherapie is alleen retrospectief onderzocht. De nadelige gevolgen zoals koorts, misselijkheid, en hoofdpijn zijn van gematigde strengheid en zelfbeperkend. Er zijn echter zeldzame maar mogelijk ernstige bijwerkingen van IVIG gemeld, zoals trombotische voorvallen, nierdisfunctie en hemolytische anemie.Uit onderzoek blijkt dat het complementsysteem een belangrijke rol speelt bij de pathogenese van myasthenia gravis,15 maar geen van de conventionele behandelingen richt zich direct op het complement.
de overgang van IVIG naar eculizumab
Eculizumab is een gehumaniseerd muriene monoklonaal antilichaam dat de vorming van het terminale complementcomplex blokkeert door binding aan C5 en de enzymatische splitsing ervan aan C5a en C5b voorkomt,leggen 16-17 auteurs uit.
Significante effecten van eculizumab (versus placebo) bij patiënten met myasthenia gravis zijn al in Week 1 waargenomen en bleven toenemen tot ongeveer Week 12 in een Fase III eculizumab-studie.
het gebruik van IVIG bij myasthenia gravis heeft een gunstig effect aangetoond vanaf dag 14 en aanhoudend tot dag 28,18 volgens de resultaten van een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek.
bezorgdheid over de gelijktijdige behandeling met eculizumab en IVIG die in de productmonografie werd opgemerkt, is onder meer dat het eculizumab-serumconcentraties kan verlagen en dat het extra eiwit het risico op trombose en nierdisfunctie kan verhogen bij patiënten die IVIG krijgen.
in deze reeks, waarbij gebruik werd gemaakt van een interval van 10-14 dagen tussen de behandelingen, waren er geen klinisch evidente werkzaamheids-of veiligheidskwesties geassocieerd met de overlapping in de farmacodynamische effecten van de twee behandelingen. Twee patiënten meldden bijwerkingen van lichte myalgie, consistent met het bekende veiligheidsprofiel van eculizumab.
ook werd het kortere interval geassocieerd met klinisch significante verbeteringen (afname van MGC ‘ s ≥3) bij alle patiënten na 6 weken. In feite hadden 12 van de 13 patiënten een afname van ≥6 in de MG’ s, een gevalideerde klinische maatstaf voor myasthenia gravis.19
de auteurs erkennen dat de beperkingen van hun evaluatie onder meer het retrospectieve ontwerp van de casusreeksen omvatten, en het kleine aantal patiënten dat werd opgenomen, wat de veralgemening van de resultaten beperkt. Aangezien er geen geaccepteerde definitie van “refractaire” ziekte bestaat, identificeerden artsen patiënten om eculizumab te krijgen op basis van hun medische geschiedenis, de aanwezigheid van significante symptomen en hun MGC ‘ s.
niettemin merkten zij op dat de kenmerken en behandelingsgeschiedenis van deze patiënten overeenkomen met die van de bredere behandelingsrefractaire myasthenia gravis-populatie en patiënten die waarschijnlijk in de klinische praktijk met eculizumab worden behandeld.
het ontbreken van een controlegroep beperkt conclusies over de werkzaamheid van eculizumab, schreven zij; het doel van deze casusreeks was echter niet de werkzaamheid op zich te onderzoeken, maar de geschiktheid van dit overgangsprotocol te bepalen, in het bijzonder de veiligheid en de verdraagbaarheid van de verkorte wash-outperiode.De auteurs van de gevallen concludeerden dat het overgangsprotocol dat in hun reeks werd beoordeeld niet noodzakelijk het enige protocol is dat bij deze patiënten kan worden gebruikt. De resultaten wijzen er echter op dat deze patiënten 10-14 dagen na hun laatste IVIG-infusie zonder significante veiligheidsproblemen en met klinisch significante verbeteringen van de resultaten op eculizumab kunnen worden overgeschakeld.
1. Levine TD: veiligheid van een verkorte overgangsperiode bij het overschakelen van intraveneuze immunoglobuline naar eculizumab bij patiënten met behandeling-refractair myasthenia gravis: a case series Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970
2. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Soliris (eculizumab) injectie; voorschrijfinformatie
3. Howard JF Jr., et al: MG studiegroep: een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase II onderzoek met eculizumab bij patiënten met refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis. Spier-Zenuw, 2013; 48: 76-84
4. Howard JF Jr., et al: REGAIN studiegroep: veiligheid en werkzaamheid van eculizumab in anti-acetylcholine receptor antilichaam-positieve refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis (REGAIN): een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter onderzoek. Lancet Neurol 2017; 16(12): 976-986
5. Silvestri NJ, Wolfe GI: Treatment-refractory myasthenia gravis. J Clin Neuromuscul Dis, 2014; 15: 167–78
6. Gilhus NE, Verschuuren JJ: Myasthenia gravis: Subgroup classification and therapeutic strategies. Lancet Neurol, 2015; 14: 1023-36
7. Suh J, et al: klinische kenmerken van refractaire myasthenia gravis patiënten. Yale J Biol Med, 2013; 86: 255-60
8. Alabdali m, et al: intraveneuze immunoglobuline als behandeling voor myasthenia gravis: Current evidence and outcomes. Expert Rev Clin Immunol, 2014; 10: 1659-65
9. Gajdos P, et al: intraveneuze immunoglobuline voor myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev, 2012; 12: CD002277
10. Hellmann MA, et al: onderhoudstherapie met IVIG bij myasthenia gravis heeft geen invloed op de ziekteactiviteit. J Neurol Sci, 2014;338: 39-42
11. Mantegazza R, Antozzi C: wanneer myasthenia gravis refractair wordt geacht: klinische wegwijzers en behandelingsstrategieën. Ther Adv Neurol Disord, 2018;11: 1756285617749134
12. Guptill JT, et al: Cost analysis of myasthenia gravis from a large U. S. insurance database. Spier-Zenuw, 2011; 44: 907-11
13. Heatwole C, et al: Plasma exchange versus intraveneuze immunoglobuline voor myasthenia gravis crisis: Een acute ziekenhuis kosten vergelijking studie. J Clin Neuromuscul Dis, 2011; 13: 85-94
14. Guo Y, et al: bijwerkingen van immunoglobuline therapie. Frontimmunol, 2018; 9: 1299
15. Howard JFJ: Myasthenia gravis: the role of complement at the neuromuscular junction. Ann NY Acad Sci, 2018; 1412: 113-28
16. Davis J: Eculizumab. Am J Health Syst Pharm, 2008; 65: 1609-15
17. Rother RP, et al: ontdekking en ontwikkeling van de complementremmer eculizumab voor de behandeling van paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie. Nat Biotechnol, 2007; 25: 1256–64
18. Zinman L, et al: IV immunoglobuline bij patiënten met myasthenia gravis: a randomized controlled trial. Neurologie, 2007; 68: 837-41
19. Burns TM, et al: de MG-samenstelling: een geldige en betrouwbare uitkomstmaat voor myasthenia gravis. Neurologie, 2010; 74: 1434-40
Levine is lid van de spreekbeurten van Grifols, CSL Behring en Alexion. Hij heeft een financieel belang in Corinthische referentie Labs en Cutane Neurodiagnostic Labs en dient als consultant voor Nufactor.
secundaire bron
Am J Case Report
Bronreferentie: Levine TD “Safety of an Abbreviated Transition Period When Switching From intraveneuze immunoglobuline to Eculizumab in Patients with Treatment-refractaire Myasthenia Gravis: a Case Series” © Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970.
