flucloxacilline wordt veel gebruikt in de gemeenschapspraktijk voor de behandeling van zowel lichte als ernstigere huid-en wekedelinfecties. Het wordt aanbevolen in de “Antibioticarichtlijnen” voor deze indicaties1 en elk jaar worden meer dan een miljoen recepten gesubsidieerd door de Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS). In veel opzichten is flucloxacilline een waardevol en geschikt medicijn voor infecties van de huid en weke delen. Het heeft een smal werkingsspectrum dat bij uitstek geschikt is om de in de gemeenschap verworven grampositieve pathogenen, voornamelijk Staphylococcus aureus en Streptococcus pyogenes, te bestrijken. Bijwerkingen zijn relatief weinig, met bovenste gastro-intestinale intolerantie en huiduitslag zijn de meest voorkomende.2
in 1989 werd echter een verband met een langdurige, vaak ernstige en slopende cholestatische hepatitis gemeld.3 Dit werd al snel gevolgd door andere rapporten in de Australische medische literatuur5 en een snelle toename van het bewustzijn van deze bijwerking. In augustus 1994 waren er 310 gevallen gemeld aan het Adviescomité voor bijwerkingen (Adrac), waaronder 17 sterfgevallen, waarvan 9 uitsluitend aan deze reactie te wijten leken te zijn.De incidentie van deze cholestatische reactie wordt geschat op 1 op 12 000 tot 1 op 100 000. Volgens recente Zweedse schattingen bedraagt het tarief 1 op 10 000 tot 30 000 recepten. Patiënten ouder dan 55 jaar en degenen die het geneesmiddel voor meer dan 14 dagen hebben een verhoogd risico.
aangezien de reactie levensbedreigend kan zijn, hebben de autoriteiten zich verplicht gevoeld om te handelen. Ten eerste werd een waarschuwing geplaatst onder de vermelding van flucloxacilline in het PBS-schema, maar de voorschriften namen niet af. In augustus 1994 werd flucloxacilline een beperkt voordeel voor ernstige stafylokokkeninfecties, en een speciale noot werd geplaatst aan de voorkant van het schema. Momenteel wordt serieus overwogen om flucloxacilline op te nemen als “alleen autoriteit” indien deze beperkingen het gebruik ervan niet verminderen. Over het geheel genomen doet het verhaal denken aan de associatie tussen chlooramfenicol en aplastische anemie, waar een relatief ongewone (1 op 20 000-40 000), idiosyncratische, maar potentieel levensbedreigende reactie heeft geleid tot het verdwijnen van de drug uit algemeen gebruik. Chlooramfenicol is nu grotendeels beperkt tot de behandeling van bacteriële meningitis (afgezien van het populaire actuele gebruik in conjunctivitis).
de vraag rijst nu, wat kan in plaats van flucloxacilline worden gebruikt voor eenvoudige huid-en wekedelinfecties in de praktijk van de gemeenschap? Een aantal opties doet zich voor, hoewel ze allemaal problemen kunnen opleveren.
cefalexine,een oraal cefalosporine, 7 omvat S. aureus en S. pyogenes in het spectrum, maar heeft een breder spectrum dan flucloxacilline vanwege de activiteit tegen gemeenschappelijke gramnegatieve bacteriën. Zo zal het gebruik ervan voor deze grampositieve pathogenen waarschijnlijk onnodige selectieve druk op de darmflora toevoegen en de resistentieniveaus in deze gramnegatieve bacteriën verhogen. Bij sommige artsen is er minder zekerheid over de werkzaamheid ervan als anti-stafylokokkenmiddel, hoewel het wordt aanbevolen en op grote schaal wordt gebruikt als vervanging voor flucloxacilline bij patiënten met overgevoeligheid voor penicilline (tenzij de patiënt een versnelde reactie heeft gehad, in welk geval alle cefalosporines gecontra-indiceerd zijn). Cephalexin is goedkoper dan flucloxacilline.Cefaclor kan ook worden gebruikt, maar aangezien het een breder spectrum heeft dan cefalexine7,is het waarschijnlijk het best gereserveerd voor luchtweginfecties.
macroliden zoals erytromycine, en misschien roxitromycine, kunnen ook worden overwogen. Echter, erythromycin resistente stammen van S. aureus komen nu vaak voor (28%) en verschijnen in S. pyogenes(4,9%).Toegenomen gebruik voor infecties van de huid en weke delen zal dit probleem waarschijnlijk verergeren.
clindamycine is een goed bewezen geneesmiddel voor stafylokokken-en streptokokkeninfecties. Het is echter sterk geassocieerd met met antibiotica geassocieerde diarree en pseudomembraneuze colitis, met een geschatte incidentie van 1%.9 de laatste complicatie kan lastig en soms levensbedreigend zijn; daarom is clindamycine gedegradeerd tot de tweede of derde lijn behandeling van ernstigere infecties. Bovendien bestaat er nog steeds bezorgdheid over de mogelijkheid van kruisresistentie met erytromycine, wat niet noodzakelijk blijkt uit laboratoriumtests.10 om deze reden zullen veel laboratoria alle erytromycine resistente stafylokokken en streptokokken als clindamycine resistent rapporteren, ongeacht het clindamycine testresultaat.
amoxycilline / kaliumclavulanaat is een recentere kanshebber om flucloxacilline te vervangen. Kaliumclavulanaat is een krachtige remmer van Staphylococcus bètalactamase, waardoor de activiteit van amoxycilline wordt hersteld tegen de 90% van de door de gemeenschap verworven S. aureus die dit enzym produceert. Amoxycilline / kaliumclavulanaat heeft een zeer breed spectrum, en uitbreiding van de routinematige indicaties buiten de huidige ‘antibiotica richtlijnen’ aanbevelingen voor luchtweginfecties is niet aan te raden. Extensief gebruik zal waarschijnlijk aanzienlijk bijdragen aan de antibioticabelasting en de selectie voor resistentie die nu wordt waargenomen bij veelvoorkomende pathogenen zoals E. coli. Bovendien is amoxycilline / kaliumclavulanaat recentelijk geassocieerd met hepatitis11, hoewel de prognose meer goedaardig kan zijn dan voor hepatitis als gevolg van flucloxacilline.
fusidinezuur is ook voorgesteld als een mogelijk alternatief. Dit medicijn heeft echter ook een aantal problemen. Ten eerste is er al lange tijd bezorgdheid over de selectie van resistentie tijdens de behandeling. Selectie van resistente varianten vindt gemakkelijk plaats in vitro. In het Verenigd Koninkrijk en Denemarken wordt fusidinezuur echter op grote schaal gebruikt, zonder dat er aanwijzingen zijn dat de resistentie toeneemt.12 Resistentiepercentages tegen fusidinezuur in Australië zijn momenteel zeer laag.8 Misschien is dit omdat het gebruik is minimaal en grotendeels gericht op ziekenhuis verworven multi resistente S. aureusinfecties (MRSA), waar het steevast gecombineerd met een ander geneesmiddel zoals rifampicine. Nog belangrijker, fusidinezuur heeft een slechte activiteit tegen S. pyogenes.Aangezien streptokokkeninfecties vaak moeilijk klinisch te onderscheiden zijn van stafylokokkeninfecties, kan empirisch gebruik van fusidinezuur leiden tot onvoldoende dekking. Tot slot heeft fusidinezuur een aanzienlijke incidentie van ernstige misselijkheid bij de momenteel aanbevolen dosering en een mindere, maar nog steeds voorkomende, incidentie van hyperbilirubinemie.Rifampicine is een krachtig anti-stafylokokkenmiddel. Het wordt gebruikt voor de behandeling van MRSA-infecties en ook voor tuberculose, lepra en meningitis profylaxe. Het moet worden gereserveerd voor deze indicaties vanwege de doeltreffendheid ervan en de gemakkelijke selectie van resistentie die ontstaat wanneer het als één geneesmiddel wordt gebruikt. Rifampicine heeft ook een slechte werking tegen streptokokken, is duur en heeft een aantal lastige geneesmiddelinteracties gerelateerd aan leverenzyminductie.Hoewel Ciprofloxacine werkzaam is tegen bijna alle stammen van ‘community acquired’ S. aureus, heeft het een borderline werking tegen S. pyogenes. De opkomst van weerstand in MRSA is reeds een probleem in sommige delen van Australië geworden, en wijdverspreid gebruik kan tot een snelle verhoging van weerstand in gemeenschap verworven methicilline vatbare goudhoudende S. leiden. Het is ook vrij duur.Tetracyclinen hebben nooit een belangrijke rol gespeeld bij de behandeling van infecties van de huid en weke delen. Ze kunnen worden gebruikt, maar helaas is resistentie overwegend in zowel S. aureus en S. pyogenes.
de mogelijkheid om andere anti-stafylokokkenpenicillines te gebruiken dient eveneens overwogen te worden. Momenteel is alleen cloxacilline beschikbaar in Australië. Er is één of andere belang in drugs die in andere landen zoals oxacillin en nafcillin voor parenteral gebruik worden gebruikt, en dicloxacillin voor mondeling gebruik. Er zijn echter ook enkele kanttekeningen. Leverreacties zijn gemeld met oxacillin16 en cloxacilline.Zolang er geen bewijs is dat de frequentie van de reacties lager is dan die van flucloxacilline, zou het onverstandig zijn om een verandering in een van deze geneesmiddelen voor te stellen.
waar blijft de gemiddelde voorschrijver? Er is geen twijfel dat het belangrijkste medicijn voor ernstige stafylokokkeninfecties flucloxacilline moet blijven. Bij deze infecties zijn de morbiditeit en potentiële mortaliteit hoog en wegen de voordelen van flucloxacilline duidelijk op tegen de risico ‘ s. Voor minder ernstige huid-en wekedelinfecties zijn alternatieven voor flucloxacilline nodig. Collecties van pus vereisen drainage die de behoefte aan antibiotica kan wegnemen. Als antibiotica nodig zijn, zijn de twee beste kandidaten cefalexine en erythromycine (of misschien roxithromycine). Cefalexine houdt de voorsprong ten opzichte van erytromycine in termen van tolerantie en relatief gebrek aan resistentie.
